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Área Clínica de Imagen Médica
Luis Martí-Bonmatí
Hospital Universitario y Politécnico La Fe
Universidad de Valencia
Medicina Personalizada
Biomarcadores de Imagen
Firmas Biológicas
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Área Clínica de Imagen Médica
Ciencia que estudia las propiedades y el comportamiento de los tejidos a partir de sus imágenes en un intento de describir los fenómenos relevantes a la medicina con exactitud y veracidad.
Imagen Médica y Biomarcadores
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Área Clínica de Imagen Médica
Promover una medicina más precisa y precoz en el diagnóstico, tratamiento y prevención de la enfermedad del ciudadano europeo.
Esta medicina personalizada sitúa al paciente en el centro de la atención sanitaria con el foco en “Predecir, Prevenir, Personalizar y hacerlo Participar” (P4).
La computación y la minería de datos aplicada a la representación in-vivo de los diferentes sistemas biológicos será la base de la red-de-redes que constituye el análisis del individuo y su enfermedad.
Las ómicas (con la radiómica) serán fundamentales para que las decisiones clínicas se ajusten a cada sujeto en el mejor momento (lo más acertado lo antes posible).
El entorno de la Medicina P4
http://www.esf.org/activities/forward-looks/medical-sciences-emrc/current-forward-looks-in-medical-
sciences/personalised-medicine-for-the-european-citizen/more-information.html.
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Área Clínica de Imagen Médica
La Medicina P4 (MP4) y la Basada en la Evidencia (MBE) se distinguen por:
MP4 y MBE: un Cambio de Paradigma
Medicina Personalizada P4 Medicina Basada en Evidencia
Proactiva Reactiva
Mantenimiento de la Salud Enfermedad
Muchos Datos Pocos Datos
Centrado en el Individuo Centrada en la Población
Integra muchas Variables Analiza pocos Detalles
Red de Redes de Sistemas Simplifica la Etiopatogenia
Estratifica la Enfermedad Homogeniza los Subtipos
Cuantificación Observación
Hood L et al. Revolutionizing medicine in the 21th century through systems approaches.
Biotechnol J 2012; 7:1-10
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Área Clínica de Imagen Médica
Física Médica e Imagen Médica
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Área Clínica de Imagen Médica
Glioblastoma Multiforme
Lesión única expansiva de márgenes infiltrativos con amplia necrosis central.
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Área Clínica de Imagen Médica
Imagen e Información
• Neuroimagen
– Cuantitativa
• Alteraciones locales vs difusas
Glioma Esquizofrenia
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Área Clínica de Imagen Médica
¿Qué puede hacer la Imagen en la MP4?
Estructura y Función
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Área Clínica de Imagen Médica
La imagen funcional y molecular puede demostrar una
respuesta temprana del tumor y/o
áreas diana persistentes antes de que aparezcan
cambios anatómicos relevantes (como la
disminución de tamaño)
Respuesta Temprana del Tumor
Figueiras RG et al. Radiographics 2011;31:2059-2091
¿cómo?
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Área Clínica de Imagen Médica
¿Qué son los Biomarcadores?
Biomarcador: característica de un tejido que se pueda medir objetivamente y represente un parámetro de su organización estructural, funcional o biológica.
Biomarcador de Imagen: cualquier parámetro que explote y cuantifique una propiedad tisular específica obtenida a través de modelos computacionales.
Información resuelta en espacio (mapas paramétricos) y tiempo (variaciones temporales) que pueden considerarse como Biopsias Virtuales (imágenes sintéticas y simuladas).
T1 mapping
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Área Clínica de Imagen Médica
Imagen derivada en la que los píxeles representan valores de un determinado parámetro (morfológico, funcional, molecular) obtenido mediante el ajuste numérico de un modelo matemático.
Imagen Paramétrica
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Área Clínica de Imagen Médica
Water Map
Iron Map
Fat Map
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Área Clínica de Imagen Médica
Fuentes
de Error
Sesgos de
Normalidad
Adquisición de Imágenes
Análisis y Modelado de la señal
Parametrización Uni - Multivariante
Medidas
Procesado de las Imágenes
Prueba de Concepto
RSR - RCR
Resolución espacial
Cobertura anatómica
Resolución temporal
Ausencia de artefactos
Reproducibilidad
Filtros de Reducción de Ruido
Suprarresolución
Corregistro y Coherencia Espacial
Corrección inhomogeneidades
Segmentación y Extracción
Normalización
Informe Estructurado
Volumen y Forma
Topología
Propiedades
Parametrizaciones
Visualización
Representación y Simulación
Prueba de Mecanismo
Prueba de Principio
Prueba de Eficacia y
Efectividad
Calibraciones
Histograma
Kurtosis
Patrón de Referencia
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Área Clínica de Imagen Médica
Desarrollo de un biomarcador de imagen
Prueba de concepto
Prueba de mecanismo
Adquisición de imágenes
Preparación imágenes
Modelado de la Señal
Medidas Prueba de principio
Prueba de eficacia y
efectividad
Informe estructurado
Prueba de Concepto
Definir el principio teórico que justifica el
desarrollo y validación de un biomarcador,
verificando que el proceso biológico que se desea
estudiar es susceptible de explorarse y medirse
con las pruebas disponibles de imagen digital y
computación.
