HCV - Dekmpanse Karaciğer Sirozunda Antiviral Tedavi

Prof.Dr.Yılmaz ÇakaloğluIstanbul Memorial Hastanesi

Gastroenteroloji-Hepatoloji Bölüm BaşkanıOrgan Nakli Bölümü Hepatoloji Sorumlusu

TKAD 3.HEPATOLOJİ OKULU28-29 Mayıs 2010 Çeşme, İzmir.

HCV – DKS Antiviral Tedavi

• Sirozda HCV tedavisi

• Dekompanse sirozda HCV tedavisi

– İndikasyon/kontrindikasyon

– G1 hastalarda durum

– Karaciğer nakli öncesi tedavi

• Postransplant HCV tedavisi

Karaciğer sirozu• Histolojik siroz HVPG 6-10mmHg arası

– Metavir 4– Ishak 5/6 fibrozis

• Klinik siroz HVPG >10mmHg– Portal hipertansiyon bulguları

• Splenomegali, trombositopeni, kollateraller (özofagus varisleri)

• Dekompanse siroz HVPG>12mmHg– Assit, ikter, özofagus varis kanaması, ensefalopati

• Son dönem karaciğer hastalığı (ilerlemiş DKS)– SAİ, HRS, refrakter assit-hiponatremi, tekrarlayan varis

kanaması

Garcia-Tsao et al. Hepatology 2010

HVPG bu sınıflamada yararlı…HVPG ile LSM arasında iyi korelasyon.

HCV- kompanse sirozda tedaviKVC Yan etkiler

ref-tedavi sayı Total G1 G2/3 Doz az. İlac kes1) PegFN alfa-2a 87 %30 %12 %51 %43 %38

2) PegIFN alfa-2b/RBV 51 %22 %13 %66 %46 %33

3) sIFN monoterapi 920 %14 %6 %29 %31 %17

4) IFN alfa mono/komb 218 %23 %12 %56 ? ?

5) PegIFN alfa-2a/RBV 479 %51 %33 %57 ? ?

1) Heathcote et al N Eng J Med 2000, 2) DiMarco et al. J Hepatol 2007, 3-5) Bruno et al. Hepatology 2007, 2010.

HCV- kompanse sirozda tedaviKVC Yan etkiler

ref-tedavi sayı Total G1 G2/3 Doz az. İlac kes1 (PegFN alfa-2a) 87 %30 %12 %51 %43 %38

2 (PegIFN alfa-2b/RBV) 51 %22 %13 %66 %46 %33

3) (sIFN monoterapi) 920 %14 %6 %29 %31 %17

4 (IFN alfa mono/komb) 218 %23 %12 %56 ? ?

5) (PegIFN alfa-2a/RBV) 479 %51 %33 %57 ? ?

1) Heathcote et al N Eng J Med 2000, 2) DiMarco et al. J Hepatol 2007, 3-5) Bruno et al. Hepatology 2007, 2010.

HCV- kompanse sirozda tedaviKVC Yan etkiler

ref-tedavi sayı Total G1 G2/3 Doz az. İlac kes1 (PegFN alfa-2a) 87 %30 %12 %51 %43 %38

2 (PegIFN alfa-2b/RBV) 51 %22 %13 %66 %46 %33

3) (sIFN monoterapi) 920 %14 %6 %29 %31 %17

4 (IFN alfa mono/komb) 218 %23 %12 %56 ? ?

5) (PegIFN alfa-2a/RBV) 479 %51 %33 %57 ? ?

1) Heathcote et al N Eng J Med 2000, 2) DiMarco et al. J Hepatol 2007, 3-5) Bruno et al. Hepatology 2007, 2010.

HCV-KKS* ve ANTİVİRAL TEDAVİ“Peg IFN alfa-2a ve ribavirin”

Bruno et al Hepatology 2010*Child Pugh skoru <7, Plt sayısı >90.000/ul

Tedavi öncesi histolojiye göre KVC oranları(nonsirotik)

(presirotik)(sirotik)

341 G1/4 (99 presirotik/sirotik), 1547 G2/3 hasta (380 presirotik/sirotik)

HCV-KKS* ve ANTİVİRAL TEDAVİ“Peg IFN alfa-2a ve ribavirin”

Bruno et al Hepatology 2010*Child Pugh skoru <7, Plt sayısı >90.000/ul

Tedavi öncesi histolojiye göre KVC oranları(nonsirotik)

(presirotik)(sirotik)

341 G1/4 (99 presirotik/sirotik), 1547 G2/3 hasta (380 presirotik/sirotik)

Sirotik ve presirotik hastalarda hızlı ve erken virolojik cevap ile KVC arasındaki ilşki

Bruno et al Hepatology 2010

Kompanse siroz (KKS) - HCV tedavisi

218 özofagus varisi (ÖV) negatif HCV-KKS hastası-149 (%68) hastada AV tedavi / ort. 11.4 yıl takip

SVR (+) SVR (-) KontrolSayı 34 (%23) 115 69ÖV SIFIR 45 (%39) 22 (%32)

Bruno et al Hepatolopgy 2010 (in press)

