sintomi comuni e… malattie rare
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SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE. DANIELE DE BRASI GENETICA CLINICA UOC PEDIATRIA AORN SANTOBONO-PAUSILIPON . CASO 1. Viviana, 2 anni scarsa crescita e ipertransaminasemia…. Viviana, 2 anni Ricovero in DH di pediatria per scarsa crescita. Nonni materni sordomuti - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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SINTOMI COMUNI E…MALATTIE RARE
DANIELE DE BRASIGENETICA CLINICAUOC PEDIATRIAAORN SANTOBONO-PAUSILIPON
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Viviana, 2 anni scarsa crescita e ipertransaminasemia…
CASO 1
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• Nonni materni sordomuti
• Gravidanza: normocondotta
• P.S. 40w – Kg 3.100
• No asfissia perinatale
• Screening udito OK
• Storia di scarso accrescimento ponderale
insorto già nel 1° anno di vita
• Normale acquisizione tappe di SPM
Viviana, 2 anniRicovero in DH di pediatria per scarsa crescita.
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EO : P = Kg 11.500 (25°ct)
A = cm 91 (90°ct)
CC = 46 (10°ct)
P/S 5°ct
• Note di distrofia – fegato palpabile a 2 cm sulla xifo-ombelicale – soffio protosistolico 1-2/6• Sviluppo cognitivo nei limiti con note comportamentali di iperattività• Facies caratterizzata da: fronte ampia, padiglioni auricolari sporgenti, ponte nasale
pronunciato (somiglianza con il padre)• Telarca bilaterale.
Nella norma: emocromo – indici flogosi – funzionalità renale –
Ipertransaminasemia: AST 59 – ALT 76 – ALP 250 – gamma GT 48Nella norma: bilirubinemia diretta ed indiretta – coagulazione - QPE
Nella norma: screening infettivologico per virus epatitici maggiori e minori – Ig – elastasi fecale – anti-TTG – ceruloplasmina – cupremia e cupruria – alfa1 antitripsina – test del sudore
Viviana, 2 anniRicovero in DH di pediatria per scarsa crescita.
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ECOGRAFIA ADDOME IN TOTO:- Fegato e vie biliari nei limiti
- Reni e vie urinarie: doppio distretto renale a sx
CONSULENZA ENDOCRINOLOGICA: B2 PH1; statura al 75° ct nel bersaglio genetico, normale velocità di crescita: Telarca prematuro verosimilmente isolato.
- RX MANO x ETA’OSSEA corrispondente all’EC
- Ecografia pelvica con istero-annessometria strutture nei limiti per età
- FSH 7.2 – LH 0.2 – E2 10
CONTROLLO: Telarca prematuro isolato.
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… SCARSA CRESCITA + IPERTRANSAMINASEMIA + ANOMALIE RENALI + FACIES PECULIARE
??
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gestaltSI RICONOSCE CIO’ CHE SI CONOSCE…
… SCARSA CRESCITA + IPERTRANSAMINASEMIA
+ ANOMALIE RENALI + FACIES PECULIARE
CHIEDIAMO: …
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ECOCARDIOGRAMMA: stenosi di grado lieve di entrambi i rami della polmonare (gradiente max sn 30 mmHg, dx 25 mmHg), che appaiono di calibro ridotto
RX RACHIDE: non significative lesioni a carico dei metameri esaminati (minimo cleft a carico di D12)
VISITA OCULISTICA: FO con disco ottico a margini sfocati (OS>OD) leggermente sollevato sul piano, senza segni di compromissione vascolare. Macula in ordine in entrambi gli occhi.
embriotoxon a sx., iride normocromica e normotrofica in entrambi gli occhi.
