sin título de diapositivajornadesvih.org/pdf/2004_estebanmartinez.pdf · 0 20 40 60 80 100...
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Antirretrovirales disponibles
87 91 92 94 95 96 97 98 99 00 88 89 90 01 04 03 02
nNRTI
Sustiva
Rescriptor
Viramune
Reyataz
IP Norvir
Invirase
Agenerase
Crixivan
Fortovase
Kaletra Viracept
IF
Fuzeon
93
NRTI
Hivid
Combivir
Videx Retrovir Zerit
Epivir
Trizivir
Viread
Ziagen
Emtriva
RIESGO CARDIOVASCULAR
EN PACIENTES
INFECTADOS POR VIH
Esteban Martínez
Servicio de Infecciones
Hospital Clínic
Barcelona
Papel antagónico de HDL-c y LDL-c
0
20
40
60
80
100
d4T+ddI+IDV d4T+ddI+NVP d4T+ddI+3TC
Col total
LDL-col
HDL-col
TG
Cambios lipídicos en VIH+:
con TAR pero diferentes entre fármacos
Cambios en lipidos al cabo de 2 años
en pacientes HIV+ naive
Van Leewen et al. AIDS 2003; 17: 987-999
* * *
*
#
#
#
* p<0.05 comparado con la basal
# p<0.05 entre grupos
Po
rcen
taje
de c
am
bio
Desd
e l
a b
asal
Estudio
Atlantico
Pero el seguimiento prospectivo y preciso de
poblaciones amplias muestra ECV
0
1
2
3
4
5
6
7
8
No TAR <1 1-2 2-3 3-4 >4
Nu
mero
de IA
M p
or
1.0
00
pa
cie
nte
s-a
ño
(IC
95
%)
No. IAM
No. pac-año
3 9 14 22 31 47
5.714 4.140 4.801 5.847 7.220 8.477
Años en TAR Total 126 36.199
Test for trend p<0.00001
Estudio D:A:D. N Engl J Med 2003; 349: 1993-2003
0,1 1 10
Riesgo relativo de IAM (IC 95%)
Modelos uni- and multivariado de Poisson Ajustado también por: historia familiar, IMC, vía de transmisión VIH, y raza
TAR (por año) Edad (por cada 5 años) Sexo masculino ECV previa
Tabaco
RR ajustado 1.26
(IC 95%: 1.12-1.41)
RR 13.8
(8.6-22.0)
TAR es un factor de riesgo para IAM… pero los factores “clasicos” siguen vigentes
Estudio D:A:D:
Estudio D:A:D. N Engl J Med 2003; 349: 1993-2003
Factor riesgo Unidades
Sexo hombre o mujer h
Edad años 46
Colesterol total mg/dL 245
HDL-colesterol mg/dL 35
TA sistólica mmHg 125
Tratamiento anti-HTA (sólo si TAs >120) sí or no n
Fumador activo sí or no s
Estimación de riesgo a… 10 años 10
RIESGO 0,19 19%
0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30
Predicción de riesgo CV (Framingham Heart Study)
h
46
200
35
125
n y
10
12%
0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30
Factor riesgo Unidades
Sexo hombre o mujer
Edad años
Colesterol total mg/dL
HDL-colesterol mg/dL
TA sistólica mmHg
Tratamiento anti-HTA (sólo si TAs >120) sí or no
Fumador activo sí or no
Estimación de riesgo a… 10 años
RIESGO 0,19
Predicción de riesgo CV (Framingham Heart Study)
h
46
245
35
125
n n
10
6%
0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30
Factor riesgo Unidades
Sexo Hombre o mujer
Edad años
Colesterol total mg/dL
HDL-colesterol mg/dL
TA sistólica mmHg
Tratamiento anti-HTA (sólo si TAs >120) sí or no
Fumador activo sí or no
Estimación de riesgo a… 10 años
RIESGO 0,19
Predicción de riesgo CV (Framingham Heart Study)
Causas Cohorte VIH Poblacion Cataluña
de H. Clinic (97-01) 16-64 años (97-00)
muerte (n = 163) (n = 38.859)
Virus, parasitos,
