sesion epoc

Actualización en farmacoterapia: Nuevos fármacos en EPOC

desembre-‐gener 2013

Solicitada la Acreditación a la Comisión de Formación Con1nuada del Sistema Nacional de Salud

Sector Ponent

josefranciscosuarezayala

Texto escrito a máquina









Catalina Barceló Campomar (FAP Sector Ponent) (Servicio de Farmacia Hospital Son Espases) CS Son Serra-La Vileta (Palma de Mallorca) 15-Enero-2014































•  Limitación crónica al flujo de aire, progresiva y poco reversible, asociada a una respuesta inflamatoria anormal del pulmón ante agentes par;culas nocivas y gases (TABACO).

•  Es una enfermedad predominantemente pulmonar, prevenible y tratable, con presencia de agudizaciones y efectos extra pulmonares significaDvos que pueden contribuir al deterioro en pacientes individuales.

Definición Enfermedad Pulmonar ObstrucFva Crónica

Prevalencia

10,2% de españoles entre 40-‐80a (15,1% y 5,7% )

Envejecimiento de la población Población femenina fumadora

73% (> 1.595.000 españoles) aún NO están diagnosDcados y NO reciben ningún tratamiento para su EPOC.

Estudio IBERPOC 2006 Y EPI-‐SCAN 2009-‐2010

Mortalidad

hZp://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index1.html

Mortalidad

Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-‐58

Análisis de la situación 37

Tasa de mortalidad ajustada por edades a causa de la EPOC, por 100.000 habitantes.

Comunidad autónoma Total Hombres Mujeres

Aragón 14,16 23,95 7,54

Madrid 14,44 29,52 5,67

Castilla - La Mancha 14,49 28,26 4,86

La Rioja 14,67 29,68 3,87

Cantabria 14,85 31,11 5,11

Extremadura 14,88 32,46 2,71

Islas Baleares 14,88 28,05 5,91

País Vasco 16,55 31,76 7,23

Canarias 16,71 31,05 6,92

Navarra 17,28 35,05 5,90

Galicia 18,23 32,68 9,04

Ceuta 18,50 32,51 8,09

Melilla 18,86 37,61 7,05

Comunidad Valenciana 19,48 35,85 8,58

Cataluña 19,61 37,40 8,09

Murcia 20,09 39,45 6,92

Castilla y León 20,83 39,63 7,03

Andalucía 20,88 41,50 7,04

Asturias 21,57 44,76 6,87

Total España 18,08 34,83 7,08

Clasificación GOLD y GesEPOC

GesEPOC 2012

(C) (D)

(A)

(B)

Enfisema BronquiCs crónica

Mixto EPOC-‐asma

Agudizador (≥ 2 agud/año)1

NO agudizador (< 2 agud /año)

(A) (B)

(C) (D)

Síntomas (mMRC o CAT)

mmRC < 2 CAT <10

mmRC ≥ 2 CAT ≥ 10

Riesgo –Historia

exacerbacione

s 0

1

≥ 2

Clasificación

GOLD

de

la obstrucción

al fl

ujo

1

2

3

4

VALORACIÓN MULTIDIMENSIONAL

ORIENTADA A FENOTIPOS CLÍNICOS

VALORACIÓN MULTIDIMENSIONAL

GOLD 2011

Criterio diagnósCco: FEV1/FVC POSBRONCODILATACIÓN <0,7

Clasificación de la Gravedad GesEPOC


Guía Española de la EPOC (GesEPOC)

Clasificación de la Gravedad


Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58 13

• En atención primaria, puede utilizarse el índice BODEx como al-ternativa al BODE. Si la puntuación del BODEx es ! 5 puntos se preci-sará la realización de la prueba de ejercicio para precisar el nivel de gravedad.

• Se establecen 5 niveles de gravedad pronóstica de la EPOC: I (leve), II (moderada), III (grave), IV (muy grave) y V (final de vida).

• La gravedad de la obstrucción se clasifica según los 4 grados de GOLD: leve (FEV1 > 80%), moderada (FEV1: 50-80%), grave (FEV1: 30-49%) y muy grave (FEV1 < 30%).

• Otros parámetros como la puntuación del CAT, la intensidad de los síntomas o el número y la gravedad de agudizaciones también de-ben valorarse en la toma de decisiones terapéuticas.

Escalas de gravedadEn las últimas décadas, la clasificación de gravedad de la EPOC se

ha basado casi exclusivamente en la determinación del grado de limi-tación al flujo aéreo, evaluado a través del FEV1 posbroncodilatador. Múltiples estudios han demostrado que, tanto los valores basales del FEV1 como su descenso anual, son poderosos predictores de mortali-dad y también de morbilidad142.

