sindrome di turner - accmed
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© 2014 - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e Accademia Nazionale di Medicina Lezione “Sindrome di Turner”
Corso FAD: Approccio alle Malattie Rare
SINDROME DI TURNER Marco Cappa U.O.C. di Endocrinologia e Diabetologia
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma
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Cenni storici
Giovan Battista Morgagni (1768), paziente con scarso sviluppo di ovaie in assenza di oociti
Ullrich (1930), ragazza con infantilismo (difetto da linfangectasia diffusa)
Henry H Turner (1938), ragazza di 16 anni con carattestistiche tipiche (difetto ipofisario)
Albright (1942), bassa statura come segno specifico della sindrome
Wilkins (1944), dimostrarono la ipoplasia ovarica
Melvin Grumbach (1955), definizione di disgenesia gonadica
Ford (1959), assenza del cromosoma X
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18y 16y
15.4y
23y 15y 16y
Henry H. Turner
The triad, infantilism, webbing of the skin of the neck, and deformity of the elbow (cubitus valgus) (…) has not been previously reported. (…)
Infantile or non-palpable uterus: 6/6 No palpable ovaries: 6/6
Henry H. Turner, Endocrinology, vol 23, Nov. 1938
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Caratteristiche cliniche alla nascita (1)
Basso peso
Eccesso di cute sul collo
Linfedema del dorso delle mani e piedi
Calo fisiologico elevato
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Caratteristiche cliniche alla nascita (2)
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Caratteristiche cliniche: facies (1)
Forma triangolare
Rima buccale con estremità rivolte in basso
Ipertelorismo, epicanto, ptosi, rima antimongoloide
Nistagmo, cataratta congenita, daltonismo
Orecchie ad impianto basso con anomalia di rotazione del condotto uditivo (frequenti otiti)
Micrognazia, malocclusione dentaria
Palato ogivale
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Caratteristiche cliniche: facies (2)
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Caratteristiche cliniche: facies (3)
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Caratteristiche cliniche: collo (1)
Corto e largo
Plica cutanea (pterigium colli)
Mancato sviluppo delle vertebre cervicali (S. Klippel-Feil)
Impianto basso e a tridente del capillizio
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Caratteristiche cliniche: collo (2)
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Caratteristiche cliniche: torace (1)
Il torace è di regola largo e con diametro bis acromiale molto più ampio (torace a scudo)
Ipotrofia mammaria con telelelia
Pectus excavatum
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Caratteristiche cliniche
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Caratteristiche cliniche: anomalie scheletriche (1)
Cubito valgo
Brevità del IV metacarpo (segno di Archibald)
Ginocchio e piede cavo
Deformità di Madelung (gene SHOX)
Osteopenia-Osteoporosi
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SHOX gene
Caratteristiche cliniche: anomalie scheletriche (2)
Malformazione di Madelung
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Caratteristiche cliniche: anomalie cardiovascolari 20-44%
Su 117 TS il 29.9% anomalie cardiache
Valvole bicuspidi aortiche 18.5%
Stenosi dell’istmo dell’aorta 18.5%
Volkl TM et al, Clin Cardiol. 2005
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Associazione fra webbing e cardiopatia
L’associazione fra webbing del collo e valvole bicuspidi aortiche e
coartazione aortica suggerisce la connessione patogenetica fra
ostruzione linfatica e l’anomalia aortica
Loscalzo ML, et al. Pediatrics 2005; 115: 732-735
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Linfedema neonatale
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Coartazione aortica
Prima Dopo
