hjhhhhjjjjhh Facultad de Medicina hjhjhgjhggf Licenciatura en Enfermería

Integrantes:Geraldi BlanchardClaudia CamposLeslie CidJoaquín LépezHugo MartinezNicolás Nova

Docentes Responsables:Dr. Reginaldo Del PozoBQ. Mirna Muñoz

Curso:Bioquímica (ENF 201)

CASO Nº12:“SÍNDROME DE GILBERT”

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Introducción.

En los últimos años se han producido grandes avances en el esclarecimiento de algunas enfermedades hepáticas, esto ha sido posible mediante la aplicación de distintas técnicas de biología molecular que ha permitido la identificación de genes que codifican proteínas participes del funcionamiento de procesos de síntesis, metabolismo y excreción en el hígado.

La ictericia es decir la aparición de color amarillento en la piel es un síntoma que indica algún problema en el hígado. La primera idea que surge en quienes descubren esta pigmentación es la hepatitis, sin embargo hay varias patologías que presentan esta señal de alerta.

Una de las más frecuentes, pero totalmente benigna es el Síndrome de Gilbert que es descrita en 1901 por Nicola Augustin Gilbert. El síndrome de Gilbert posee otro nombres alternativos como; ictericia juvenil intermitente, síndrome de Meulengracht, entre otros.Esta es una alteración que afecta entre el 5 y el 7 por ciento de la población el cual puede ser definido como un trastorno genético benigno del hígado produciendo una ictericia familiar de la edad adulta, debida a una hiperbilirrubinemia no conjugada, resultante de un déficit parcial de la enzima UDP glucuroniltransferasa, (20-30%) causada por una mutación que afecta al gen que codifica tal enzima sin afectar la estructura de la proteína. Siendo la transmisión autosómica recesiva, por lo que los pacientes son homocigotos para la mutación. El resto de pruebas de función hepática son normales, así como el examen clínico.

Generalmente, esta patología se manifiesta en la segunda década de la vida siendo un signo principal este leve aumento de la bilirrubina total (no mayor a 3 mg/dl) por consecuencia de un aumento en la bilirrubina indirecta o sérica (unida a albúmina).

Para finalizar cabe destacar que esta enfermedad es completamente benigna y no requiere ningún tratamiento.

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Caso clínico

Paciente masculino de 25 años, soltero, sin antecedentes personales patológicos de importancia, ingesta actual de medicamentos y toxicomanías negativa. Acudió hace 6 meses a una campaña de donación de sangre, con antecedente de haber participado el día anterior a este, en una competencia de ciclismo. El día de la campaña el laboratorio informa que durante el análisis de la muestra de sangre, el plasma se torna ictérico, por lo cual, no es candidato para donación. El mismo día consultó a un especialista. A la exploración se le encontró en buen estado general, eupneico, afebril, hidratado, anictérico, con revisión de aparatos y sistemas en límites normales, sin hepatoesplenomegalia ni adenopatías.

En los análisis de laboratorio solicitados se encuentra:

Análisis de Laboratorio Valores del paciente.Bilirrubina Total 2.13 mg/dlBilirrubina Directa 0.38 mg/dlBilirrubina indirecta 1.75 mg/dlAspartato Aminotransferasa 22 U/lAlanina Aminotransferasa 18 U/lFosfatasa Alcalina 119 U/lHemoglobina 15.6 g/dlHematocrito 45.9 %Leucocitos 9.800 mm3US Abdomen Sin hallazgos patológicos en hígado ni vía biliar.

Determinación del Diagnostico.

Sexo MasculinoEdad 25Estado civil SolteroPatología No presentaAdenopatías No presentaHepatoesplenomegalía No presentaIngesta de Medicamentos

No presenta

Otros Datos Buen estado general, eupneico, afebril, hidratado, anictérico.

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Examen:

Hemograma: Alterado con plasma se torna ictérico.

Valores del paciente Valores normalesBilirrubina Total 2.13 mg/dl ≤ 1.2 mg/dlBilirrubina Directa 0.38 mg/dl ≤ 0.4 mg/dlBilirrubina Indirecta 1.75 mg/dl ≤ 0.8 mg/dl

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Exámenes para determinar concentración de bilirrubina en sangre.