En la actualidad se reconoce que la EPOC es una enfermedad hete-rogénea y que un único parámetro como el FEV1, a pesar de ser de utilidad, no permite estratificar adecuadamente a los pacientes. En este sentido, datos recientes indican la existencia de otros marcadores que, bien solos o combinados, pueden mejorar la información pronós-tica aportada por el FEV1. La disnea, la capacidad de ejercicio, la hipe-rinsuflación, la presencia de agudizaciones graves repetidas o, por ejemplo, el estado nutricional, son algunas de las variables pronósti-cas más importantes55,143,144.

Aglutinar las principales variables pronósticas en un mismo índice ha sido propósito de estudio en los últimos años, generándose distintos índices pronósticos. El primero de todos ellos, y el considerado de refe-rencia, es el índice BODE propuesto por Celli et al145. Este índice integra la información del índice de masa corporal (IMC) (B, de bode mass in-dex), FEV1 (O, de airflow obstruction), disnea (D) y capacidad de ejercicio (E), evaluada mediante la prueba de marcha de 6 minutos. Un incre-mento en un punto del índice BODE se asocia a un aumento del 34% en la mortalidad por todas las causas (hazard ratio [HR], 1,34; IC del 95%, 1,26-1,42; p < 0,001) y del 62% en la mortalidad de causa respiratoria (HR = 1,62; IC del 95%, 1,48-1,77; p < 0,001)145. En su conjunto, el índice BODE es más util que el FEV1 como variable pronóstica.

La tabla 4 muestra los componentes del BODE y su ponderación, que oscila entre 0 y 10 puntos, de menor a mayor riesgo de mortali-dad. Esta puntuación se agrupa en los siguientes cuatro cuartiles:

• Cuartil 1: 0-2 puntos.• Cuartil 2: 3-4 puntos.• Cuartil 3: 5-6 puntos.• Cuartil 4: 7-10 puntos.

Existe una amplia experiencia en el uso del índice BODE y se ha comprobado su utilidad en distintas situaciones clínicas, como la pre-

dicción de agudizaciones146, la asociación con ansiedad-depresión147, la respuesta a la rehabilitación respiratoria148 o la cirugía de reducción de volumen149.

Aunque la determinación de los cuatro componentes del BODE es relativamente sencilla, lo cierto es que la generalización del índice ha sido más lenta de lo esperado, en especial en atención primaria, pro-bablemente debido a la necesidad de realizar la prueba de marcha de 6 minutos que, aunque de baja complejidad y coste, exige disponibili-dad de tiempo y un espacio adecuado para su realización. Por este motivo, algunos autores han propuesto la sustitución de esta prueba de ejercicio (E del índice BODE) por el registro de las exacerbaciones graves (Ex de exacerbaciones graves), en lo que se denomina índice BODEx150. Ambos índices muestran un elevado grado de correlación y similar capacidad pronóstica de mortalidad (r = 0,86; p < 0,001; esta-dístico C de 0,75 para BODE y 0,74 para BODEx; p = NS).

La tabla 5 muestra los componentes del BODEx y su ponderación. En este índice la puntuación obtenida oscila entre 0 y 9 puntos y se agrupa en los siguientes cuartiles:


Para la evaluación de la disnea en los índices BODE/BODEx se reco-mienda la escala modificada del Medical Research Council (mMRC)151, que clasifica la disnea en 4 grados (tabla 6).

Clasificación de gravedad según GesEPOCDe acuerdo con el principio de valoración multidimensional,

GesEPOC propone una clasificación de gravedad en 5 niveles, cuyo de-terminante principal de gravedad es el índice BODE y sus distintos cuartiles (fig. 6).

Tabla 4Índice BODE

Marcadores Puntuación

0 1 2 3

B IMC > 21 " 21

O FEV1 (%) ! 65 50-64 36-49 " 35

D Disnea (MRC) 0-1 2 3 4

E 6 MM (m) ! 350 250-349 150-249 " 149

IMC: índice de masa corporal; MRC: escala modificada de la MRC; 6 MM: distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos marcha.Propuesto por Celli et al145.

Tabla 5Índice BODEx


0 1 2 3

B IMC (kg/m2) > 21 " 21

O FEV1 (%) ! 65 50-64 36-49 " 35

D Disnea (mMRC) 0-1 2 3 4

Ex Exacerbaciones graves 0 1-2 ! 3

IMC: índice de masa corporal; mMRC: escala modificada de la MRC; Ex: exacerbaciones graves (se incluyen únicamente visitas a urgencias hospitalarias o ingresos).Propuesto por Soler-Cataluña et al150.