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Caratteristiche cliniche: anomalie renali
Alterazioni ai vasi renali, alterazioni delle vie urinarie
Rene a ferro di cavallo
Atrofia renale e duplicazione della pelvi
Rene a ferro di cavallo
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Caratteristiche cliniche: malattie gastroenteriche
Gastroenterorragie
Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali
Morbo di Crohn e Colite Ulcerosa
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Caratteristiche cliniche: anomalie della cute e degli annessi
Nevi pigmentati benigni
Le unghie dei piedi displasiche
Aumento dei dermatogrifi
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Caratteristiche cliniche endocrinologiche
Aumentata incidenza
Tiroidite
Celiachia
Ipertiroidismo
Artrite Reumatoide
DM2
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Caratteristiche cliniche della pubertà
Amenorrea primaria da ipogonadismo ipergonadotropo Streak gonads
5-10% dei casi può presentare un regolare inizio puberale
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Curva di crescita
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Caratteristiche cliniche: bassa statura (1)
Statura media italiana cm 141-142
È più frequente la bassa statura da ST (1:2500) che il GHD (1:4000)
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Caratteristiche cliniche: bassa statura (2)
Una bassa statura è frequentemente riscontrata in numerose sindromi malformative, genetiche, cromosomiche e anomalie di sviluppo interessanti l’ipotalamo o l’ipofisi
Una valutazione francese riporta su una popolazione di 11.858
bambini in trattamento con ormone della crescita
12.6% di sindromi di Turner,
0.9% di sindromi di Silver-Russell
3% di altre sindromi dismorfiche e genetiche
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Che cosa fare alla diagnosi: aspetti clinici
Auxologia
Valutazione dismorfologica
Valutazione cardiologica
Oculistica, ortottica
Dermatologica
Psicologica
Monitoraggio PA
Ortopedica
Mazzanti L.et al. SIEDP News, 2005 Marzo, N.8
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Che cosa fare alla diagnosi: laboratorio
Cariotipo standard
Emato-biochimica
Funzionalità gonadica
Funzionalità tiroidea
Met. Glicidico basale
OGTT
Studio immunologico (compresa la celiachia)
Studio coagulazione
Metabolismo osseo
Mazzanti L.et al. SIEDP News, 2005 Marzo, N.8
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Che cosa fare alla diagnosi: esami strumentali
Rx mano
Eco pelvica
Eco reni
Eco tiroide
ECG + Ecocardiogramma
RMN aortica
Esame audiometrico
MOC-DEXA
Mazzanti L.et al. SIEDP News, 2005 Marzo, N.8
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Che cosa fare alla diagnosi: aspetti clinici in follow up (1)
Auxologia: ogni sei mesi fino alla statura finale
Valutazione dismorfologica
Valutazione cardiologica: dopo 2-5 anni
Oculistica: (FOO ogni 12-18 mesi)
Ortottica: se indicato
Dermatologica: ogni 12 mesi
Psicologica: se indicato
Monitoraggio: PA ogni sei mesi
Ortopedica: ogni sei mesi
Mazzanti L.et al. SIEDP News, 2005 Marzo, N.8
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Che cosa fare alla diagnosi: aspetti clinici in follow up (2)
Valutazione psicologica: le pazienti con TS hanno una più alta incidenza di depressione se comparata con la popolazione di confronto
Cardoso G, et al. Gynecol Endocrinol 2004; 19: 313-319
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La crescita nella sindrome di Turner (1)
Le bambine con sindrome di Turner nascono con una lunghezza media ai limiti inferiori della norma
Il rallentamento progressivo della velocità di crescita si verifica in genere dopo i 18 mesi di vita
Dopo i primi 3-4 anni di vita una statura inferiore al 3 centile è presente nel 90% delle bambine con sindrome di Turner
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La crescita nella sindrome di Turner (2)