Exámen se realiza en sangre.

Pasos:o ANTES

Explicar el procedimiento al paciente. Los requisitos de ayuno difieren según los laboratorios. Algunos

piden que el paciente no haya tomado nada por la boca, excepto agua, desde la medianoche del día anterior.

o DURANTE Extraer 5-7 ml de sangre venosa en un tubo de tapón rojo. En los lactantes, utilizar una punción en el talón para obtener la

muestra de sangre. Evitar la hemólisis de la sangre. No agitar el tubo, ya que puede provocar resultados inexactos. Proteger la muestra de sangre de la luz fuerte. La exposición

prolongada (más de una hora) a la luz solar o a la luz artificial puede reducir el contenido de bilirrubina.

Anotar en el impreso del laboratorio todos los fármacos que puedan alterar los resultados de la prueba. (Ejemplo: Alopurinol, Esteroides, Antibióticos, Diuréticos, Adrenlina, Anticonceptivos, Salicilatos, entre otros.)

o DESPUÉS Presionar en la zona de la venopunción. En los pacientes ictéricos, el

tiempo de coagulación puede estar prolongado.

DETERMINACIÓN BIOQUÍMICA DE LA BILIRRUBINA DIRECTA

Material· Baño de agua a 37ºC.· Espectofotómetro para lecturas a 540 +/- 20- 22 -· Suero recogido mediante procedimiento estándar.· Patrón de la bilirrubina (S).· Reactivo de trabajo.· Reactivo (AD).

Técnica

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1. Se prepara el reactivo de trabajo:Para ello se vierte el contenido del vial del reactivo B en un frasco de reactivoAD y se agita.2. Pipetear en un tubo de ensayo:

BLANCO REACTIVO BLANCO MUESTRA MUESTRAAGUA DESTILADA 100 lμ ------- -------MUESTRA ------- 100 lμ 100 lμ

REACTIVO (AD) ------- 1ml -------REACTIVO TRABAJO 1ml ------- 1ml

3. Agitar bien y dejar reposar 5 minutos a temperatura ambiente.4. Anotar la absorbancia de los blanco de muestra a 540nm frente a aguadestilada.5. Anotar la absorbancia de la muestra a 540nm frente al blanco reactivo.

CálculosEn los cálculos de la bilirrubina directa, se debe utilizar el valor de absorbanciaobtenido para el patrón en el procedimiento de la bilirrubina total.La concentración del patrón de bilirrubina se encuentra en el vial.(Amuestra – Ablanco muestra) x 7.74 = Cmuestra

DETERMINACIÓN BIOQUÍMICA DE LA BILIRRUBINA TOTAL

Material· Baño de agua a 37ºC.· Espectofotómetro para lecturas a 540 +/- 20· Suero recogido mediante procedimiento estándar.· Patrón de la bilirrubina (S).· Reactivo de trabajo.· Reactivo (AT).

Técnica1. Se prepara el reactivo de trabajo:Para ello se vierte el contenido del vial del reactivo B en un frasco de reactivo

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AT y se agita.2. Pipetear en un tubo de ensayo:

BLANCO REACTIVO BLANCO MUESTRA MUESTRA PATRÓNAGUA DESTILADA

100 lμ ------- ------- -------

MUESTRA ------- 100 lμ 100 lμ -------PATRÓN (S) ------- ------- ------- 100 lμ

REACTIVO (AT) ------- 1ml ------- -------REACTIVO TRABAJO

1ml ------- 1ml 1ml

3. Agitar bien y dejar reposar 2 minutos a temperatura ambiente.4. Anotar la absorbancia de los blanco de muestra a 540nm frente a aguadestilada.5. Anotar la absorbancia de la muestra a 540nm frente al blanco reactivo.

Cálculos(Amuestra – Ablanco muestra / Apatrón )x Cpatrón = CmuestraLa concentración del patrón se encuentra en el vial.

PARA OBTENER LA CONCENTRACIÓN DE BILIRRUBINA INDIRECTA BASTA SACAR LA DIFERENCIA ENTRE LOS VALORES DE BILIRRUBINA TOTAL Y DIRECTA.