Tabla 6Escala de disnea modificada del MRC (mMRC)

Grado Actividad

0 Ausencia de disnea al realizar ejercicio intenso

1 Disnea al andar de prisa en llano, o al andar subiendo una pendiente poco pronunciada

2 La disnea le produce una incapacidad de mantener el paso de otras personas de la misma edad caminando en llano o tener que parar a descansar al andar en llano a su propio paso

3 La disnea hace que tenga que parar a descansar al andar unos 100 m o pocos minutos después de andar en llano

4 La disnea le impide al paciente salir de casa o aparece con actividades como vestirse o desvestirse

Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 20/09/2012. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58 13

• En atención primaria, puede utilizarse el índice BODEx como al-ternativa al BODE. Si la puntuación del BODEx es ! 5 puntos se preci-sará la realización de la prueba de ejercicio para precisar el nivel de gravedad.

• Se establecen 5 niveles de gravedad pronóstica de la EPOC: I (leve), II (moderada), III (grave), IV (muy grave) y V (final de vida).

• La gravedad de la obstrucción se clasifica según los 4 grados de GOLD: leve (FEV1 > 80%), moderada (FEV1: 50-80%), grave (FEV1: 30-49%) y muy grave (FEV1 < 30%).

• Otros parámetros como la puntuación del CAT, la intensidad de los síntomas o el número y la gravedad de agudizaciones también de-ben valorarse en la toma de decisiones terapéuticas.

Escalas de gravedadEn las últimas décadas, la clasificación de gravedad de la EPOC se

ha basado casi exclusivamente en la determinación del grado de limi-tación al flujo aéreo, evaluado a través del FEV1 posbroncodilatador. Múltiples estudios han demostrado que, tanto los valores basales del FEV1 como su descenso anual, son poderosos predictores de mortali-dad y también de morbilidad142.

En la actualidad se reconoce que la EPOC es una enfermedad hete-rogénea y que un único parámetro como el FEV1, a pesar de ser de utilidad, no permite estratificar adecuadamente a los pacientes. En este sentido, datos recientes indican la existencia de otros marcadores que, bien solos o combinados, pueden mejorar la información pronós-tica aportada por el FEV1. La disnea, la capacidad de ejercicio, la hipe-rinsuflación, la presencia de agudizaciones graves repetidas o, por ejemplo, el estado nutricional, son algunas de las variables pronósti-cas más importantes55,143,144.

Aglutinar las principales variables pronósticas en un mismo índice ha sido propósito de estudio en los últimos años, generándose distintos índices pronósticos. El primero de todos ellos, y el considerado de refe-rencia, es el índice BODE propuesto por Celli et al145. Este índice integra la información del índice de masa corporal (IMC) (B, de bode mass in-dex), FEV1 (O, de airflow obstruction), disnea (D) y capacidad de ejercicio (E), evaluada mediante la prueba de marcha de 6 minutos. Un incre-mento en un punto del índice BODE se asocia a un aumento del 34% en la mortalidad por todas las causas (hazard ratio [HR], 1,34; IC del 95%, 1,26-1,42; p < 0,001) y del 62% en la mortalidad de causa respiratoria (HR = 1,62; IC del 95%, 1,48-1,77; p < 0,001)145. En su conjunto, el índice BODE es más util que el FEV1 como variable pronóstica.

La tabla 4 muestra los componentes del BODE y su ponderación, que oscila entre 0 y 10 puntos, de menor a mayor riesgo de mortali-dad. Esta puntuación se agrupa en los siguientes cuatro cuartiles:


Existe una amplia experiencia en el uso del índice BODE y se ha comprobado su utilidad en distintas situaciones clínicas, como la pre-

dicción de agudizaciones146, la asociación con ansiedad-depresión147, la respuesta a la rehabilitación respiratoria148 o la cirugía de reducción de volumen149.

Aunque la determinación de los cuatro componentes del BODE es relativamente sencilla, lo cierto es que la generalización del índice ha sido más lenta de lo esperado, en especial en atención primaria, pro-bablemente debido a la necesidad de realizar la prueba de marcha de 6 minutos que, aunque de baja complejidad y coste, exige disponibili-dad de tiempo y un espacio adecuado para su realización. Por este motivo, algunos autores han propuesto la sustitución de esta prueba de ejercicio (E del índice BODE) por el registro de las exacerbaciones graves (Ex de exacerbaciones graves), en lo que se denomina índice BODEx150. Ambos índices muestran un elevado grado de correlación y similar capacidad pronóstica de mortalidad (r = 0,86; p < 0,001; esta-dístico C de 0,75 para BODE y 0,74 para BODEx; p = NS).

La tabla 5 muestra los componentes del BODEx y su ponderación. En este índice la puntuación obtenida oscila entre 0 y 9 puntos y se agrupa en los siguientes cuartiles:


Para la evaluación de la disnea en los índices BODE/BODEx se reco-mienda la escala modificada del Medical Research Council (mMRC)151, que clasifica la disnea en 4 grados (tabla 6).