CARIOTIPO: 46,XX
Ripete INDICI FUNZIONE EPATICA
CHIEDIAMO: ECOCARDIOGRAMMA - RX RACHIDE - VISITA OCULISTICA
08.10 23.10 19.12 09.04AST 59 94 112 65ALT 76 106 116 101ALP 250 317 269 273GGT 48 72 79 74
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… SCARSA CRESCITA + COLESTASI + ANOMALIE RENALI + FACIES PECULIARE
+ CARDIOPATIA CONGENITA + EMBRIOTOXON
SINDROME DI …
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SINDROME DI ALAGILLE (OMIM #118450)Alagille-Watson syndrome, cholestasis with peripheral pulmonary
stenosis, arteriohepatic dysplasia, syndromic hepatic ductular hypoplasia,
FACIES (80%)Aspetto del volto ‘a triangolo rovesciato’, occhi infossati, fronte ampia, padiglioni auricolari sporgenti, radice nasale depressa, mento appuntito
EPATOPATIA COLESTATICA (95%)Spesso ad esordio neonatale (ipoplasia duttulare), con aumento indici epatici (gamma GT) e acidi biliari sierici. Possibile danno epatico progressivo.
EREDITARIETA’ DI TIPO AUTOSOMICO DOMINANTE – mutazioni di JAG1 (97%) – NOTCH2 (1-2%)
RITARDO DI CRESCITAI pazienti con ALGS hanno di solito un basso peso alla nascita e una crescita staturale nei centili bassi della normalità e una magrezza sono frequenti.
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ANOMALIE OCULARI (60-85%)Embriotoxon posteriore (persistenza dei residui embrionalidell’anello di Schwalbe alla giunzione irido-corneale).
ANOMALIE CARDIACHE (85-95%)Stenosi periferica di uno o più rami dell’arteria polmonare, difetti settali.
ANOMALIE RENALI (<40%)Agenesia, ipoplasia, cisti, ostruzioni uretero-pieliche, duplicazioni pieliche.
ANOMALIE SCHELETRICHE (40-85%)Difetto di fusione dell’arco vertebrale con immagine radiologica di vertebra ‘a farfalla’.
ANOMALIE VASCOLARISono prevalentemente a carico del circolo vascolare cerebrale, ma anche dell’aorta e dell’arteria renale
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Criteri di diagnosi di ALGS
Almeno tre dei cinque elementipiù comunemente rappresentati:
- malattia colestatica- facies- cardiopatia congenita- anomalie oculari- anomalie scheletriche
PUZZLE COMPLETO!!
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MUTAZIONE de novo
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RM ENCEFALO CON SEQUENZE ANGIO:
… Le sequenze angiografiche endocraniche eseguite in fase arteriosa e venosa mostrano: agenesia
della carotide interna di dx e di A1 omolaterale. Il segmento A2 e l'arteria cerebrale media di dx sono
rifornite rispettivamente dalla comunicante anteriore e da una prominente arteria comunicante
posteriore omolaterale. Non si evidenziano alterazioni di alterazioni di calibro e decorso dei restanti
principali rami arteriosi intracranici e dei seni venosi, né immagini da riferire a vasi neoformati e
aneurismi. Ipoplasia del seno trasverso di destra.
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normale
A2
A1
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normale
agenesia della carotide interna di dx e di A1 omolaterale
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normale
agenesia della carotide interna di dx e di A1 omolaterale
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PRESENT CASE
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La prognosi della ALGS- Condizionata dalla severità delle anomalie cardiovascolari e dalla progressione della malattia
epatica (sopravvivenza globale a 10 anni dalla diagnosi 68-80%, a 20 anni 62%-75%)
- I pz ALGS hanno globale e significativa riduzione dello stato di benessere psicofisico
(possibili altre patologie croniche dell’età pediatrica ad es. artrite cronica giovanile)
- La mortalità è principalmente correlata alle malformazioni vascolari, all’eventuale presenza di
cardiopatia congenita complessa e alla malattia epatobiliare.
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Trattamenti nella ALGS
Malattia biliare. Farmaci coleretici (acido ursodesossicolico, rifampicina, colestiramina).
L’indicazione al trapianto di fegato sono ritardo di crescita e prurito intrattabile.
Cardiopatie congenite. Se complesse e sintomatiche trattamento chirurgico.
Malnutrizione e ritardo di crescita. Apporto calorico superiore di almeno il 50% il
fabbisogno per l’età, apporto di acidi grassi a catena media, adeguata e periodica
somministrazione di vitamine liposolubili.
