Fallseminarium

SILFshöstutbildningHesselbyslott181021ElisabetNielsenochThomasTängdén

2018-11-07 1

25-årigman

25-årigläkarstudent.MRSA-bärare.NyligenvaritpåkursiSudan4veckor.Pgacystitbesvärpåresaninsattciprofloxacin10dsomavslutades4dsedan.2dsedan,påväghem,övergåendefrossaochåtercystitbesvär.Hastigförsämringunderdagen.Frossapåmottagningen,Temp40,3grader.Blodtryck70systoliskt,puls130/min,AF24/min.Laktat3,6.

Dubestämmerdigförattsättainmeropenem.

25-årigman25-årigläkarstudent.MRSA-bärare.NyligenvaritpåkursiSudan4veckor.Pgacystitbesvärpåresaninsattciprofloxacin10dsomavslutades4dsedan.2dsedan,påväghem,övergåendefrossaochåtercystitbesvär.Hastigförsämringunderdagen.Frossapåmottagningen,Temp40,3grader.Blodtryck70systoliskt,puls130/min,AF24/min.Laktat3,6.Dubestämmerdigförattsättainmeropenem.

Vilkendoseringgerdu:a) Ompatientensvararsnabbtpåvätskaellerärfortsattinstabil

ochläggspåCIVAb) Ompatientenväger80kgvs.160kgc) OmpatientenharberäknatKrea-clearance60vs.180ml/min

Vårdprogramsepsis

43-årigman

TrafikolyckaiGreklandmedfemurfraktur(opererad),revbensfrakturer ochlungkontusioner.VårdadpåIVA10dagar.ÖverfördtillIVApåhemsjukhusetiSverige.Antibiotikafrividankomst.F-screening:karba-RKlebsiellapneumoniae,Sförgentamicin,Iförmeropenem(MIC4mg/L).Försämras2dagarefterankomstmedhögfeber>39grader,CRPstigande260.Illaluktandetrachsekret.Respiratorisktochcirkulatorisktväsoförändrat.Vadgerdu?

43-årigmanTrafikolyckaiGreklandmedfemurfraktur(opererad),revbensfrakturerochlungkontusioner.VårdadpåIVA10dagar.ÖverfördtillIVApåhemsjukhusetiSverige.Antibiotikafrividankomst.F-screening:karba-RK- pneumoniae,Sförgentamicin,Iförmeropenem(MIC4mg/L).Försämras2dagarefterankomstmedhögfeber>39grader,CRPstigande260.Illaluktandetrachsekret.Respiratorisktochcirkulatorisktväsoförändrat.

Insattmeropenem1gx3.VäxtK.pneumoniaeiurinoch4blododlingar.Dumisstänkerurinvägsfokus.Försämradochkräverinotropi.Duläggertillgentamicinochvilloptimeradoseringenavmeropenem.a) Vilkendygnsdosmeropenem?b) Intermittentdosering,förlängd(3-h)infusioneller

kontinuerliginfusion?c) TidpunkterförTDMochmålvärden?

FyndavCPE

KarbapenemMIC≤8mg/L?

Kliniskinfektion

Kontaktavårdhygien/smittskydd,tillämpaadekvatavårdhygieniskarutiner

Endastbärarskap

Användkombinationmedkarbapenem,tex

meropenem

Troligeningeneffektavkarbapenem

Ommöjligtkombinationmedminst2antibiotikamedinvitroaktivitetmotbakterien,texkolistin+meropenem,kolistin+meropenem+tigecyklin,kolistin+tigecyklin,meropenem+aminoglykosidellerkolistin+aminoglykosid.Övervägceftazidim/avibaktamomkänsligstam

ja nej

Behandlainte.Undvikonödigantibiotikabehandlingsomkanselektera

framresistentabakterier.

nejja

Kontinuerlig/förlängdinfusion?Beta-laktamer

•Tidigameta-analyser(randomiseradestudier+observationsstudier)1. Falagas ME,etal.Clinicaloutcomes with extended or

continuous versus short-termintravenous infusionofcarbapenems andpiperacillin/tazobactam:asystematicreview andmeta-analysis.Clin Infect Dis.2013;56(2):272–82.

2. TeoJ,etal.Prolonged infusionversus intermittentbolusesof β-lactam antibioticsfortreatment of acute infections:ameta-analysis.Int JAntimicrob Agents.2014;43(5):403–11.

• Visskliniskfördel,mentveksammaresultatev.pgaövervägandeobservationsstudier(riskförinklusionsbias)

Kontinuerlig/förlängdinfusion?Beta-laktamer

•Dulhunty JM,etal.BLINGIIInvestigators fortheANZICSClinicalTrials Group*.AMulticenterRandomized TrialofContinuous versus Intermittentβ-Lactam InfusioninSevereSepsis.Am JRespir Crit CareMed.2015;192(11):1298–305.