Clasificación de gravedad según GesEPOCDe acuerdo con el principio de valoración multidimensional,

GesEPOC propone una clasificación de gravedad en 5 niveles, cuyo de-terminante principal de gravedad es el índice BODE y sus distintos cuartiles (fig. 6).

Tabla 4Índice BODE


0 1 2 3

B IMC > 21 " 21

O FEV1 (%) ! 65 50-64 36-49 " 35

D Disnea (MRC) 0-1 2 3 4

E 6 MM (m) ! 350 250-349 150-249 " 149

IMC: índice de masa corporal; MRC: escala modificada de la MRC; 6 MM: distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos marcha.Propuesto por Celli et al145.

Tabla 5Índice BODEx


0 1 2 3

B IMC (kg/m2) > 21 " 21

O FEV1 (%) ! 65 50-64 36-49 " 35

D Disnea (mMRC) 0-1 2 3 4

Ex Exacerbaciones graves 0 1-2 ! 3

IMC: índice de masa corporal; mMRC: escala modificada de la MRC; Ex: exacerbaciones graves (se incluyen únicamente visitas a urgencias hospitalarias o ingresos).Propuesto por Soler-Cataluña et al150.

Tabla 6Escala de disnea modificada del MRC (mMRC)

Grado Actividad

0 Ausencia de disnea al realizar ejercicio intenso

1 Disnea al andar de prisa en llano, o al andar subiendo una pendiente poco pronunciada

2 La disnea le produce una incapacidad de mantener el paso de otras personas de la misma edad caminando en llano o tener que parar a descansar al andar en llano a su propio paso

3 La disnea hace que tenga que parar a descansar al andar unos 100 m o pocos minutos después de andar en llano

4 La disnea le impide al paciente salir de casa o aparece con actividades como vestirse o desvestirse



Medidas generales de tratamiento


Adecuada nutrición Rehabilitación respiratoria Gripe Neumococo


Tratamiento de la EPOC estable



20 Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58

bromuro de ipratropio y los agonistas beta-2 de acción corta [SABA, por su nombre en inglés short-acting b-agonist] como salbutamol o terbutalina) son fármacos eficaces en el control rápido de los sínto-mas. En pacientes con síntomas ocasionales, el tratamiento con bron-codilatadores de acción corta reduce los síntomas y mejora la toleran-cia al esfuerzo176. Estos fármacos, añadidos al tratamiento de base, son de elección para el tratamiento de los síntomas a demanda, sea cual sea el nivel de gravedad de la enfermedad (evidencia moderada, reco-mendación débil a favor).

Cuando el paciente tiene síntomas permanentes, precisa trata-miento con broncodilatadores de corta duración de forma frecuente o presenta una limitación al ejercicio, requerirá un tratamiento de base regular. En este caso se deberá administrar un broncodilatador de lar-ga duración (BDLD).

Broncodilatadores de larga duraciónLos BDLD pueden ser beta-2 adrenérgicos (salmeterol, formoterol e

indacaterol; LABA por su nombre en inglés long-acting beta-agonists) o anticolinérgicos (bromuro de tiotropio; LAMA por su nombre en inglés long-acting muscarinic antagonist). Deben utilizarse como primer escalón en el tratamiento de todos los pacientes con síntomas permanentes que precisan tratamiento de forma regular, porque permiten un mayor con-trol de los síntomas y mejoran tanto la calidad de vida como la función pulmonar177-182 (evidencia alta, recomendación fuerte a favor) (fig. 8).

En ocasiones, los beneficios clínicos conseguidos no se acompañan de una mejoría significativa del grado de obstrucción (cambios en el FEV1), pero incluso en estos casos su utilización está justificada por sus efectos al disminuir la hiperinsuflación dinámica y, por consi-guiente, mejorar la capacidad inspiratoria, el grado de disnea y la to-lerancia al ejercicio183,184. Además de su impacto directo sobre la capa-cidad de ejercicio, mejoran de forma indirecta la función cardíaca al disminuir la hiperinsuflación, y este hecho podría explicar en parte la

tendencia a la reducción de la mortalidad observada en los grandes ensayos clínicos con BDLD en la EPOC185.

Además, los BDLD han demostrado reducir el número de exacer-baciones186, tanto los LABA179,187,188 como el bromuro de tiotropio186,189. Los resultados del ensayo clínico aleatorizado (ECA) UPLIFT (Unders-tanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium)190 demostraron una reducción en el riesgo de exacerbaciones, hospitali-zaciones e insuficiencia respiratoria con tiotropio frente a tratamiento habitual durante 4 años.