G1b ve yüksek MELD skoru daha sıkÖzofagus Varisi gelişmesi ile ilişkili…

Di Bisceglie A et al. N Engl J Med 2008;359:2429-2441

Primer cevapsız hastalarda düşük doz PegIFN alfa-2a ile uzun süreli idame tedavisi sonuçları – HALT-C Trial

“Kaplan-Meier Analysis of Time to the Primary Outcome and the First Clinical Outcome”

“Primary outcome”-histolojik ilerleme-dekompansasyon-HSK-Ölüm

Tedavi alan 517Kontrol 533 hasta

HCV-DKS Antiviral TedaviDayandığı mantık nedir?• HCV-DKS hastaları karaciğer nakli adayı• Kc nakli sonrası HCV nüks kural (%100)

– Hastaların %30’unda 5 yılda siroz– Posttransplant HCV tedavisi zor– Retransplant sonuçları olumsuz

• Pretransplant HCV klirensi sağlanırsa posttransplant nüks önlenmiş olur.

• Kc nakli adayı HCV-DKA hastalarının çoğu stabil ve HCV tedavisini tolere edebilir!– CP skoru ≤7-8, MELD skoru ≤18 olan hastalar

• Pilot çalışmalarda başarılı (!) sonuçlar

“First International Liver Transplantation Society Expert Panel Consensus Conference on Liver Transplantation and Hepatitis C”

HCV-DKS hastalarında AV tedavi önerileri

TEDAVİ CP skoru MELD skoru

EVET ≤ 7 ≤ 18SEÇİLMİŞ VAKALARDA 8-11 18-25

HAYIR >11 >25

Wiesner at al. Liver Transpl 2003

HCV-DKS Antiviral Tedavi Sonuçları• 30 hasta (25 G1b) – CP A 15, CP B/C 15 hasta*

– sIFN alfa-2b 3MU/gün ve RBV 800mg/gün– 9 hastada (%30) HCV RNA nagatif– Nakil sonrası 9 hastanın 6’sı (%20) HCV RNA negatif

• 124 hasta (%70 G1) – CP A 56, CP B/C 68 hasta**– Düşük doz sIFN / pegIFN ve RBV tedavisi– 2 haftada bir artışla normal doza ulaşma– %46 hastada tedavi sonu cevap– %24 hastada kalıcı viral cevap (KVC)

• G1 hastalarda %13, G2/3 hastalarda %50 KVC • Kc nakli yapılan 15 hastanın 12’sinde HCV nüksü yok…

*Forns et al J Hepatol 2003, *Everson et al. Hepatology 2005

HCV-DKS Antiviral Tedavi Ege Ü Tıp Fak Gastroenteroloji – G1b hastalar

• 20 hasta / CP skoru ≥ 7 14 hasta (CP klas B)CP skoru 5-6 (+ assit, HE, kanama öyküsü)

• Peg IFN alfa 2a 135ug/hafta, RBV 1000/1200mg • Trombosit sayısı ≥60.000/ul, Hb ≥10gr ve PNL ≥1200/ul• Serum kreatinin <2.0mg/d, t.bilirubin <3.0mg/dl.• KVC 6 hasta (%30) - Tedavi sonu cevap %45

• HSK gelişen 3 hastada Canlı Vericili Kc Nakli – KVC sağlanan 1 hastada posttransplant nüks yok

• Doz azaltılması 13 hasta (%65)• Tedavinin kesilmesi 8 hastada (%40)

– Ciddi infeksiyonlar 2 -Hepatik ensefalopati 2– HSK tanısı/gelişmesi 2 -EVC olmaması 2

Tekin et al. Aliment Pharmacol Ther 2008

SONUÇ (“conclusion”)

Peg-IFN alfa 2a ve RBV kombine tedavisiseçilmiş HCV-DKS hastalarında emniyetli, tolere edilebilir ve etkili bir tedavidir.

HCV-DKS Antiviral Tedavi Ege Ü Tıp Fak Gastroenteroloji – G1b hastalar

Tekin et al. Aliment Pharmacol Ther 2008

“PegIFN alfa-2b and RBV in HCV- Decompensated Cirrhosis-A Controlled Study” 1

AV tedavinin il 6 ayında komplikasyonlarTEDAVİ KONTROL

Klinik komplikasyon 45 hasta (%68) 42 hasta (%66)

Assit 12 (%18) 15 (%24)

Ensefalopati 8 (%12) 12 (%19)

Kanama 4 (%6) 6 (%10)İnfeksiyon 19 (%30) 9 (%14)-ciddi infeksiyon 11 (%17) 4 (%6)-inf.a bağlı ölüm 4 (%6) 2 (%3)Mortalite 5 (%8) 4 (%6)

66 hasta tedavi, 63 hasta kontrol grubundaKVC %20 (13 hasta), İlaç kesilmesi %20, Doz azaltılması %39G1 için %7, G 2/3 için %44 KVC