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ACKNOLEDGEMENTS
Claudia MandatoU.O.C. Pediatria – Ospedale Santobono
Angela BoccieriU.O.S. di Day Hospital – Ospedale Santobono
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Antonio, 2 anni 7 mesi ritardo dello sviluppo psicomotorio e convulsioni febbrili…
CASO 2
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• Familiarità per convulsioni febbrili
• Gravidanza: normocondotta
• P.C. 38 w emorragia intra-partum – Kg 2.910
• No asfissia perinatale
• Screening udito OK
• Storia di convulsioni febbrili (2 episodi
pregressi) iniziate a 10 mesi
• EEG: anomalie aspecifiche
• TC cranio normale
• Visita Oculistica (18 mesi):
esotropia OS - ipopigmentazione FO
• Ritardo acquisizione tappe di SPM
• Normale crescita staturo-ponderale
Antonio, 2 anni 7 mesiRicovero in pediatria per convulsione febbrile.
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EO : P = Kg 29 (>>97°ct)
A = cm 105 (>>97°ct)
CC = 53.3 (>97°ct)
P/S >>97°ct
BMI = 26.36 (>>95°ct)
Obesità severa – ritardo cognitivo – note dismorfiche
Nella norma: routine ematochimica – indici flogosi – funzionalità d’organo – coagulazione – Ig – antivirali
Consulenza cardiologica e ECG: nella norma
Consulenza neurologica: RSPM, 3° episodio convulsivo in febbre, note dismorfiche: richiesti EEG e RM encefalo
Consulenza genetica:
Antonio, 2 anni 7 mesiRicovero in pediatria per convulsione febbrile.
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Dott. Daniele De Brasimedico-chirurgo
Specialista in PediatriaSpecialista in Genetica Medica
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Consulenza endocrinologica: obesità di grado elevato, alta statura (superiore al bersaglio genetico), G1 – PH1, macrorchidia ai limiti (volume testicoli 3 ml); note dismorfiche (sindattilia-brachidattilia); problemi oculari; ritardo psicomotorio; richiesti:
RX MANO E POLSO: età ossea di circa 2 anniTSH, FT4FSH, LH, testosterone, DHEA-SCortisolo basaleinsulina basale e post-prandiale
Consulenza oculistica: esotropia, epicanto, pupilla eccentrica, ipopigmentazione del fundus
ECOGRAFIA ADDOME: nella norma
EEG: AEC in sonno nella norma
RM encefalo: normale
Nella norma
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Ritardo cognitivo + dismorfismi
CHE TEST FARE
????
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ARRAY = matrice
CGH = Comparative Genomic Hybridization
ARRAY-CGH
misurazione del rapporto tra le intensità di fluorescenza emesse da un DNA campione
rispetto a un DNA di riferimento – ogni sonda permette di identificare le variazioni del
numero di copie tra i 2 DNA
CMA = CHROMOSOMAL MICROARRAY
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![Page 34: SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/568166ef550346895ddb481d/html5/thumbnails/34.jpg)
BACbacterial artificial chromosome
SNPssingle-nucleotide polymorphism
100 Kb-1 Mb
5-10 Mb Karyotype300-600 bands
20-80 bp
CNVs
![Page 35: SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/568166ef550346895ddb481d/html5/thumbnails/35.jpg)
7%
4p-
CITOGENETICA TRADIZIONALE SUBTELOMERI ARRAY-CGH
10.5%3.7%
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![Page 37: SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/568166ef550346895ddb481d/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/568166ef550346895ddb481d/html5/thumbnails/38.jpg)
Miller DT. Am J Hum Genet 2010
Test genetici e ritardo mentale
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![Page 40: SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/568166ef550346895ddb481d/html5/thumbnails/40.jpg)
ANTONIO
![Page 41: SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/568166ef550346895ddb481d/html5/thumbnails/41.jpg)
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WARBURG MICRO SYNDROME
CATEGORY SUBCATEGORY FEATURES
Inheritance Autosomal recessive
Growth Height Short stature
Other Postnatal failure to thrive
Head/Neck Head Microcephaly
Ears Large ears Ears Large ears