Existen diferencias entre los diversos BDLD; los hay con una dura-ción de acción de 12 h (salmeterol y formoterol) y de 24 h (tiotropio e indacaterol). Formoterol e indacaterol tienen un rápido inicio de ac-ción, mientras que tiotropio y salmeterol inician su acción broncodi-latadora de forma más lenta. Las comparaciones de LAMA frente a LABA en dos revisiones sistemáticas186,189 no mostraron diferencias en la frecuencia de exacerbaciones entre ambos tratamientos186, pero sí en el subanálisis de los pacientes con FEV1 ! 40%, donde tiotropio fue más eficaz en la reducción de agudizaciones186. Más recientemente, un ECA potenciado para agudizaciones demostró que tiotropio era más eficaz que salmeterol en la prevención de agudizaciones en pa-cientes con EPOC e historia de al menos una agudización el año pre-vio191. Estos resultados corresponden a comparaciones entre tiotropio y salmeterol. No disponemos de estudios comparativos entre tiotro-pio e indacaterol en la prevención de agudizaciones.

En general, los broncodilatadores de acción prolongada son bien tolerados y presentan escasos efectos adversos. No obstante, se deben tener en cuenta los siguientes:

• LABA: temblor fino de las extremidades, calambres musculares, taquicardia, hipertensión arterial, vasodilatación periférica, cefalea, hiperglucemia, hipocalemia, tos, broncoespasmo, irritación orofarín-gea y dispepsia.

Abandono tabaco

Fenotipo enfisemao bronquitis crónica,

no agudizador

A

LAMA o LABA

LAMA + LABA

LAMA + LABA + Teofilina

Fenotipo mixtoEPOC-Asma(± agudizac.)

Fenotipo agudizador tipo

enfisema


bronquitis crónica

Actividad física regular Vacunación BD-AC a demanda Comorbilidad

I

II

IV

III

Sín

tom

as y

/o C

AT

Figura 8 Esquema de tratamiento del fenotipo no agudizador (A). BD-AC: broncodilatadores de acción corta; CAT: COPD Assessment Test; LABA: beta-2 adrenérgicos de larga duración; LAMA: antimuscarínicos de larga duración.



± SAMA o SABA

TioT/ GlicoP / AcliD o SalmeT / IndaC / FormoT

+

Teofilina

SalmeT / IndaC / FormoT o TioT / GlicoP / AcliD

+

SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina













Abandono tabaco


no agudizador

A

LAMA o LABA

LAMA + LABA




enfisema


bronquitis crónica


I

II

IV

III

Sín

tom

as y

/o C

AT




Salmeterol/CI / Formoterol/CI o Indacaterol + CI

+

“ Teofilina o Roflumilast ” si expectoración y agudizaciones

TioT / GlicoP / AcliD +














Abandono tabaco


no agudizador

A

LAMA o LABA

LAMA + LABA




enfisema


bronquitis crónica


I

II

IV

III

Sín

tom

as y

/o C

AT




Teofilina (↓dosis)

CI o 2º LABD +

2x LABD + CI (triple terapia) +


TioT/ GlicoP / AcliD o SalmeT / IndaC/ FormoT

+

IBC: Infección Bronquial Cronica;













Abandono tabaco


no agudizador

A

LAMA o LABA

LAMA + LABA




enfisema


bronquitis crónica


I

II

IV

III

Sín

tom

as y

/o C

AT




Teofilina (↓dosis)

Roflumilast o CI +

2x LABD +

AnDbióDco (MA o FQ) Carbocisteína


TioT/ GlicoP / AcliD o SalmeT / IndaC/ FormoT

+


Exacerba

Cons per year

> 2

1

0

mMRC 0-‐1 CAT < 10

GOLD 4

mMRC > 2 CAT > 10

GOLD 3

GOLD 2

GOLD 1

SAMA sp or

SABA sp

LABA or

LAMA

ICS + LABA or

LAMA

A B

D C ICS + LABA and/or LAMA

Tratamiento de la EPOC estable Global IniDaDve for Chronic ObstrucDve Lung Disease (GOLD 2013)

PaCent Recommended First choice

AlternaCve choice

Other Possible Treatments

A SAMA sp

or SABA sp

LAMA or LABA or

SABA and SAMA Theophylline

B LAMA or

LABA LAMA and LABA SABA and/or SAMA

Theophylline

C ICS + LABA

or LAMA

LAMA and LABA or LAMA and PDE4-‐inh. or LABA and PDE4-‐inh.

SABA and/or SAMA Theophylline

D ICS + LABA and/or LAMA

ICS + LABA and LAMA or ICS+LABA and PDE4-‐inh. or

LAMA and LABA or LAMA and PDE4-‐inh.