hongos & micobacterias
no TB 30% 0.6%
Infeciones bacterianas 8% 0.5%
Tuberculosis 9% 0.2%
Neoplasia (excluyendo LNH) 27% 44%
Linfoma no-Hodgkin 13% 2%
Cardiovascular 5% 19%
Enf. hepatica terminal 15% 2%
Suicidio 2% 3%
Accidentes 4% 13%
Muertes por ECV en pacientes VIH menores
que en la poblacion general ajustada por edad
Milinkovic et al. XIV AIDS Barcelona, 2002
35
28
2
34 3533
26
3230
37
53
26
-3
350
0
10
20
30
40
50
60
70
80
% d
e c
am
bio
desd
e l
a b
asal
Determinaciones
después de 4
semanas de
tratamiento
1Drug Facts and Comparisons, April 2001; 2 Cahn P et al. IAS July 2001; 3 Moyle, Baldwin 1999; 4 Danner et al. 1995; 5 Rockstroh et al. 2000; 6 MicroMedEx-DrugDex
APV 1 NFV 2 ATV 2 SQV 3 RTV 4 IDV 5 LPV/r 6
Pacientes naïve durante su primera pauta que incluye IPs
Los cambios lipídicos difieren entre IPs
350 colesterol
triglicéridos
Colesterol total (según NCEP)
Triglicéridos (no ayunas) (según NCEP)
Staszewski et al., XIV IAC, Barcelona 2002. LbOr17
‘Deseable’
<200 mg/dL
‘Límite’
200-239 mg/dL
‘Alto
>240 mg/dL
‘Normal’
<150 mg/dL
‘Límite’
150-199 mg/dL
‘Alto’
200-499 mg/dL
‘Muy alto’
>499 mg/dL
Rama TDF
Rama d4T (157)
(157)
(+53)
(+25)
Rama TDF
Rama d4T
(147) (+0)
(163) (+74)
Los cambios lipídicos también dependen del
componente NRTI
903 Study: d4T ó TDF + 3TC + EFV
0
10
20
30
40
M98-863 M97-720 M97-765 M98-957
Col
TG
60 semana 144 semana 96 semana 48 semana
Naive No naive
LPV/r + d4T + 3TC LPV/r + NNRTI + NRTIs
Murphy. AIDS 2001;15:1.
Los cambios lipídicos son más altos si existe exposición previa al TAR
Cambios lipídicos en ensayos clínicos con
LPV/r
% d
e c
am
bio
desd
e l
a b
asal
TRIGLICERIDOS >400 mg/dL a los 6 meses
– Incidencia: 60 (20%) pacientes – Factores de riesgo:
OR IC 95% P
• TG basales >400 mg/dL 4.5 2.1 - 10.7 <0.0001 • TTO hipolipemiante basal 3.2 1.4 - 7.3 0.006 • Lipodistrofia basal 2.7 1.3 - 5.3 0.005
COLESTEROL >240 mg/dL a los 6 meses
– Incidencia: 84 (28%) pacientes – Factores de riesgo:
OR IC 95% P • Colesterol basal >240 mg/dL 8.4 3.9 - 18.0 <0.0001 • TTO hipolipemiante basal 4.2 1.8 - 10.1 0.001 • CD4 al diagnóstico VIH (por cada doble) 0.8 0.65 - 0.97 0.02
Los cambios lipídicos dependen de la situación del paciente
Martinez E et al. Clin Infect Dis 2004
Cambios lipídicos en pacientes que
inician TAR con LPV/r
n=353
0
10
20
30
40
50
TG COL
LD-
LD+
* P<0.001 Martinez et al. Lancet 2001; 357: 592-598
Los cambios lipídicos son más altos cuendo
existe lipodistrofia
Cambios lipídicos en pacientes naive
que inician HAART con IPs
*
*
• La dieta no se ha asociado de forma consistente
con las alteraciones lipidicas en los pacientes VIH 1.
• Efecto escaso de la dieta sobre TG (11%) and
colesterol total (21%) comparado con dieta + TTO
hipolipemiante 2.
• Dieta pobre en grasa saturada si:
– ingesta en grasa saturada
&
– TTO hipolipemiante
¿Resulta util la “dieta”?
1. Batterham et al. AIDS 2000; 14: 1839-1843
2. Henry et al. Lancet 1998; 352: 1031-1032
0
200
400
600
800
1000
Basal Mes 4
y…¿el “ejercicio”?