Iacobellis et al J Hepatol 2007

“PegIFN alfa-2b and RBV in HCV- Decompensated Cirrhosis-A Controlled Study” 2

Uzun süreli (30 ay) izlemede dekompansasyon ve komplikasyonlarKVC (+) KVC (-) Kontrol-13 hasta- -48 hasta- -59 hasta-

Toplam sıklığı 3 (%23) 33 (%69) 52 (%88)Assit 1 (%8) 22 (%46) 39 (%66)Ensefalopati 2 (%15) 25 (%52) 37 (%63)Kanama 0 10 (%21) 18 (%31)HSK 0 5 (%10) 6 (%10)Ciddi infeksiyon 1 (%8) 12 (%25) 20 (%34)Mortalite-toplam 0 10 (%21) 19 (%32)-kc yetersizliği 0 9 (%19) 18 (%31)Yıllık ölüm sıklığı 0 1.91 2.34

Iacobellis et al J Hepatol 2007

Dekompanse sirozlu hepatit C hastalarınde PegIFN alfa-2b ve RBV ile tedavi sonuçları: Uuzun süreli (30 ay) izleme sonuçları

Iacobellis et al J Hepatol 2007

Sırasıyla Mortalite Sıklığı : %0, %21 ve %32 (Kc yetersizliğine bağlı %0, %19, %31)Ciddi infeksiyon ve HSK : %1 ve %0, %25 ve 10, %34 ve 10

“PegIFN alfa-2b and RBV in HCV-Decompensated Cirrhosis-A Controlled Study” 3

Iacobellis et al J Hepatol 2007

HCV-DKS Antiviral Tedavi –Artmış Bakteriyel İnfeksiyon Riski-

51 tedavi (PegIFN alfa-2a/RBV) alan, 51 kontrol grubu hastası• 15 hastada transplant sırasında HCV RNA negatif (%29)• Postransplant HCV nüksü olmayan 10 hasta (%20) – KVC • EVC ve G1 dışı genotip tedavinin pozitif prediktörleri• CP skoru B/C olan tedavi alan hastalarda daha sık ve ciddi

infeksiyon sorunu (17 vs 3 atak)• Özellikle SBP atağı tedavi alanlarda sık• Norflaksosin profilaksisi almayanlarda SBP sıklığı fazla• Child B/C sirozu olan ve antibiyotik profilaksisi (norflaksosin

vb) almayan hastalarda bu tedavi yapılmamalıdır.

Carrion et al J Hepatol 2009

HCV-DKS Antiviral Tedavi –Artmış Bakteriyel İnfeksiyon Riski-

Carrion et al J Hepatol 2009

HCV-DKS Antiviral Tedavi –Artmış Bakteriyel İnfeksiyon Riski-

Carrion et al J Hepatol 2009

A.U. 58-E, esnaf, 3 kız babasıHaziran 2003• HCV-kompanse siroz / bx A2, F4 • PegIFN 100ug/hafta, RBV 800mg/gün, AMA 200mg/gün,

Cipram 1x1, multivitamin tedavisiEkim 2003• Burun/dişeti kanamaları, halsizlik, kilo kaybı, ağız kuruluğu,

uykusuzluk ve hareketlerinde yavaşlama• İTF-GEH Tedavinin 3.ayı HCV RNA (+)-dekompanse

Plt 32.000/ul, Hb 8.7gr, PNL 980/ul, Amonyak yüksek.Gastroskopi evre 2 varisler ve PHG / TEDAVİ KESİLDİ

• KARAR: HCV-DKS, Tip 2 DM – Tedaviye cevapsızPeopranolol 2x1/2tb ve destek tedavi...

Haziran 2007• Karaciğer nakli adayı (assit, ensefalopati, peteşi ve ekimozlar)Nisan 2008• LDLT/Postop 1.yıl HCV tedavisi kararı – Halen tedavisi

devam ediyor – kısmi EVC pozitif, 24 hafta HCV RNA (+)...

HCV-DKS AV Tedavi ve Sonuç• İyi seçilmiş (CP skoru ≤7) hastalarda yapılabilir• Karaciğer nakli yapılan merkezlerde olmalı• G1 hastalarda KVC şansı %10-20 civarında• G2/3 hastalarda KVC şansı %40-50 arasında• Ciddi infeksiyon/sepsis/ölüm riski var• Norfloksasin profilaksisi SBP’yi önler• KVC sağlananlarda kc nakli sonrası nüks yok• KVC sağlananlarda uzun süreli prognoz iyi• Yeni ilaçlarla daha iyi sonuçlar!

HCV-DKS Antiviral Tedavi:En maliyet atkin yaklaşım hangisi?

1) Tedavi yapmamak (4)

2) Kompanse siroz aşamasında AV tedavi (1)3) Dekompanse sirozda AV tedavi (2)4) Postransplant nüks HCV (progresif fibrozisle beraber)

tedavisi (3)Kompanse sirozda HCV tedavisi ile;• 1000 hastalık seride 119 ölüm önlenir, 66 daha az

HSK gelişir ve 66 daha az karaciğer nakli yapılır...

Saab et al Liver Transpl 2010, Rubin A, Berenguer M. Liver Transpl 2010

Dikkatiniz için teşekkürler