RESULTADOS ANORMALES:

-- Aumento de los niveles de bilirrubina conjugada (directa)_ Cálculos biliares_ Obstrucción de la vía biliar extrahepática (tumores, inflamación, cálculos,cicatrización o traumatismo quirúrgico)_ Metástasis hepática extensas_ Colestásis por fármacos_ Síndrome de Dubin-Johnson_ Síndrome de Rotor

-- Aumento de los niveles de bilirrubina no conjugada (indirecta)_ Eritroblastosis fetal_ Ictericia hemolítica_ Transfusiones de grandes volúmenes de sangre_ Resolución de un gran hematoma_ Hepatitis_ Sepsis_ Hiperbilirrubinemia neonatal_ Anemia hemolítica_ Síndrome de Crigler-Najjar

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_ Síndrome de Gilbert_ Anemia perniciosa_ Cirrosis_ Reacción transfusional_ Drepanocitosis

¿Qué es la bilirrubina?La bilirrubina es un pigmento amarillo producido por la hemoglobina y/o mioglobina (el pigmento rojo de los glóbulos rojos) y que usualmente segrega el hígado hacia la bilis.

Metabolismo de la Bilirrubina.

El conocimiento de la bioquímica de las porfirinas y el grupo hemo es fundamental para la comprensión de las diversas funciones de las hemoproteínas en el organismo, ypatologías asociadas a las mismas.Las porfirinas son compuestos cíclicos formados por la unión de cuatro anillos pirrólicos enlazados por puentes metenilo (-HC=). Ejemplo son las ferroporfirinas talescomo el hemo, que se encuentra conjugado a las proteínas formando las hemoproteínas. Entre ellas están las hemoglobinas, mioglobinas, citocromos y catalasas.

Centrándonos en el metabolismo, el organismo en condiciones funcionales, en un adulto humano se destruyen 1 a 2 x108 eritrocitos cada hora. Cuando la hemoglobina es catalizada, la porción proteica globina puede ser usada nuevamente. El hierro del grupo hemo entra a la fuente común de hierro para también ser reutilizado. Sin embargo, la porción porfirinica es degradada y eliminada.

Al envejecer, los sistemas metabólicos de los hematíes se hacen menos activos y másfrágiles; en este momento la célula se rompe al pasar a través de un punto estrecho de la circulación, lo que ocurre principalmente en el bazo. La hemoglobina liberada esfagocitada casi de inmediato por los macrófagos en muchas partes del organismo,especialmente en las células de kupffer hepáticas, en el bazo y medula ósea.La hemo-oxigenasa actúa sobre la hemoglobina formando cantidades equimolares demonóxido de carbono, hierro y biliverdina. El hierro resultante es liberado a la sangre,y es transportado por la transferrina a la medula ósea para la formación de nuevahemoglobina y producción de nuevos hematíes, o al hígado y otros tejidos paraalmacenarlo unido a ferritina. El otro producto de la desintegración de la hemoglobina es la biliverdina la cual es convertida en bilirrubina no conjugada por acción de laenzima biliverdina reductasa. Se calcula que 1 g de hemoglobina rinde 35 mg de bilirrubina.

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La formación diaria de bilirrubina en el ser humano adulto es aproximadamente de 250-350 mg. Aproximadamente el 80% de la bilirrubina proviene de la destrucción diaria de los glóbulos rojos, el otro 20% proviene de una eritropoyesis inefectiva de la medula ósea y en el hígado de las enzimas microsómicas P-450 y citocromo B-5.Una vez sintetizada, la bilirrubina debe ser excretada, proceso que involucra variospasos.

Transporte de la bilirrubina

La bilirrubina, denominada también bilirrubina no conjugada o indirecta, circula enel plasma unida a la albúmina.Normalmente en estas condiciones no atraviesa la barrera hematoencefálica. Puedeaparecer bilirrubina no conjugada libre (no unida a la albúmina) en condiciones en quela cantidad de bilirrubina supera la capacidad de unión de la albúmina. Esto puedeocurrir porque hay cifras muy altas de bilirrubina, hipoalbuminemia o presencia desustancias y factores que desplazan o debilitan la unión de la bilirrubina con laalbúmina. La presencia de bilirrubina no conjugada libre es siempre anormal y lleva alpasaje al SNC y eventual daño del cerebro.