Carbocysteine SABA and/or SAMA

Theophylline

Tratamiento de la EPOC estable Global IniDaDve for Chronic ObstrucDve Lung Disease (GOLD 2013)

Tratamiento de la EPOC estable GUIA NICE 2010

hZp://guidance.nice.org.uk/cg101

DESCRIPCIÓN RECOMENDACIÓN CALIDAD EVIDENCIA

FUERZA RECOMEND

INHALED BRONCHODILATORS FOR STABLE COPD PATIENTS WITH RESPIRATORY SYMPTOMS AND FEV1 BETWEEN 60% AND 80%. LAMA or LABA ± SAMA or SABA sp

BAJA DEBIL

INHALED BRONCHODILATORS FOR STABLE COPD PATIENTS WITH RESPIRATORY SYMPTOMS AND FEV1 <60%. LAMA or LABA ± SAMA or SABA sp

MODERADA FUERTE

MONOTHERAPY USING EITHER LAMA OR LABA FOR SYMPTOMATIC PATIENTS WITH COPD AND FEV 1 <60%. CHOICE OF SPECIFIC MONOTHERAPY BASED ON: PATIENT PREFERENCE, COST, AND ADVERSE EFFECT PROFILE. NO CI: efectos adversos

MODERADA FUERTE

COMBINATION INHALED THERAPIES (LAMA, LABA, OR IC) FOR SYMPTOMATIC PATIENTS WITH STABLE COPD AND FEV1 <60% PREDICTED. LAMA + LABA + CI

MODERADA DEBIL

Tratamiento de la EPOC estable GUIA ACP / ACCP / ATS / ERS 2011

Ann Intern Med. 2011;155(3):179-‐191

Roflumilast

Bromuro de aclidinio

Bromuro de glicopirronio

Nuevos fármacos EPOC

Nombre comercial

ROFLUMILAST Daxas® (Takeda-‐Nycomed) Libertek® (Takeda-‐Nycomed)

BROMURO DE ACLIDINIO Bretaris Genuair® (Menarini) Eklira Genuair® (Almirall)

BROMURO DE GLICOPIRRONIO Seebri Breezhaler® (NovarDs)

Presentación 500 mcg 30 comp vo

(57,84€)

322 mcg/dosis polvo

1 inhalador 60 dosis (47,61€)

44 mcg 30 cáps

inhalación + 1 inhalador

(47,61€)

Grupo terapéuCco

R03DX: Otros para enf. obstrucDva, uso sistémico

R03BB: AnDasmáDcos: AnDcolinérgicos

R03BB: AnDasmáDcos: AnDcolinérgicos

Condiciones dispensación Receta médica. Aportación reducida.

Presentaciones comercializadas

Mecanismo de acción e indicaciones aprobadas

ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO

BROMURO DE GLICOPIRRONIO

Mecanismo de acción

Inhibidor selecDvo PDE4 •  AnDinflamatorio •  Evita remodelado y fibrosis •  Broncodilatación

AnDcolinérgico muscarínico de acción prolongada

(LAMA) •  Broncodilatación

Indicaciones aprobadas

Tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave (VEMS post-‐broncodilatador <50% del normal) + bronquiCs crónica

•  pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes

•  como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador.

Tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en los pacientes adultos

con EPOC.

Posología



Pauta habitual 500 mcg/24h vo 322 mcg/12h inhalado

Genuair®

44 mcg/24h inhalado

Breezhaler®

Insuficiencia

renal NO requiere ajuste NO requiere ajuste

Valorar beneficio-‐riesgo

en pacientes ERC grave

Insuficiencia

hepáCca

NO recomendado en

Child-‐Pugh B y C NO requiere ajuste NO requiere ajuste

Otras

recomendaciones

Con o sin alimentos

Acompañado de agua

FarmacocinéFca



Biodisponibilidad 80% < 5% 45%

Tmax ~ 8h (rango 4-‐13 h) 5 min sujetos sanos

15 min EPOC 5 min

UPP (%) 99% (97% N-‐óxido) 87% metabolito ácido 17% metabolito alcohol 38-‐41%

Metabolismo

CYP1A2 y CYP3A4

+ conjugación

roflumilast N-‐óxido

Hidrólisis Hidroxilación

Hidrólisis

Excrección Renal 70% y fecal 20% Renal 65% y fecal 33% Renal 85% y biliar 5%

Semivida (t ½) 17 h (30 h N-‐óxido) 2-‐3 h 33 a 57 horas

Eficacia

Ensayos clínicos pivotales

  Roflumilast

n  M2-‐124

n  M2-‐125

  Bromuro de aclidinio

n  ATTAIN (Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-‐6)

  Bromuro de glicopirronio

n  GLOW1 (Respiratory Research 2011, 12:156)

n  GLOW2 (Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114)

(Lancet 2009; 374: 685–94)

Diseño

  EC pivotal, aleatorizado, fase III, mulCcéntrico, doble ciego, frente a placebo.