• Randomiserad,multicenter,dubbelblind,placebokontrollerad

• 443patienter,svår sepsis,CIeller IB,β-lactamantibiotika• Ingenskillnad i mortalitet eller “clinicalcure”• Potentiella problem

– 26%dialyspatienter– Kort behandlingsduration (3.2dagar)– MIC/TDMej utfört på majoriteten av patienterna

Kontinuerlig/förlängdinfusion?Beta-laktamer

•Abdul-AzizMH,etal.Beta-Lactam InfusioninSevere Sepsis(BLISS):aprospective,two-centre,open-labelled randomised controlled trialofcontinuous versus intermittentbeta-lactam infusionincritically illpatientswith severe sepsis.IntensiveCareMed.2016Oct;42(10):1535-45.

• Randomiserad,open-label,placebokontrollerad• 140patienter,svår sepsis,CIeller IB,β-lactamantibiotika• Positivt resultat “clinicalcure”(56%vs34%,p=0.011)• Ingenskillnad i mortalitet• Potentiella problem

– Laddningsdos i CIarmen (högre dos)– MICej utfört på majoriteten av patienterna– (Behandlingsduration 7dagar,exkluderat dialyspatienter)

Kontinuerlig/förlängdinfusion?Beta-laktamer

• VardakasKZ,etal.Prolongedversusshort-termintravenous• infusionofantipseudomonalβ-lactamsforpatientswithsepsis:• Asystematicreviewandmeta-analysisofrandomised trials.• LancetInfectDis.2018Jan;18(1):108-120.

• Prolonged inf(≥3h)medshort-terminf(≤1h)• Enbartrandomiseradekontrolleradestudier• 22studier,1876patienter• Prolonged infusiongavsignifikantlägremortalitet (30%lägre)- God

evidens(GRADE)• Ingensignifikantskillnadiclinical cure (heterogendefinition)

Kontinuerlig/förlängdinfusion?Beta-laktamer

Mortalitet

Kontinuerlig/förlängdinfusion?Beta-laktamer

TDMavantibiotikaBeta-laktamer

Behandlingsmål• Effekt:fT>MIC

• FörIVApatientereftersträvasbetydligthögreexponeringklinisktänprekliniskt

• Maximaleffektvid50%fT>4xMICeller100%fT>MIC• Tydligakliniskastudiersaknas

Abdul-AzizMH,etal.SeminRespirCritCareMed.2015Feb;36(1):136-53.

78-årigman

Prostatacancer,KADochåterkommandeurinvägsinfektionermedciprofloxacin-RE.coli.Inkommermedmisstänkturosepsis.Systoliskttryck70mensvararsnabbtpåvätska.Duläggerinhonommedpip/tazoochendosgentamicin.För1månadsedannormalnjurfunktionmennuKrea280(sannoliktdehydrerad),beräknadKrea-clearance21ml/min.Vikt80kg.

78-årigmanProstatacancer,KADochåterkommandeurinvägsinfektionermedciprofloxacin-RE.coli.Inkommermedmisstänkturosepsis.Systoliskttryck70mensvararsnabbtpåvätska.Duläggerinhonommedpip/tazoochendosgentamicin.För1månadsedannormalnjurfunktionmennuKrea280(sannoliktdehydrerad),beräknadKrea-clearance21ml/min.Vikt80kg.

Vilkengentamicindosgerdu?a) 2,2mg/kgb) 4,5mg/kgc) 6 mg/kg

78-årigmanProstatacancer,KADochåterkommandeurinvägsinfektioner.Inkommermedmisstänkturosepsisochsystoliskttryck70mensvararsnabbtpåvätska.Duläggerinhonommedpip/tazoochendosgentamicin.För1månadsedannormalnjurfunktionmennuKrea280(sannoliktdehydrerad),beräknadKrea-clearance21ml/mi.Vikt80kg.

Duger4mg/kggentamicinochtaren8hkoncentrationsomär8,2mg/l(målvärde1,5-4mg/L).

Ärdunöjd,elleroroligattduharbidragittillförsämringavakutnjursvikt?

Abdul-Aziz MH, et al. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53.

Man78årgentamicin4mg/kg

• Normalnjurfunktion

• Krea250µmol/L

Topp: 18 mg/L8h: 8.72 mg/LDal: 2.5 mg/LAUC: 196 mg/L/h

Topp: 16 mg/L8h: 4.27 mg/LDal: 0.26 mg/LAUC: 95 mg/L/h

TDMavantibiotikaAminoglykosider

Doseringstyrsavnjurfunktion,kroppsviktochmonitoreringDalkoncentration:<1mg/LToppkoncentration(30minefteravslutadinfusion):8-10(12)mg/L8hvärde:1.5-4mg/LInternationellt:6-14hvärdenomogramMIC-värde!