TG pueden disminuir con el ejercicio*
Pero…no efecto sobre colesterol total, HDL-, y LDL
* levantamiento de pesas, 1-1.5 h/dia, 4 dias/semana, 16 semanas
P=0.02
TG
en
ayu
nas
(m
g/d
L)
Yarasheski et al. J Appl Physiol 2001; 90: 133-138
n=18
Estudio NEFA
Martinez E et al. NEJM 2003
Sustituir IPs por NVP, EFV o ABC
Abacavir mejor que NNRTIs para colesterol
Subestudio LipNEFA
Fumero et al. XIV IAC, Barcelona 2002.
Sustituir IPs por NVP, EFV o ABC
NVP mejor que EFV o ABC para HDL-colesterol
-20
-10
0
10
20
LDL-colesterol HDL-colesterol
NVP
EFV
ABC
p = 0,002
p = 0,048
p < 0,001
p = 0,005 Cam
bio
med
io d
esp
ues d
e
48 s
em
an
as (
mg
/dl)
ATV 400
NFV
ATV 400
Murphy et al. 10th CROI 2003, Boston. Poster G1-36
Med
ian
a d
e c
am
bio
en
la s
em
an
a 2
4 (
%)
-10
0
10
20 Col total HDL-C LDL-C TG
30
-20
-30
Sustituir IPs por atazanavir
-50 0 50 100 150 200 250 3000
10
20
-40 -20 0 20 40 60 80 1000
5
10
15
¿monitorizacion de niveles plasmaticos en la
dislipemia asociada a IPs?
Cambios lipidicos entre las semanas 0-48
en pacientes tratados con LPV/r se correlacionan
con los niveles plasmaticos de LPV levels
Trigliceridos Colesterol total
Me
dia
de l
os
niv
ele
s p
ico
de
LP
V
des
de la
se
ma
na 4
a l
a 4
8 (
g/m
L)
% de cambio en TG desde la basal a la sem 48 % de cambio en COL desde la basal a la sem 48
R 0.475, P=0.04 R 0.590, P=0.02
Gutierrez et al. JAIDS 2003; 33: 594-600.
Trigliceridos Colesterol total
Sustituir d4T por tenofovir
P<0.001 P<0.001
n=94 n=70
Estudio RECOVER
Moreno et al. 43rd ICAAC, 2003, poster H-855b
Basal Basal Semana 12 Semana 12
Fibratos:
gemfibrozil 900mg/d - 600mg/12h
fenofibrato 200mg/24h
bezafibrato 400mg/24h
Estatinas:
pravastatina 20mg/d
atorvastatina 5mg/d
Combinaciones de ambos:
si no mejoria con farmacos individuales
precaucion, especialmente si IPs concomitantes
riesgo de miopatia: monitorizar CPK si sintomas
Intervencion farmacologica para la dislipemia
Dube et al. Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected adults receiving ART. CID 2003
• Dislipemia es frecuente en pacientes VIH, se asocia a TAR pero los efectos son diferentes según los farmacos.
• Incidencia de ECV es baja, HAART puede contribuir pero tambien los factores clasicos que son muy prevalentes
• La infeccion VIH, tipos de antiretrovirales, duracion del TAR, LD, e hiperlipidemia basal son factores implicados en el desarrollo de dislipemia
• Dieta & ejercicio tienen una eficacia escasa pero estan al alcance de todo el mundo
• Sustituir IP, sustituir d4T?, monitorizar los niveles de IPs, y el TTO hipoloipemiante pueden ser utiles para mejorar la dislipemia en pacientes seleccionados
• NO OLVIDAD ACTUAR SOBRE LOS FACTORES DE RIESGO CV CLASICOS!!!