Conjugación de la bilirrubina

Luego de que la bilirrubina se une a la albumina para su transporte en la sangre viaja hasta llegar al hígado específicamente a los hepatocitos que son las células funcionales de este. La bilirrubina se incorpora al hepatocito mediante dos mecanismos ; Difusion pasiva y endocitosis mediada por receptor. En la difusión pasiva se hace el transporte a favor del gradiente de concentración , en la endocitosis mediada por receptor la bilirrubina se une a un receptor de membrana para posteriormente ser endocitado por la membrana del hepatocito.Al interior del hepatocito , la bilirrubina se une a una proteína plasmática llamada ligandina Y , la cual es la encargada de transportarla al retículo endoplasmatico liso (REL) , una vez dentro del REL la bilirrubina reacciona con el acido UDP- glucoronico , reacción mediada por la Glucoronil transferasa formándose asi la bilirrubina conjugada, luego esta es transportada a los canalículos biliares de los lobulillos hepáticos y por las vías biliares extrahepaticas llega a la luz del intestino delgado. A nivel del tracto intestinal específicamente la porción del duodeno la bilirrubina conjugada es metabolizada por bacterias intestinales provocando su desconjugacion , oxidación y reduccion, reacción catalizada por las Beta-glucuronidasas obteniéndose como producto Urobilinogeno y Urobilina.

Hiperbilirrubinemia

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La hiperbilirrubinemia se define como un aumento de la bilirrubina total , la cual puede deberse al aumento de la bilirrubina conjugada (directa) , la bilirrubina no conjugada ( Indirecta) o ambas.El síntoma mas característico de esta es la ictericia que consiste en la coloración amarilla de la piel , mucosas, escleras debido a un aumento por sobre 3 mg/dl de la bilirrubina total en sangre.Existen diversas patologías que producen la hiperbilirrubinemia entre ellas:

1) Enfermedades con un aumento de producción de Bilirrubina: Hemolisis, Defecto de la formación de glóbulos rojos , entre otros.

2) Inflamación aguda del hígado ( Hepatitis)

3) Enfermedades crónicas al hígado: Hepatitis B y C , Cirrosis por hepatopatía alcohólica y Hepatitis Autoinmune.

4) Inflamación y obstrucción de las vías biliares: Calculo , cáncer pancreático, cáncer al hígado y cirrosis biliar primaria.

5) Fármacos: estradiol, paracetamol , entre otros.

En el Síndrome de Gilbert la hiperbilirrubinemia se presenta en niveles inferiores a 3mg/dl , por lo que no presenta coloración amarilla en piel y mucosas , solo detectable en un examen de sangre del plasma sanguíneo.

Alteraciones en la conjugación

1) Ictericia Neonatal: Normalmente los bebes tienen un nivel de bilirrubina más alto después del nacimiento, puesto que durante el periodo de gestación la placenta es la encargada de eliminar la bilirrubina del cuerpo del bebe. Una vez que nace, el hígado comienza a realizar esta función y es probable que se demore en realizar sus labores de conjugación de la bilirrubina, por lo cual se empieza a acumular en la sangre. Esta ictericia es de carácter fisiológica por lo cual no es patológica.

Existen 2 tipos de ictericia en los recién nacidos que están siendo amamantados ambos por lo general inofensivos.

La ictericia por la lactancia se observa en bebés lactantes durante la primera semana de vida, sobre todo en aquellos que no se alimentan bien o si la leche de la madre es lenta para salir.

La ictericia de la leche materna puede aparecer en algunos lactantes saludables después del séptimo día de vida y normalmente alcanza su punto máximo durante las semanas 2 y 3. Puede durar a niveles bajos durante un mes o más. Se puede deber a la forma como las sustancias en la leche materna afectan la

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manera como la bilirrubina se descompone en el hígado. Este tipo de ictericia es diferente de la ictericia por la lactancia.