  Análisis de superioridad (frente a placebo) y por intención de tratar. n  Ensayo GLOW 2: comparación con bromuro de Dotropio (no inferioridad).

M2-‐124 M2-‐125 ATTAIN GLOW 1

GLOW 2

Variable principal eficacia

Cambio en el FEV1 pre-‐broncodilatador a las 52 semanas.



Variables secundarias eficacia

Tasa de exacerbaciones moderadas/graves FEV1 pico Índice disnea (TDI) Estado de salud (EQ-‐5D)

FEV1 pico Estado de salud (SGRQ) Índice disnea (TDI)

Estado de salud (SGRQ) Índice disnea (TDI)

Grupos de tratamiento

  M2-‐124 y M2-‐125 n  Roflumilast 500 mcg oral 1 vez/día n  Placebo oral 1 vez/día

  ATTAIN n  Bromuro de aclidino 200 mcg inhalado 2 veces/día n  Bromuro de aclidino 400 mcg inhalado 2 veces/día n  Placebo inhalado 2 veces/día

  GLOW1 n  Bromuro de glicopirronio 50 mcg inhalado 1 vez/día n  Placebo inhalado 1 vez/día

  GLOW2 n  Bromuro de glicopirronio 50 mcg inhalado 1 vez/día n  Placebo inhalado 1 vez/día n  Bromuro de Dotropio inhalado 1 vez/día (open-‐label)

(*GLOW3)

Criterios de inclusión/exclusión



INCLUSIÓN

Edad ≥ 40 años Historia de EPOC (criterios consenso ATS y ERS)

Tos producDva crónica en 2 años previos FEV1/FVC ≤ 70 %

FEV1 ≤ 50 % teórico Mínimo 1 exacerbación documentada año previo

Fumador o ex-‐fumador (≥ 20 paquetes-‐año)

Edad ≥ 40 años EPOC moderado-‐severo (criterios GOLD)

FEV1/FVC < 70 % FEV1 ≥ 30 % < 80 % teórico

Fumador o ex-‐fumador (≥ 10 paquetes-‐año)

EXCLUSIÓN

Embarazo, lactancia DiagnósDco de otras enfermedades respiratorias

EPOC moderado (>50%) y sólo enfisema

Asma Infección respiratoria (incluido tracto respiratorio superior) o exacerbación en las 6 semanas previas

Hospitalización por exacerbación en los 3 meses previos Contraindicación para uso de anDcolinérgicos

Reacciones adversas a anDcolinérgicos inhalados

Roflumilast: Eficacia M2-‐124-‐125

Lancet 2009; 374: 685–94

Cambios en el FEV pre-‐broncodilatador y post-‐broncodilatador, estudios M2-‐124 y M2.125

Roflumilast: Eficacia M2-‐124-‐125

Lancet 2009; 374: 685–94

Bromuro aclidinio: Eficacia ATTAIN

Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-‐6

Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW1

Respiratory Research 2011, 12:156



ES ≠ C no R


Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114


Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114

ES ≠ C no R

Resumen de eficacia

•  Demuestra superioridad a placebo en la variable principal y en la tasa de exacerbaciones (no si sólo se consideran las graves).

•  Leve mejora en índice TDI (NS) y no diferencias en puntuación EQ-‐ 5D.

Roflumilast

•  Superioridad de ambas dosis frente a placebo en la variable principal. •  No diferencias estadísDcamente significaDvas en la frecuencia de exacerbaciones moderadas/graves.

• Mejora ES pero no CR en el índice TDI y en la puntuación SGRQ


•  Demuestra superioridad frente a placebo. •  Eficacia comparable frente a bromuro de Dotropio (No inferioridad “extrapolable” no ≠ ES pero no Δ).


Seguridad

Roflumilast: Seguridad M2-‐124-‐125

Lancet 2009; 374: 685–94

Bromuro aclidinio: Seguridad ATTAIN

Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-‐6

Bromuro glicopirronio: Seguridad GLOW1


Bromuro glicopirronio: Seguridad GLOW2

Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114

Resumen de seguridad

•  DisconDnuación tratamiento por diarrea, náuseas y dolor de cabeza. •  Pérdida de peso preocupante, relacionado con peor pronósDco (control 6 m). •  Posible relación con ideaciones o comportamientos suicidas.

Roflumilast

•  Perfil de seguridad aceptable, bien tolerado. •  Alteraciones de la conducción cardíaca (solicitud estudio post-‐autorización EMA).