Conclusiones
AVANCES
EN
LIPODISTROFIA
Esteban Martínez
Servicio de Infecciones
Hospital Clínic
Barcelona
Adipocito
subcutáneo
IP NRTI
Diferenciación anormal
Resistencia a la insulina
SREBP-1
Entrada y localizacion
en el núcleo
Interacción con lamina A/C
Degradación mediante
el proteasoma
Disfunción mitocondrial
Génesis de ROS
TNF
Apoptosis
Lipoatrofia
Papel de los antivirales y de las citoquinas en la patogenia de
la lipoatrofia de los pacientes VIH:
Una hipotesis unificadora
Diferenciación anormal
Meses
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Shlay et al. Estudio FIRST. 5th L ipo Workshop 2003
m
ed
io d
esd
e b
asal (c
m2/m
es)
ddI+d4T
ABC+3TC
P<0.01
Grasa brazo
Riesgo de lipoatrofia NO es igual
con diferentes NRTIs
-30
-40
-50
-20
-10
0
10
20
16 32 48 64 80
*
* *
†
†
† †
†
†
AZT + 3TC
ddI + d4T
0
Med
ian
a d
e %
de c
am
bio
de
sd
e b
as
al
Semanas
Dube M et al. 4th Lipo, San Diego 2002
* p<0.05 intergrupos
† p <0.05 intragrupos
ACTG 384
Riesgo de lipoatrofia NO es igual
con diferentes NRTIs
Grasa extremidad inferior
EFV
NFV
-30
-40
-50
-20
-10
0
10
20
16 32 48 64 80 0
*
† †
†
†
†
Semanas
Dube M et al. 4th Lipo, San Diego 2002
Grasa extremidad inferior
ACTG 384
Med
ian
a d
e %
de c
am
bio
de
sd
e b
as
al
* p<0.05 intergrupos
† p <0.05 intragrupos
Riesgo de lipoatrofia NO es igual
con diferentes terceros farmacos
LD: Estrategias terapeuticas
Farmacos
antirretrovirales
Alteraciones
metabolicas
& adipocito
Cambios
grasa corporal
Farmacos
con efectos
metabolicos
Cirugia
plastica
Otros factores Otros mecanismos
Cambio /
suspension
26
32
37
3132
2726
31
36
33
29
31 3130
34
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 3 6 9 12
20
19 19
15
16
18
21
18
21
19
21 21
17 17
14
0
5
10
15
20
25
0 3 6 9 12
Po
rcen
taje
meses
Nevirapina (n=155)
Efavirenz (n=156)
Abacavir (n=149)
El cese de IPs no mejora las alteraciones de la grasa corporal
Lipoatrofia Lipoacumulacion
Estudio NEFA
Martinez E et al. NEJM 2003
No. patients
ABC 47 42 35 33 28
Cambio 23 23 19 15 13
No ABC 29 25 22 19 18
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
0 24 48 72 104
semanas
Ca
mb
io m
ed
io d
es
de
la
ba
sa
l (
kg
)
ABC
Cambio
No ABC
1.38 kg (39%)
0.55 kg (15%)
0.24 kg (6%)
Estudio MITOX: d4T/AZT por ABC
Martin et al. AIDS 2004
El cese de analogos de timidina mejora la lipoatrofia
Lipidos Resistencia OC LA
insulina
• Esteroides peor peor = =/peor
• rGH peor peor mejor =
• Metformina mejor mejor mejor peor
• Glitazonas =/peor mejor = =/mejor
OC: obesidad central LA: lipoatrofia
Las intervenciones medicas tienen eficacia limitada e incluso pueden
producir mas problemas…
• Cara • Requiere cirujano plastico • No cubierta por Seguridad Social • No se conocen resultados a largo plazo
Infiltracion facial
La cirugia plastica puede ser cosmeticamente aceptable
• Diagnostico objetivo de LD insuficiente
• Determinaciones objetivas grasa corporal
necesarias *
• Conocimiento patogenia a nivel molecular *
• Riesgo de LD diferente según farmacos *
• Marcadores subclinicos de LD *
• Resultados limitados de intervenciones
Conclusiones
* Utilidad potencial para la prevencion
HEPATOTOXICIDAD
DE LOS ANTIRRETROVIRALES
EN PACIENTES COINFECTADOS
Esteban Martínez
Servicio de Infecciones
Hospital Clínic
Barcelona
Factores que afentan al hígado en pacientes VIH
Infecciones oportunistas
Alcohol/ADVP
Tratamiento VHC, suspensión TTO VHB
NRTI
Lipodistrofia
Dislipemia IPs
Immune Reconstitution
NNRTI
VHB
VHA
VHC
Hepatitis fulminante
Hepatitis clínica reversible