La ictericia grave del recién nacido puede ocurrir si el bebé tiene una afección que incremente el número de glóbulos rojos que necesitan ser remplazados en el cuerpo, como: 

Formas anormales de las células sanguíneas. Incompatibilidades del grupo sanguíneo entre el bebé y la madre. Sangrado por debajo del cuerpo cabelludo (cefalohematoma) causado por un parto

difícil. Niveles más altos de glóbulos rojos, lo cual es más común en bebés pequeños para

su edad gestacional y algunos gemelos. Infección.

2) Síndromes provocados por deficiencia de enzima UDP-Glucoroniltransferasa:Síndrome de Gilbert

Crigler-Najjar II Crigler-Najjar I

Biopsia Hepática Normal. Aumento modesto de lipofucsina en algunos pacientes.

Normal. Microscopía electrónica: Hipertrofia e hiperplasia del REL, Golgi prominente, membrana celular modificada.

Normal. Presencia ocasional de tapones de bilis en canalículos.

Bilirrubina indirecta(mg/dl)

<3 <20 20-50

Pruebas Hepáticas Normal Normal NormalConjugados bilirrubínicos en bilis

Predominio de diglucorónidos.

Predominio de monoglucorónidos.

Ausentes o muy escasos.

ActividadUDP-GT

25-40 % de lo normal.

Muy reducida; 10% de lo normal.

Ausente.

Respuesta al fenobarbital

Reduce casi totalmente bilirrubina.

Parcial; reducción <25% de bilirrubina sérica.

Nula.

Patrón de Herencia Autosómica Recesiva.

Autosómica Recesiva.

Autosómica Recesiva.

Prevalencia Alta (16% población mundial)

Baja (170 casos comunicados)

Muy Baja (70 casos comunicados)

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Pronóstico Excelente. Benigno. Bajo riesgo de Kernicterus.

Maligno. Alto riesgo de Kernicterus.

Determinación del diagnóstico

Al analizar el siguiente esquema determinamos el diagnóstico de nuestro paciente… Presentaba ictericia plasmática, la cual no era visible en piel ni mucosas, por lo

tanto, nos centramos en buscar los tipos de ictericia existentes. Posteriormente, como muestra el esquema, descartamos la ictericia que

involucra aumento de enzimas de colestasis (fosfatasa alcalina y gamaglutamiltransaminopeptidasa).

Luego, como la hiperbilirrubinemia de nuestro paciente estaba dada por un aumento de la bilirrubina indirecta, comenzamos a evaluar los 4 criterios por

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los que se podría provocar un aumento, en base a los antecedentes de nuestro paciente:

o Hemólisis: no podía ser la causa, puesto que presentaba niveles de hemoglobina y un hematocrito normal.

o Fármacos: en los antecedentes de nuestro paciente se descarta el consumo de fármacos o drogas.

o Enfermedad de Crigler-Najjar (tipos I-II): se presenta en la lactancia.o Síndrome de Gilbert: es la patología presentada por nuestro paciente,

puesto que cumple con los “requisitos” para padecerla.

Síndrome de Gilbert

• ¿Qué es?• Hiperbilirrubinemia no conjugada no hemolítica más común en el

mundo.• Más que enfermedad se le considera “variante genético” (2q37).• Consiste en la inserción de un par de bases extras en el promotor (Caja

TATA) del gen que codifica la enzima UDP-GT, localizado en el cromosoma 2, sin presentar mutación en la secuencia de la región codificante. Esto conlleva a un déficit parcial de UDP-GT.

• Actividad enzimática: 10-35% menor a la normal.

• ¿Se transmite?• Es hereditaria, autosómica recesiva.• Paciente debe ser homocigoto para manifestar la patología.• Población total: 40% gen mutado.• 16% aprox de la población afectada es homocigota.• No es contagiosa.

• Síntomas• Frecuentemente es asintomática, sin embargo, a veces se presenta:

• Ictericia ocular y cutánea leve.• Dolor abdominal.• Pérdida del apetito.• Fatiga y debilidad.• Coliuria.