Alcune bambine crescono discretamente nell’infanzia e giungono alla diagnosi solo perchè lo sviluppo puberale tarda a manifestarsi
L’accelerazione puberale della velocità di crescita è scarsa o assente (anche nei casi in cui si verifica una pubertà spontanea)
La statura media definitiva delle pazienti non trattate è di 142 cm
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La qualità di vita nella sindrome di Turner
Nello studio Francese su 568 pazienti con ST, la statura non sembra avere un effetto sul grado di QOL
Altri fattori come problemi otologici o cardiaci sono più importanti nell’influenzare la QOL
Però l’88% erano favorevoli, il 9% neutrali e il 3% sfavorevoli alla terapia con GH
Carel JC, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1992-1997
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La valutazione della crescita
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Quando prospettare la terapia con GH
In ogni caso di diagnosi tardiva se la bambina si trova al di sotto del 5 centile della popolazione generale
In bambine seguite fin dalla nascita quando diviene evidente il rallentamento della velocità di crescita (in genere 2 -3 anno di vita)
Più precoce è la terapia e migliore è il risultato nel tentativo di normalizzare la statura prima della pubertà
Pasquino AM. J Endocrinol Invest 2004; 27: 1072-1075 Wasniewska M, et al. Eur J Endocrinol 2004; 151: 567-572
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Dose di GH e durata della terapia
La dose di GH: 0,35 mg/kg/sett (0.045 mg/kg/die x 6 gg), circa 1/3 più elevata di quella utilizzata nei deficit di GH classici
La durata della terapia: fino al completamento della crescita staturale (salvo la comparsa di eventi avversi significativi o quando non c’è un evidente risultato)
Pasquino AM. J Endocrinol Invest 2004; 27: 1072-1075 Wasniewska M, et al. Eur J Endocrinol 2004; 151: 567-572
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Monitoraggio terapeutico
Prevenzione dell’insulino-resistenza e dell’alterata tolleranza ai carboidrati:
ogni 6 mesi glicemia ed insulinemia basali, emoglobina glicosilata
ogni anno curva da carico orale
Monitoraggio di eventuali paramorfismi della colonna (scoliosi)
Non sono mai stati descritti effetti avversi sulla funzione cardiovascolare in età pediatrica
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La risposta al GH (1)
Il guadagno staturale medio
è di 7 cm, ma il range è tra 0 e 20 cm,
il che significa che alcune bambine
non rispondono alla terapia
(displasia ossea associata?)
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La risposta al GH (2)
Studio CRT:
Incremento di 7.2 cm (6-8.4)
rispetto ai controlli
Canadian Growth Hormone Advisory Committee.J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3360-3366
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La risposta al GH (3)
In caso di inizio tardivo della
terapia in particolare,
la risposta può non essere
brillante
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Corso FAD: Approccio alle Malattie Rare
L’ADOLESCENZA NELLA SINDROME DI TURNER
Induzione della pubertà (1)
Perché? Quando? Come?
Livadas S, et al. Fertil Steril 2005; 83: 769-772
La peluria pubica e ascellare compare spontaneamente
Alcune pazienti hanno un residuo ovarico sufficiente a indurre un telarca spontaneo
Il 2-10% presenta menarca spontaneo
2-7% gravidanze spontanee
Lezione “Sindrome di Turner”
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Induzione della pubertà (2)
Perché?
Ottimizzare la velocità di crescita
in associazione al GH
Sviluppare i caratteri sessuali secondari
Prevenire l’osteoporosi
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Induzione della pubertà (3)
12-13 anni nelle pazienti con diagnosi precoce già sottoposte a terapia con GH
Non appena possibile nelle pazienti con diagnosi tardiva
Perché? Come?