Transaminitis >5x
Transaminitis 5x
Cofactores:
VHC/VHB/VIH,
alcohol, fármacos
Espectro de hepatotoxicidad
A) Mortalidad general
5000 4000 3000 2000 1000 0
Super
viven
cia ac
umula
da
1,1
,9
,7
,5
,3
P<0.0001
TARGA
TAR
Pacientes no tratados
6000
TARGA: 93 79 33 - - -
TAR: 55 46 30 15 9 1
No TTO: 137 94 49 37 32 27
6000 5000 4000 3000 2000 1000 0
1,1
,9
,7
,5
,3
A) Mortalidad hepática
P<0.018
TARGA
TAR
Pacientes no tratados
Qurishi N et al. XIV Int AIDS Conference, 2002, Poster 7490
Super
viven
cia ac
umula
da
TARGA: 93 79 33 - - -
TAR: 55 46 30 15 9 1
No TTO: 137 94 49 37 32 27
TARGA ha disminuido la mortalidad general, pero también la hepática
Días
Casos por 10.000 pacientes en tratamiento
Lam
ivud
ine +
zid
ovudin
e
Nevirap
ine
Efa
virenz
Lam
ivud
ine
Did
anosin
e
Abacavir
Zid
ovudin
e
Zalc
itabin
e
Nelfin
avir
Indin
avir
Rito
navir
Saquin
avir
Saquin
avir
me
syla
te
Am
pre
navir
Dela
virdin
e
Sta
vud
ine
0
2
4
NNRTIs NRTIs IPs
FDA Database. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002
Tasas de hepatitis declaradas (por fármaco antiretroviral, 1996-2000)
Todos los antirretrovirales pueden asociarse a hepatotoxicidad
NVP
Control
Pro
bab
ilit
y (
%)
Months of treatment
0
9
12
15
6
3
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Stern JO, et al. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002, #LB15
NVP (n=2545)
Control (n=1912)
Riesgo de hepatotoxicidad con NVP es
mayor al principio del TARGA
Duval X et al. 2nd IAS, Paris 2003, oral 56
N=1142
TARGA
con IPs
Riesgo de hepatotoxicidad con IPs es
mayor al principio del TARGA
Referencia Nº TAR VHC CD4 Tasa Predictores
Rodríguez1 132 triple-IPs 62% 324 11% VHC, OH
Sulkowski2 211 triple-IPs 51% 109 12% VHC, CD4
Saves3 1249 2 NRTIs 44% 234 6% VHC, VHB
den Brinker4 394 triple-IPs 22% 150 18% VHC, VHB
Martínez5 610 triple-NVP 51% 279 9.7% VHC, ALT
Núñez6 222 todos 40% 337 9% VHC, edad, OH
1. Rodríguez-Rosado et al. AIDS 1998;12:1256. 2. Sulkowski et al. JAMA 2000;283:74.
3. Saves et al. AIDS 1999;13:F115. 4. den Brinker et al. AIDS 2000;14:2895.
5. Martínez et al. AIDS 2001;15:1261. 6. Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.
Hepatotoxicidad por TARGA:
asociada a VHC & VHB
HC
V R
NA
Tiempo
TARGA
Infección VIH
HCV RNA
Torre D et al. Clin Infect Dis 2001
Pérez-Olmeda M et al. AIDS 2000
Dinámica del VHC:
papel de VIH & TARGA
H2O
grasa
H2O
Resonancia magnética del hígado
(T2)
VIH+
esteatosis hepática Paciente sano
Sutinen J et al. AIDS 2002; 16:2183-2193
Toxicidad mitocondrial en hígado
se traduce por esteatosis
mtD
NA
/ nD
NA
(%
of contr
ol)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
HIV-/ HCV-n=17
HIV-/ HCV+n=15
HIV+/ HCV+no therapy
n=11
HIV+/ HCV+d-drug-n=35
HIV+/ HCV+d-drug+
n=34
P=0,029
P=1,000
P=0,652
P≤0,001
mtDNA - Niveles
Lakta
t (U
LN
)
0,0
0,5
1,0
1,5
HIV-/ HCV-n=11
HIV-/ HCV+n=5
HIV+/ HCV+no therapy
n=9
HIV+/ HCV+d-drug-n=29
HIV+/ HCV+d-drug+
n=28
P=0,064
P=0,347
P=0,042
P=0,019
N= 17 15 11 35 34
VIH no no sí sí sí
VHC no sí sí sí sí
TAR no no no sí sí
dNRTIs - - - no sí
N= 11 5 9 29 28
VIH no no sí sí sí
VHC no sí sí sí sí
TAR no no no sí sí
dNRTIs - - - no sí
Lactato (mmol/L)
Walker U et al. 5th LD Paris 2003
Toxicidad mitocondrial en hígado:
interacción VHC & TAR
• Hepatotoxicidad en pacientes VIH es multifactorial
• Diferente riesgo con diferentes antirretrovirales – ¿monitorización niveles plasmáticos?
• Coinfección por VHC & VHB aumenta hepatotoxicidad de TAR – ¿cuándo y cómo tratar VHC & VHB?
Conclusiones