42-årigkvinnaDublirtillfrågassomkonsultpåBrännskade-IVA.42-årigkvinnamedomfattandebrännskadorsomhuvudsakligenärläkta.Långvårdtid(månader),upprepadeinfektionsepisoderochantibiotikabehandling.FörsämrasefteromläggningmedstigandeCRP>300ochhögfeber.Växti2blododlingaravPseudomonasaeruginosakänsligendastförkolistinochamikacin.

Vilkendosavamikacingerdu?a) 15mg/kgb) 30mg/kg

Amikacin doseringLaddningsdos 15alt.25-30mg/kg• Denlägredosenvidpyelonefrithosstabilpatient,denhögre

vidsepsis/septiskchock(IVA-patienter)

Underhållsdos styrsavTDM• Cmaxskavara>8xMICdvs>32-64mg/L• Dalvärdetskavara<5mg/Lochkontrollerasnormaltförsta

gångenefter24h• Normaltdoseringvar24-48h

Obs!Vidöverviktanvändskorrigeradkroppsvikt.DehögstadosernabaseraspåPK/PDberäkningarochintekliniskadata.Försiktighetvidnjursviktochdehydrering.

42-årigkvinnaDublirtillfrågassomkonsultpåBrännskade-IVA.42-årigkvinnamedomfattandebrännskadorsomhuvudsakligenärläkta.Långvårdtid(månader),upprepadeinfektionsepisoderochantibiotikabehandling.FörsämrasefteromläggningmedstigandeCRP>300ochhögfeber.Växti2blododlingaravPseudomonasaeruginosakänsligendastförkolistinochamikacin.Dusätterinamikacin30mg/kgochfårenCmaxpå40mg/L,dalkonc2mg/L.DenisoleradestammenharMIC1 mg/L.

Hurgördumedfortsattdosering?1) Behållersammados2) Reducerartillhalvadosen

42-årigkvinnaDublirtillfrågassomkonsultpåBrännskade-IVA.42-årigkvinnamedomfattandebrännskadorsomhuvudsakligenärläkta.Långvårdtid(månader),upprepadeinfektionsepisoderochantibiotikabehandling.FörsämrasefteromläggningmedstigandeCRP>300ochhögfeber.Växti2blododlingaravPseudomonasaeruginosakänsligendastförkolistinochamikacin.

Dusätterocksåinkolistin3miljIEx3medladdningsdos9miljIE.Patientenutvecklarnjursviktochläggsikontinuerligdialys.a) HurjusterardudosenvidCRRT?b) TDMochmålvärden?

DoseringkolistinLaddningsdos• 9miljIE,1doselleruppdelatpå3med3hintervall

Underhållsdos(startasefter8-12h)• 9miljIEuppdelatpå2-3doser• DosreduktionenligtFASSvidnedsattnjurfunktion• CRRT:normaldos• Hemodialys:2-3miljIEfördelatpå2doser

Barn150000-225000IE/kg/dfördelatpå3doserInhalation1-2miljIUx3Intraventrikuläradministrering125000IEx1

Kolistindosering

2018-11-07 26

steps that earlier pharmacokinetic studies of colistin have ap-plied (21) might be the cause for the relatively high colistinconcentrations determined at time points when the CMS con-centrations are high. A falsely high colistin concentration at

early time points would have two consequences: first, the half-life would appear to be shorter than the true value; and second,Cmax would be attained earlier. In the present study, the esti-mated typical half-life was 14.4 h when a model in which

FIG. 4. Model-predicted CMS (A) and colistin (B) concentrations in a typical patient following the use of the current dosing regimen (3 MUas a 15-min infusion of CMS every 8 h [q8h]) and alternative dosing regimens with loading doses of 9 or 12 MU CMS as infusions of 15 min or2 h and a maintenance dose of 4.5 MU CMS every 12 h (q12h).

3434 PLACHOURAS ET AL. ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER.

PlachourasAAC2009,DalfinoCID2012EMA2014

Räckerdet,ochlönardetsigensattgåuppidos?

1.Dygnsdos10-11miljbehövsvidclearance>80-90ml/minhoskritisktsjukapatienterförattuppnåmålkoncpå2mg/Lochännuhögredoser(13miljIE/d)omCRRT

2.Högdos(9miljIE/d)intebättreänlågdos(median4miljIE/d)vidinvasivainfektionermedkarba-Rgramnegativermenhögreriskförnjurtoxicitet25%ochkramper5%

NationCID2017,BanattarCID2016

Slutsatserkolistin

• Gesalltidikombinationvidallvarligainfektioner• Gesåhögadosernivågarochvägriskmotnytta• Koncentrationsbestämningfinnsinteförrutin• StorvariationiPKinomochmellanindivider• FöljKreaochundvikandranjurtoxiskapreparat• Övervägtilläggavinhalationvidpneumonieller

intraventrikulärbehandlingvidCNS-infektion

VarförTDMochtillvem?