• Suele aparecer ictericia ante:• Esfuerzo excesivo.• Deporte.• Estrés.• Infecciones.• Ingesta de Medicamentos.• Menstruación.

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• Tratamiento y diagnóstico• 30% de los pacientes ignora que padece el síndrome, puesto que es

asintomático.• Generalmente, se descubre la patología cuando se someten a un estudio

familiar, genético o análisis de laboratorio cercano a situaciones que produzcan alza en la bilirrubina.

• No requiere tratamiento.• Fenobarbital, reduce niveles de bilirrubina.• Se recomienda exposición solar en caso de presentar ictericia.

• ¿Qué hacer en caso de sospechar un Síndrome de Gilbert?• Primero es necesario descartar cualquier tipo de daño hepático/biliar o

anemia hemolítica:• CSC (Conteo Sanguíneo Completo)• Pruebas de función hepática.• Hemograma y Hematocrito.

• Si no están alterados estos parámetros:• Revisar Historia Familiar.• Realizar Biopsia Hepática:• Medir actividad de UDP-GT.• Realizar prueba de restricción calórica en internación durante 48

hrs.• Secuenciar gen específico.

• De gran costo y no accesible a cualquier laboratorio.

• Incidencia y Factores de Riesgo• Ser miembros de la familia que padezcan el síndrome (Rasgo

Autosómico Recesivo)• Sexo: Masculino. La proporción de hombres con respecto a mujeres es

de 4 hombres por cada 2 mujeres• El síndrome de Gilbert es bastante común y afecta alrededor del 16% de

la población total• Normalmente se manifiesta durante la adolescencia y en adultos

jóvenes (20 a 30 años)• Se han descubierto diferencias inter e intrapoblacionales, por ejemplo,

el % de afectados es más elevado en personas con ascendencia Extremeña, Sefardí (Península Ibérica) o Italiana

• Interacciones medicamentosas• En pacientes con síndrome de Gilbert se deben evitar o utilizar con

mucho cuidado los siguientes fármacos:

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• Paracetamol: Debe ser estrictamente calculado, puesto que puede inducir graves lesiones hepáticas.

• Estradiol: Puede inducir sangrado intermenstrual, náuseas, cefaleas, pancreatitis.

• Tolbutamida: Aumento de la vida media del medicamento, puede inducir alteraciones hematológicas e hipoglicemia.

• Josamicina: (Similar a la eritromicina) Acumulación del medicamento.

• Antipsicóticos, fenotiazidas y antidepresivos: Vigilar, puesto que no todos los pacientes presentan reacciones adversas.

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Conclusión

En el presente trabajo hemos aprendido y evaluado numerosas patologías relacionadas con el metabolismo de la bilirrubina, siempre centrándonos en el diagnóstico patológico de nuestro paciente y en lo que ocurre ante una deficiencia de la enzima UDP-glucoroniltransferasa, la cual es la encargada de la conjugación de la bilirrubina.

Como mencionamos anteriormente, la patología que evaluamos (síndrome de Gilbert) es una enfermedad considerada una “variante genética” con excelentes probabilidades de sobrevida y que no afecta en sobremanera al paciente, pudiendo presentarse algunos problemas de salud si no se respetan ciertas interacciones medicamentosas que pudiesen originar un daño en el tejido hepático.

En base a lo anterior y, a modo de conclusión, podemos decir que ésta es una patología recurrente, de fácil diagnóstico y que no conlleva tratamiento.

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Linkografía

Autores Varios “Síndrome de Gilbert y la bilirrubina” (http://libroslaboratorio.files.wordpress.com/2011/06/sc3adndrome-de-gilbert.pdf)

González Gómez, Xochilt “Síndrome de Gilbert: Una hiperbilirrubinemia frecuente” (http://www.binasss.sa.cr/revistas/rmcc/589/art8.pdf)

PPT Síndrome Ictérico (Http://es.scribd.com/doc/95364570/SINDROME-ICTERICO)

Rev Clin Med Fam. Vol. 2. Núm. 2 - 01 de octubre 2007 (http://www.revclinmedfam.com/articulo.php?art=66)