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SIADH
Dominique Guerrot
Enseignement DES Rouen - 21 Septembre 2017
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Sinke AP, FASEB J. 2011
Sécrétion de l’ADH
Mécanisme cellulaire de la sécrétion d’ADH ?
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Sécrétion de l’ADH
Sinke AP, FASEB J. 2011
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Bichet DG
Action de l’ADH sur le collecteur
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Bichet DG
Action de l’ADH sur le collecteur
H2O
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Stimuli de la sécrétion d’ADH
P Osm (mOsm/l) Diminution Volémie (%)
OSMORECEPTEURS VOLORECEPTEURS
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Stimulation osmotique de la sécrétion d’ADH
Verbalis JG, BPR Clin Endoc Metab 2003
Hyperosmolarité P
Soif ↗ ADH
« Normalement » si HypoNa HypoOsm, ADH effondrée et OsmU effondrée
↗ Réabs. H2O & ↗ OsmU
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Stimulation volémique de la sécrétion d’ADH
Robertson GL, JCEM 1976
Euvolémie
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Un exemple : l’insuffisance cardiaque
Gheorghiade M, Eur Heart J 2007
Quel pourcentage de patients IC hyponatrémiques ?
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Un exemple : l’insuffisance cardiaque
20% < 135 mmol/l
Gheorghiade M, Eur Heart J 2007
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Association Hyponatrémie & Mortalité dans l’IC
Gheorghiade M, Eur Heart J 2007
Causalité ?
Témoin de la sévérité de l’IC ?
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Effet du blocage du V2R de l’ADH dans l’IC
A votre avis ?
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Effet du blocage du V2R de l’ADH dans l’IC
Konstam, JAMA 2007
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HYPONATREMIE
TROUBLE DE DILUTION
U Osm ↑
U Osm adaptée
Fausse HypoNa
Hyponatrémie : Arbre physiopathologique
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HYPONATREMIE
TROUBLE DE DILUTION
U Osm ↑
U Osm adaptée
Hyponatrémie : Arbre physiopathologique
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HYPONATREMIE
TROUBLE DE DILUTION
U Osm ↑
U Osm adaptée
Hyponatrémie : Arbre physiopathologique
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HYPONATREMIE
TROUBLE DE DILUTION
U Osm ↑
U Osm adaptée
Hyponatrémie : Arbre physiopathologique
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Urines Concentrées
Rein Normal U Osm 50 mosm/l
Altération de la capacité de dilution des urines
150…
400…
IRC, Sujet Agé, …
Urines Diluées
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Capacité de dilution des urines
400… ↑ ADH ++
Urines Concentrées
Urines Concentrées
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Hyponatrémie : Arbre physiopathologique
HYPONATREMIE
TROUBLE DE DILUTION
U Osm ↑
↑ ADH / Volorécepteurs ↑ ADH « Inadaptée »
AD
H
AD
H
% Vol P Osm
U Osm adaptée
Fausse HypoNa
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SIADH : Critères diagnostiques
↑ ADH / Volorécepteurs A
DH
% Vol
ELIMINER UNE STIMULATION
VOLODEPENDANTE +++
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Sécrétion « inadaptée » de l’ADH =
Hoorn et al. Nephron Physiol 2008
Non-osmotique
Non-volémique
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Principaux SIADH iatrogènes
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SIADH : Critères diagnostiques
Page 26
Euvolémie = SIADH … ou pas !
Chung HM, Am J Med 1987
Page 27
Stimulation Volodépendante ADH vs SIADH
Musch W, Nephron Physiol 2004
Page 28
SIADH : Critères diagnostiques
Hoorn E, 2010
Page 29
Que devient le sérum phy dans le SIADH ?
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SIADH : Critères diagnostiques
Hoorn E, 2010
Page 31
ADH et SIADH : Pas toujours si simple
Robertson GL, Am J Med 2006
A. Sécrétion dérégulée
B. Sécrétion basale ↑
C. Reset osmostat
D. ADH indétectable
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Renneboog B, Am J Med 2006
Conséquences de l’hyponatrémie chronique
Page 33
Renneboog B, Am J Med 2006
Hyponatrémie chronique : Pourquoi traiter ?
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Ayus JC, Nephrol Dial Transplant 2012
Chutes & Fractures
?
?
?
?
???
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Tamma R, PNAS 2013
Densité Minérale Osseuse et Hyponatrémie
↘ Densité Minérale Osseuse
↗ ADH
↗ Activité Ostéoclastique ↘ Activité Ostéoblastique
HypoNa
???