• Perfil de seguridad aceptable, Dpico LAMA (boca seca, estreñimiento, retención urinaria, ITUs)


Reacciones adversas e interacciones



Efectos adversos

más relevantes

Diarrea, pérdida de peso,

pérdida de apeDto, cefalea.

Alteraciones psiquiátricas

(ansiedad, depresión, insomnio)

Dolor de cabeza, sequedad

de boca, disfonía,

taquicardia, retención

urinaria, visión borrosa.

Sequedad de boca, estreñimiento,

retención urinaria, ITUs

Interacciones

No se recomienda: tratamiento

concomitante con teofilina.

Precaución con: inhibidores de

CYP3A4 y CYP1A2. Riesgo

intolerancia persistente.

Precaución con: inductores

potentes CYP3A4.


concomitante con otros

anDcolinérgicos

In vivo: No hay estudios

In vitro: no se prevén

interacciones con sustratos de P-‐

gp o fármacos metabolizados por

el Cit P450 (CYP450)


concomitante con otros

anDcolinérgicos

In vivo: No hay estudios

In vitro: no se prevén interacciones

con sustratos de P-‐gp o fármacos

metabolizados por el Cit P450

(CYP450)

Inductor CYP1A2: teofilina. Inhibidores de CYP3A4 (eritromicina y ketoconazol, FQ), de CYP1A2 (fluvoxamina) e inhibidores duales CYP3A4/CYP1A2 (enoxacina y cimeDdina). Inductores potentes del CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina)



•  Hipersensibilidad PA. •  Insuficiencia hepáDca (Child-‐Pugh B y C).

•  Historia de depresión asociada a ideación suicida.

•  Inmunosupresión.

•  Pacientes con ICC. •  Intolerancia lactosa.

•  Embarazo y lactancia.

Hipersensibilidad al PA, la

atropina o sus derivados,

incluidos el ipratropio, el

oxitropio o el Dotropio, o

alguno de los excipientes

Hipersensibilidad PA o

excipientes

Contraindicaciones

57,8 €

3,6 €

47,6 €

47,6 €

52,8 €

58,4 €

62,2 €

50,1 €

26,0 €

36,7 €

6,4 €

5,3 €

3,1 €

0 € 10 € 20 € 30 € 40 € 50 € 60 € 70 €

ROFLUMILAST VO

TEOFILINA VO

GLICOPIRRONIO BROMURO INH

ACLIDINIO BROMURO INH

TIOTROPIO BROMURO INH

FORMOTEROL/CI INH

SALMETEROL/FLUTICASONA INH

INDACATEROL INH

FORMOTEROL INH

SALMETEROL INH

IPRATROPIO BROMURO INH

TERBUTALINA INH/VO

SALBUTAMOL INH

*Patente 2015

Comparación económica

SABA SAMA LABA LABA + CI LAMA

NICE Enero 2012 Recomendado sólo en contexto de invesDgación

Arch Bronconeumol. 2012:48(Supl 1):59-83

GesEPOC Junio 2012 Recomendado sólo en contexto de invesDgación

Miravitlles M, et al. Estudi EPOCA Diferències en les característiques i el maneig del MPOC. International Journal of COPD 2008:3(4)

GLOBAL N:833

Espanya N:162

Argentina N:128

Ecuador N:134

Hong Kong N:153

Valor p

SABA 74,8% 75,3% 85,6% 69,5% 97,4 <0.0001

LABA 9% 9,1% 2,5% 13,3% 2,6% 0.0007

Ipratropium 48,3% 21,1% 52,5% 30,4% 90,1% <0.0001

Tiotropium 35,5% 73,9% 33.9% 40,6% 1,9% <0.0001

ICS 21,8% 5,6% 12,7% 31,2% 44,7% <0.0001

LABA/ICS 45,9% 68,3% 72,8% 35,9% 12,5% <0.0001

Teofil.lines 25,3% 7,1% 18,6% 26,6% 46,6% <0.0001

Mucolitics 10,1% 20,4% 5.9% 13,2% 1,3% <0.0001

Corticoides orals

4,4% 3,5% 3,4% 11,7% 0 <0.0001

74% CORTICOIDES INHALATS

Inhaladores niebla fina/vapor suave mulFdosis

Spiriva Respimat… no es oro todo lo que reluce

Call for worldwide withdrawal of Fotropium Respimat mist inhaler”;

con sub;tulo: “Tiotropium Respimat mist inhaler increases the risk of

death”

BMJ 2011;342:d3215 Conclusions: This meta-‐analysis explains safety concerns by regulatory agencies and indicates a 52% increased risk of mortality associated with 1otropium mist inhaler in pa1ents with chronic obstruc1ve pulmonary disease.

Catalina Barceló Campomar 679742385 [email protected]

MOLTES GRÀCIES PER LA VOSTRA ATENCIÓ

sesion epoc

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