Basso dosaggio iniziale di estrogeni (etinilestradiolo, estradiolo transdermico)
6-12 mesi dopo:
Somministrazione ciclica di EE
Aggiunta del progestinico
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Problemi cardiovascolari (1)
Malformazioni congenite (MCV): valvola aortica bicuspede, coartazione aortica
Ipertensione arteriosa
Dilatazione dell’arco aortico
Prolasso della mitrale
Disturbi della conduzione
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Alla diagnosi: visita + eco
MCV presenti Follow up cardiologico
MCV assenti Ripetere eco a 12-14 anni
Alla pubertà: visita + eco
Dilatazione aortica presente Follow up cardiologico
Dilatazione aortica assente Eco ogni 5 anni
Valutazione cardiologica
Problemi cardiovascolari (2)
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Problemi cardiovascolari (3)
Controllo della pressione arteriosa annualmente alla visita di controllo
Ecocardiogramma alla pubertà e poi ogni 5 anni se negativo
Follow up dell’adolescente con S. Turner
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Problemi ORL
Coorte di 113 donne con ST
17% udito nella norma
19% ipoacusia conduttiva e mista
47% ipoacusia neurosensoriale
17% altre anomalie
Beckman A, et al. Int J Audiol 2004; 43: 533-544
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Problemi gastrointestinali
Celiachia
È stata descritta un’aumentata incidenza di morbo celiaco nella ST
In caso di mancata risposta al GH, bisogna indagare la presenza di un malassorbimento
Morbo di Crohn
Anche per il morbo di Crohn è stata descritta nella ST una maggiore incidenza rispetto alla popolazione generale (2-3% vs 0,1-0,3)
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Problemi endocrini (1)
15-30% delle pazienti presentano ipotiroidismo con o senza Ab
5-10% dei casi di ipotiroidismo si diagnosticano nell’adolescenza
Nel follow up è indicato un controllo annuale della funzionalità tiroidea a partire dai 10 anni di età
Ipotiroidismo
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Problemi endocrini (2)
In alcune casistiche è stata evidenziata un’aumentata incidenza di diabete nella ST
Si tratta soprattutto di diabete tipo 2 con insulinoresistenza ed associato al sovrappeso
Diabete
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Problemi endocrini (3)
Secondo dati recenti, le donne con TS mostrano un marcato incremento del grasso viscerale alla RMI ma non incremento dell’insulina
Elevato invece risulta il contenuto intraepatico di trigliceridi valutato con RMI che è presumibilmente più in relazione con la storia di deficit estrogenico
Iperinsulinismo
Ostberg JE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2631-2635 Ostberg JE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2948-2953
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Problemi endocrini (4)
È stata evidenziata una ridotta densità ossea nelle pazienti affette da ST
Il dato si ridimensiona se corretto per l’altezza
La terapia sostitutiva con GH ed estrogeni riduce il rischio di peggioramento dell’osteopenia
Osteoporosi
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Problemi endocrini (5)
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Fertilità (1)
Le gonadi delle pazienti affette da ST vanno incontro a precoce apoptosi
Il 2-7% della popolazione affetta da ST mantiene una normale fertilità
Le ragazze TS con cicli spontanei sono più a rischio di carcinoma endometriale
Criopreservazione degli ovociti
Tecniche di fecondazione assistita
Kocova M, et al. Gynecol Oncol 2005; 96: 840-845
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Gonadoblastoma
Su 171 casi di TS 14 pazienti (8%) hanno evidenziato materiale Cromosoma-Y di questi 12 sono state gonadectomizzate e 4 presentavano un gonadoblastoma (33.3%)
Pertanto la gonadectomia è sicuramente procedura di scelta per tutte le pazienti che hanno materiale Y nel corredo cromosomico (importanza della FISH)
Mazzanti L, et al. Am J Med Genet A 2005; 135: 150-154
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Fertilità (2)
La gravidanza delle pazienti con sindrome di Turner va seguita in ambiente specialistico per l’aumentato rischio di:
Ipertensione
Patologie aortiche: rischio di rottura dell’aorta è superiore al 2% con rischio di morte notevolmente superiore al normale
Anomalie cromosomiche (un caso con mosaicismo 45 X,0/46XX/47XXX ha generato una figlia normale)
Practice Committee, American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2005; 83: 1074-1075
Livadas S, et al. Fertil Steril 2005; 83: 769-772
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Conclusioni
Le persone con la Sindrome di Turner sono suscettibili di terapia che può permettere una vita sociale e di relazione più vicina possibile alla norma
Pertanto il pediatria deve avere nel suo bagaglio culturale i criteri per poter porre il sospetto diagnostico in modo da individuare precocemente la paziente e iniziare terapia e il follow up insieme al centro di riferimento
La valutazione multidisciplinare è d’obbligo quando si trattano pazienti con ST dove la conoscenza medica viene interessata in maniera complessa