?
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SIADH : Options Thérapeutiques
A votre avis ?
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• Restriction hydrique : souvent insuffisante
• Augmentation charge en osmoles / Urée
• Interférence avec le gradient CM / Furosémide + NaCl
• Action directe sur les cellules principales
– Déméclocycline (Alkonatrem)
– Antagoniste V2R (Tolvaptan - Samsca)
SIADH : Options Thérapeutiques
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Place du Tolvaptan : Recommandations
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Place du Tolvaptan : Recommandations
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• HypoNa euvolémiques ou hypervolémiques
• 448 patients : tolvaptan (15-60 mg/j) vs placebo
• Objectif : changement de Na à J4 et J30
Schrier RW et al, NEJM 2006
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Schrier RW et al, NEJM 2006
Page 43
Schrier RW et al, NEJM 2006
Page 44
Evolution de la natrémie
Schrier RW et al, NEJM 2006
Page 45
Amélioration modeste des symptômes neuro
Schrier RW et al, NEJM 2006
Page 47
Berl T et al, JASN 2010
Page 48
Suivi long terme
Berl T et al, JASN 2010
Page 49
Suivi long terme
Berl T et al, JASN 2010
Sévérité HypoNa Cause HypoNa
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Expérience du Tolvaptan
• Etude rétrospective UK 2010-2014
• 61 patients SIADH
• Na 119.9 ± 5.5
• Traitement préalable (RH, Déméclo) Na -0.1 ± 3.5 mmol/l
• Tolvaptan initié à 7.5 mg/j (n=6) ou 15 mg/j (n=55)
Tzoulis P et al, Clin Endocrinol 2016
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Expérience du Tolvaptan
Tzoulis P et al, Clin Endocrinol 2016
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Expérience du Tolvaptan
Tzoulis P et al, Clin Endocrinol 2016
18%
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Expérience du Tolvaptan
Tzoulis P et al, Clin Endocrinol 2016
p = 0.01
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Expérience du Tolvaptan
Tzoulis P et al, Clin Endocrinol 2016
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Expérience du Tolvaptan
Tzoulis P et al, Clin Endocrinol 2016
• A la sortie (J23±17) : Na 132.5 ± 5.0 (70 % > 130 mmol/l)
• 36 % (20/56) sortis sous traitement pour l’hyponatrémie
– 11 RH
– 3 Déméclocycline
– 6 Tolvaptan (tous SIADH paranéo)
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Verbalis JG et al, AJKD 2016
• 57 patients : tolvaptan (15-60 mg/j) vs placebo
• HypoNa euvolémiques (55) ou hypervolémiques (2)
• Objectif : changement de scores cognitifs à J22
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Verbalis JG et al, AJKD 2016
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Verbalis JG et al, AJKD 2016
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Méta analyse 11 RCTs Tolvaptan
Li B et al. Clin Drug Invest 2017
Page 60
Tolvaptan et mortalité
Li B et al. Clin Drug Invest 2017
Page 61
Méta analyse / Effets Indésirables
EI
EIG
Li B et al. Clin Drug Invest 2017
Page 63
EIG Tolvaptan
Complication la plus grave ?
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Facteurs de risque de démyélinisation osmotique
Verbalis J et al, Am J Med 2013
Pas d’ODS sous Tolvaptan dans les RCTs, mais plusieurs cas déclarés
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Tolvaptan dans le SIADH paranéoplasique
• RCT Salahudeen et al : 30 patients
– Efficacité sur Na
– Pas d’autre bénéfice
• Etude observationnelle Petereit et al : 10 patients
– Amélioration ECOG
– Réduction délai chimiothérapie
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Quand arrêter le Tolvaptan ?
• FDA : limité à 30 jours
• AMM Française : tant que nécessaire
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Posologie réduite de Tolvaptan ?
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Verbalis J et al, Am J Med 2013
Page 73
Et l’urée ? ... Quel rationnel ???
Page 74
Pourquoi l’urée ??
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Risque surcorrection
Risque Hy
Coût
Faiblesse des critères des RCT
Pas de RH
Tolérance
Efficacité + / tests
Efficacité +++ / Na
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Tolvaptan dans le SIADH – Opinion personnelle
• Après analyse précise du tableau de l’hypoNa !
• Place possible après échec de la RH et de l’urée
• En évitant les sujets à risque d’ODS
• En surveillant la Na et le bilan hépatique
• En attendant des données plus solides…