Eyes MicrophthalmiaMicrocorneaCongenital cataractOptic atrophyPtosis and deep-set eyes
Genitourinary External Genitalia (Male)Internal Genitalia (Male)
HypogenitalismCryptorchidism
Skeletal Feet Deformities of metatarsal bones (rare)Overlapping toes (rare)
Neurologic Central Nervous System Mental retardationHypotoniaHypoplasia/agenesis of the corpus callosumCerebral/cerebellar malformations
Molecular Basis Mutation in the RAB3 GTPase-activating protein subunit 1 gene (RAB3GAP1)
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WARBURG MICRO SYNDROME PRESENT PATIENT
CATEGORY SUBCATEGORY FEATURES
Inheritance Autosomal recessive Autosomal dominant
Growth Height Short stature Tall stature
Other Postnatal failure to thrive Overgrowth
Head/Neck Head Microcephaly Macrocephaly
Ears Large ears Ears Large ears Low set ears
Eyes MicrophthalmiaMicrocorneaCongenital cataractOptic atrophyPtosis and deep-set eyes
ExotropiaEccentric pupilRetinal hypopigmentation
Genitourinary External Genitalia (Male)Internal Genitalia (Male)
HypogenitalismCryptorchidism
Scrotal hypoplasia
Skeletal Feet Deformities of metatarsal bones (rare)Overlapping toes (rare)
Brachy-syndactyly
Neurologic Central Nervous System Mental retardationHypotoniaHypoplasia/agenesis of the corpus callosumCerebral/cerebellar malformations
Mental retardationHypotonia
Molecular Basis Mutation in the RAB3 GTPase-activating protein subunit 1 gene (RAB3GAP1)
Duplication of 2q21.3 region, including RAB3GAP1 gene
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CONTROFENOTIPO (reversed phenotype) 5q35
DUPLICATION (Microduplication) -DELETION (Sotos syndrome) -
17p11.2
DUPLICATION (Potocki-Lupski Syndrome) -DELETION (Smith-Magenis syndrome) -
22q11.2
DUPLICATION (Microduplication) -DELETION (CATCH 22/DiGeorge/Velocardiofacial syndrome) -
…
2q21.3
DUPLICATION (Microduplication) – PRESENT CASE + …DELETION (homozygous) (Warburg-MICRO) -
7p11.2
DUPLICATION (Williams-Beuren region Duplication syndrome) -DELETION (Williams-Beuren syndrome) -
![Page 45: SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/568166ef550346895ddb481d/html5/thumbnails/45.jpg)
REVERSE DYSMORPHOLOGY (Genotype First)
… The classical practice of identification of the phenotype first and analysis of the genotype
second is reversed. In this way, clusters of cases are first recognized by their overlapping copy
number changes and subsequently the phenotypes of the individuals in the cluster are
compared. This new approach permits the recognition of common clinical features that were
initially too subtle or too variable (when seen in patients of different age, sex, and ethnicity) to
enable a new syndrome to be identified solely on clinical grounds. This approach may be
particularly valuable for the investigation of disorders with high locus heterogeneity, e.g.,
learning disability. …
From: The American Journal of Human Genetics 84, 524–533, April 10, 2009, modified
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ACKNOLEDGEMENTS
Rita GenesioA.F. Citogenetica e Diagnosi Prenatale – AOU “Federico II”
![Page 47: SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/568166ef550346895ddb481d/html5/thumbnails/47.jpg)
Sintomi (e segni) comuni e malattie rare
Messaggi conclusivi
1. Sintomi comuni e malattie (rare): dietro sintomi (e segni) comuni possono
nascondersi condizioni rare: impariamo a pensarci (ma pensare sempre prima a
malattie comuni, poi a forme rare di malattie comuni, poi a forme comuni di malattie rare).
2. Nuovo approccio clinico-diagnostico al bambino con sospetta condizione
genetica: la REVERSE DYSMORPHOLOGY come “modello” di approccio
diagnostico.
3. Malattie rare (ma non troppo): riconoscerle prima per curarle meglio.
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Grazie per l’attenzione
![Page 49: SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/568166ef550346895ddb481d/html5/thumbnails/49.jpg)
![Page 50: SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081503/568166ef550346895ddb481d/html5/thumbnails/50.jpg)