Si la biopsia prostática muestrea el 1% de la
glándula con un VPN bajo (menor al 50%),
¿pueden emplearse biomarcadores de imagen
(celularidad, angiogénesis, replicación celular)
para definir las dianas terapéuticas?
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Área Clínica de Imagen Médica
Prueba de Mecanismo
Demostrar que existe una relación mutua entre
el biomarcador y el concepto fisiopatológico,
ayudando a comprender la acción (en magnitud
y dirección) que una determinada enfermedad o
un tratamiento tienen sobre el biomarcador.
Si el tratamiento del carcinoma de próstata
localizado está focalmente dirigido, ¿pueden
emplearse biomarcadores de imagen
(celularidad, angiogénesis, replicación
celular) para definir la eficacia terapéuticas?
Desarrollo de un biomarcador de imagen
Prueba de concepto
Prueba de mecanismo
Adquisición de imágenes
Preparación imágenes
Modelado de la Señal
Medidas Prueba de principio
Prueba de eficacia y
efectividad
Informe estructurado
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Adquisición y Análisis de un Biomarcador
Adquisición de Imágenes
Sin unas imágenes adecuadas es imposible extraer biomarcadores útiles. Independientemente de la técnica elegida (TC, RM, SPECT o PET) se deben tener en cuenta varios aspectos para asegurar la necesaria calidad de imagen.
En RM son necesarias imágenes de alta resolución espacial con técnicas específicas.
Prueba de concepto
Prueba de mecanismo
Adquisición de imágenes
Preparación imágenes
Modelado de la Señal
Medidas Prueba de principio
Prueba de eficacia y
efectividad
Informe estructurado
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Área Clínica de Imagen Médica
Preparación de las Imágenes
Previo al análisis y modelado de los vóxeles debe garantizarse su calidad y adecuación para el estudio pormenorizado de su señal.
Prueba de concepto
Prueba de mecanismo
Adquisición de imágenes
Preparación imágenes
Modelado de la Señal
Medidas Prueba de principio
Prueba de eficacia y
efectividad
Informe estructurado
Desarrollo de un biomarcador de imagen
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Área Clínica de Imagen Médica
Tipos de Biomarcadores de Imagen
Anatómico-Estructural Funcional-Modelado de Señal Molecular-Componentes
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Área Clínica de Imagen Médica
IVIM T1/R1 T2*/R2*
PKM Modelado de la señal Extracción de variables Estracción de estimaciones
Prueba de concepto
Prueba de mecanismo
Adquisición de imágenes
Preparación imágenes
Modelado de la Señal
Medidas Prueba de principio
Prueba de eficacia y
efectividad
Informe estructurado
Desarrollo de un biomarcador de imagen
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Área Clínica de Imagen Médica
Modelado Dinámico de la Señal
Influencia del ajuste de la curva en el coeficiente de difusión en un experimento DW
Ajuste Mono-Exponential; b: 0,2000 Ajuste Bi-Exponential; b:0, 50, 200, 400, 1000, 2000
ADC=0.799e-3 mm2/s D=0.439e-3 mm2/s
b=0 b=50 b=200 b=400 b=1000 b=2000
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Área Clínica de Imagen Médica
Imagen de PKM
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Área Clínica de Imagen Médica
Generación de mapas y curvas de relajatividad R2* dependientes de los acúmulos de hierro
Depósitos de hierro
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Área Clínica de Imagen Médica
Calibración y Fantomas
Maniquí
R2* Fe [mM] Media (s-1) DS (s-1) Mediana (s-1)
Prueba1 1 87.48 26.08 91.42
Prueba2 0.5 77.57 33.05 79.66
Prueba3 0.25 57.76 31.45 51.91
Prueba4 0.15 40.16 22.73 36.58
Prueba5 0.1 36.78 17.85 38.81
Prueba6 0 29.98 18.05 29.56
UPSIO - P904 (Guerbet) en agar at 3%. Mapas R2* (correlación lineal).
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Área Clínica de Imagen Médica
Simulación
Condiciones de contorno /Limites
TCMD
Segmentación
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Área Clínica de Imagen Médica
Distribución de Flujo
Válvula sana Válvula con Estenosis
St. Jude Planar St. Jude Ortogonal
Simulación
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Área Clínica de Imagen Médica
Medidas
De las imágenes derivadas, tanto paramétricas como multivariantes, se pueden obtener mediciones de todo el tejido-órgano estudiado o bien sólo de aquellas áreas que se consideren más representativas o anormales (histogramas).
Prueba de concepto
Prueba de mecanismo
Adquisición de imágenes
Preparación imágenes
Modelado de la Señal
Medidas Prueba de principio
Prueba de eficacia y
efectividad
Informe estructurado
Desarrollo de un biomarcador de imagen
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Área Clínica de Imagen Médica
D f D*
Medidas
Las alteraciones que expresan una
anormalidad son heterogéneas en el espacio
(variabilidad de grado) y en el tiempo
(variabilidad biológica)
Analizar los cambios relevantes y su distribución: el histograma
Medición de un biomarcador
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Área Clínica de Imagen Médica
Morfometría cerebral
Cálculo del espesor cortical
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Área Clínica de Imagen Médica
Fuentes
de Error
Sesgos de
Normalidad
Prueba de Principio
Prueba de Eficacia y
Efectividad
• ¿Influye el sexo o la edad? Población estudiada
• ¿Qué variabilidad tiene mi método? Medición utilizada
• ¿Existe otro factor que esté influyendo en mi resultado?
• ¿Es la causa o el resultado de la adicción?
Confusión por covariables explicativas
• ¿Cómo se ha elegido la referencia para validar el biomarcador?
Patrón de referencia seleccionado
• ¿Puede el biomarcador de imagen extraerse en cualquier entorno con una metodología reproducible?
No-universalidad del resultado
• ¿Realmente es útil a pesar de los sesgos? Inutilidad final
Sesgos y variables de confusión
Biomarcadores de Imagen
Prueba de concepto
Prueba de mecanismo
Adquisición de imágenes
Preparación imágenes
Modelado de la Señal
Medidas Prueba de principio
Prueba de eficacia y
efectividad
Informe estructurado
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Área Clínica de Imagen Médica
Un Ejemplo
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Área Clínica de Imagen Médica
Fast
Slow
• La señal proviene de los vóxeles y estos son complejos en sus componentes y sus propiedades fisicoquímicas.
• Para que las medidas obtenidas representen una realidad biológica, deben tener guardar una relación precisa (coeficiente de correlación entre-clases).
La Incertidumbre del Biomarcador
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Área Clínica de Imagen Médica
Validación del Biomarcador
• Medidas de Variabilidad
• Repetibilidad
• Variabilidad entre observaciones diferentes (test-retest): • Errores de Medida • Variabilidad Biológica
• Reproducibilidad
• Variabilidad entre mediciones diferentes: • Procesos Técnicos • Equipos (hardware, software) • Operadores • Sistemas de Medida • Centros – Localización
• Perfiles de Precisión en Rangos de Valores
Precisión
(en situaciones estables y/o de
variables de medida
controladas)
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Área Clínica de Imagen Médica Martí-Bonmatí L et al. Chronic auditory hallucinations in schizophrenic patients: MR analysis
of coincidence between functional and morphologic abnormalities. Radiology 2007;244:549-556
Functional Contrast Maps
Original structural data
Morphometry
ROI selection
Coincidence Maps
Análisis Multidimensional
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Área Clínica de Imagen Médica
Subject
Imaging modalities and protocols
Multimodal-Fusion images
Parametric images
Biological Tissue classifier
Nosologic images
Análisis Multiparamétrico
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Área Clínica de Imagen Médica
Subject
Co-registered Parametric Imaging + Circulating Biomarkers +
Genomic Data
Tissue Signature Imaging
Vo
xel-
Wis
e M
ult
idim
en
sio
nal
Ap
pro
ach
…..
Signature Biological-Clinical Endpoints
Models
…..
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Área Clínica de Imagen Médica
CBF CBV BBB Vp Ktrans
Biomarcadores de Perfusión
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Área Clínica de Imagen Médica
Imagen Médica
Precisa diagnóstico
precoz
Evalúa agresividad
biológica
Monitoriza respuesta
tratamiento
Imagen Anatómica-Funcional-Molecular
Pruebas específicas, agentes de contraste o
métodos RM
Información biológica in vivo, alta resolución
Entender biología celular
Proporcionar diagnóstico precoz
Apoyar nuevas terapias dirigidas
Multidimensional in silico
Pruebas de imagen y propiedades basadas
en diferentes parámetros
Equipamiento avanzado alta
resolución
Visualizar cambios moleculares, celulares
y estructurales complejos
Técnicas multiparamétricas,
mutivariables y multimodales
Fenotipo biológico
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Área Clínica de Imagen Médica
El Informe Estructurado
Comunicar los resultados en la práctica clínica (innovar) y organizar
los datos para análisis posterior (investigar) de una forma amigable
y fiable, incluyendo variabilidad y normalidad.
Prueba de concepto
Prueba de mecanismo
Adquisición de imágenes
Preparación imágenes
Modelado de la Señal
Medidas Prueba de principio
Prueba de eficacia y
efectividad
Informe estructurado
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El Informe Estructurado
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Interrogante Clínico
Energía-Detector-Reconstruir-Modelar-Integrar
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Biomarcadores e Imagen Médica