sisteme cu eliberare dirijata 2014
TRANSCRIPT
Cuprins:
1. Notiuni introductive....................................................................................3
2. Eliberarea modificată, premisă a dezvoltării noilor formulări
farmaceutice…………………………………………………………………3
3. Istoric……………………………………………………………………..4
4. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlată…………………………..6
5. Mecanismele de eliberare a principiilor active……………………….…8
6. Locurile de actiune a sistemelor cu eliberare controlată……………….11
7. Sisteme cu eliberare dirijată la nivelul colonului...................................12
8. Sisteme cu eliberare colonică dirijată pe cale bacteriană.......................15
9. Sisteme de eliberare colonică utilizând polimeri sensibili la pH.........18
10. Sisteme cu eliberare colonică dependentă de timp..............................20
1
1. Notiuni introductiveUn progres considerabil în domeniul dezvoltării produselor medicamentoase
şi implicit al farmacoterapiei l-a reprezentat obţinerea în urmă cu câteva decenii a
formelor farmaceutice orale cu eliberare întârziată a substanţei medicamentoase, apoi a
celor cu eliberare prelungită, şi ulterior a sistemelor din care cedarea se realizează în
mod controlat şi/sau dirijat către un anumit loc din tractul gastrointestinal.
Conceperea şi dezvoltarea acestor noi produse farmaceutice orale a
reprezentat şi continuă să reprezinte o provocare pentru specialiştii în formulare care în
acest sens trebuie să ia în considerare o serie de aspecte ce depind de fiziologia căii de
administrare ( pH-ul variabil de-a lungul tractului gastrointestinal, motilitatea
gastrointestinală, golirea gastrică, tranzitul intestinal, etc. ), de proprietăţile fizico-
chimice şi farmacocinetice ale substanţei medicamentoase, de găsirea unor formulări
adecvate şi de posibilităţile de fabricaţie ale acestora. Aceste noi formulări, cunoscute
şi ca preparate orale cu eliberare modificată, au apărut ca rezultat al unui efort de
cercetare considerabil şi stârnesc în continuare un interes ştiinţific crescut, ca urmare a
înţelegerii potenţialului lor terapeutic şi a avantajelor evidente pe care le prezintă
comparativ cu formele farmaceutice orale conveţionale.
În prezent, există pe piaţa farmaceutică un număr mare de medicamente cu
eliberare modificată destinate îndeosebi tratamentului bolilor cronice. Aceste
medicamente au în compoziţie substanţe antihipertensive,
antianginoase, antiaritmice, antispastice,
sedative, hipnotice, psihotrope,antitusive, antihistaminice, antiinflamatoare, ş.a.
2. Eliberarea modificată, premisă a dezvoltării noilor formulări
farmaceuticeEliberarea substanţelor medicamentoase din forme farmaceutice şi punerea
lor la dispoziţia organismului reprezintă condiţia esenţială pentru ca aceasta sa-şi
exercite acţiunea famacologică. Majoritatea preparatelor farmaceutice orale sunt forme
farmaceutice convenţionale din care eliberarea întregii cantităţi de substanţă
2
medicamentoasă are loc imediat după administrare. Aceste formulări pot realiza prompt
şi pot menţine constant un nivel plasmatic terapeutic pe durata dorită de tratament, prin
administrări repetate,cu condiţia ca doza şi frecvenţa administrărilor să fie corecte.
Eficacitatea lor terapeutică este limită de :
• caracterul fluctuant al nivelelor plasmatice şi tisulare ale substanţeimedicamentoase
înregistrat după administrare ;
• riscul apariţiei efectelor toxice, ca urmare a unor administrări prea frecvente;
• riscul apariţiei unor nivele serice subterapeutice în cazul omisiunii dozelor ;
• disconfortul pacienţilor cauzat de frecvenţa administrărilor, inclusiv pe timpul nopţii;
Aceste incoveniente fac ca formele orale cu eliberare midificată ale multor substanţe
medicamentoase sa fie preferate preparatelor conventionale conţinând aceleaşi
substanţe medicamentoase. Formele farmaceutice cu eliberare modificată sunt preparate
în care viteza şi/sau locul eliberării substanţelor active sunt diferite de cele ale formelor
farmaceutice cu eliberare convenţională administrate pe aceeaşi cale. Eliberarea
modificată este rezultatul unei formulări şi/sau unei metode de fabricaţie speciale.
Pentru a descrie aceste preparate se utilizează o varietate de termeni, precum: „eliberare
întârziată”, „amânată”, „prelungită”, „susţinută”, „extinsă”, „gradată”, „controlată”,
„acţiune repetată” etc. Termenii respectivi sunt folosiţi de producători pentru a descrie
mai bine tipul şi carcateristicile de cedare diferite ale diverselor produse şi, deşi se
folosesc deseori unul înlocul celuilalt, din perspectivă biofarmaceutică,produsele nu
sunt pe deplin interschimbabile.
3. Istoric
Conceptul de eliberare controlată a fost propus de medicul Judah Folkman în
1964 când a observat că o capsulă din silicon poate fi implantată în corp si poate elibera
principiul activ cu o viteză constantă. Acesta este primul exemplu de sistem cu eliberare
controlată, mai precis un sistem de tip rezervor.
În anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlată în
tratarea diabetului, pentru a minimaliza fluctuatiile de concentratie a insulinei din 3
organism. Astfel, notiunea de eliberare controlată a fost extinsă si în cazul sistemelor în
care se realizează o eliberare cu caracter liniar.
Se pot distinge trei mari etape în evolutia sistemelor de eliberare controlată:
1. etapa macro
2. etapa micro
3. etapa nano
Etapa macro este reprezentată de dispozitive macroscopice: Ocusert (insert
ocular), Progestesert (dispozitiv intrauterin), Implanon (implant contraceptiv
subcutanat), Transderm Scop (sistem transdermal), Oros si Duros (sisteme osmotice).
Acestea sunt în general sisteme de tip rezervor, fabricate din polimeri nedegradabili,
care prezintă o cinetică de ordin zero (viteză de eliberare constantă).
Etapa micro este reprezentată de sisteme microscopice: Decapeptyl, Lupron,
Locteron (microparticule injectabile), ReGel (formulă lichidă ce se gelifică când este
injectată în corp). Acestea sunt în general sisteme de tip matrice, fabricate din polimeri
degradabili.
Etapa nano este reprezentată de lipozomi, micele, polimeri dendritici,
nanoparticule (nanosfere si nanocapsule) si sistemele conjugate polimer-medicament (în
care molecula de medicament este legată chimic de molecula de polimer). În aceste
sisteme, matricea polimerică are nu numai rol în controlul cineticii de eliberare a
principiului activ, dar si în transportul activ sau pasiv al său. Astfel se poate vorbi de
terapia la tintă. Obiectivele terapiei la tintă constau în creterea concentratiei PA la locul
de actiune si reducerea concentratiei PA în alte părti ale organismului. Câteva exemple
includ: Xyotax (conjugat polimer-paclitaxel), Abraxane (nanoparticule de conjugat
polimer-paclitaxel), Doxil (lipozom cu doxorubicină).
4
4. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlată
Sistemele cu eliberare controlată urmăresc ca un principiu activ si o
matrice polimerică, într-un mod economic, să dea un produs care, în contact cu
organismul sau mediul înconjurător, să conducă la eliberarea in timp a PA după un
profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situatii cerute. Cel mai frecvent se doreste
o viteza constantă de eliberare a PA, care în analogie cu cinetica chimică, corespunde
unei cinetici de ordin zero.
Un principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlată are la
bază modul de preparare a acestora. Astfel, ele se clasifică în:
1. sisteme fizice, când se face încorporarea fizică a unui PA într-o matrice (polimerică
sau nepolimerică);
2. sisteme chimice, când PA este legat prin legături chimice de polimer.
Sisteme fizice
Sistemele fizice se clasifică la rândul lor în: - Sisteme erodabile:
PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat în timp ce suportul este
consumat (erodat) de mediul cu care vine în contact prin procese fizice de dizolvare sau
chimice cum ar fi reactiile de hidroliză a legăturilor covalente sau a puntilor de
reticulare dintre lasurile din compozitia matricei. In acest caz, distinctia principală fată
de alte preparate este completa disparitie în timp a preparatului, cu avantaje atât pentru
organisme, cât si pentru mediul înconjurător. Eliberarea PA este controlată în principal
de procesul de dizolvare.
- Sisteme rezervor:
Un sistem rezervor constă dintr-o membrană nedegradabilă sau biodegrabilă
polimerică care limitează viteza de eliberare si separă ca un miez principiul activ de
mediul biologic. Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule,
microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele închise.5
Două tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate în
prepararea de sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul că principiul
activ difuzează prin porii care contin acelasi mediu ca rezervorul. Difuzia controlată în
membrane omogene, pe de altă parte, depinde de coeficientul de partitie membrană-
principiu activ. Eliberarea transdermală a principiilor active utilizează ambele
mecanisme. De exemplu, preparatul Transderm-Nitro foloseste o membrană omogenă
de copolimer, in timp ce preparatul Transderm-Scop este bazat pe o membrană de
polipropilenă microporoasă care controlează viteza de eliberare. Policaprolactona a fost
utilizata în prepararea implantului de tip rezervor în produsul contrareceptiv (Capronor).
În acest sistem, eliberarea principiului activ este controlată de difuzie si durează un an,
iar membrana de policaprolactona este complet degradată dupa 3 ani de la data
implantului.
- Sisteme matrice :
În acest tip de sistem, PA este dispersat uniform într-o matrice insolubilă
(faza polimerică). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate în diferite
forme, incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Dacă sistemul
matrice este preparat dintr-un polimer biodegradabil, mecanismul de eliberare este, în
cele mai multe cazuri, o combinatie dintre eliberarea controlată de difuzie si eliberarea
controlată chimic.
Viteza de difuzie scade în timp în cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice
nedegradabilă si, din aceasta cauză, este dificil sa se obtină un sistem matrice care să
conducă la o viteză constantă de eliberare si reproductibilă pentru perioade mai lungi de
timp. O solutie posibilă o reprezintă sistemele matrice cu geometrie specială (preparate
semisferice) care pot compensa scăderea vitezei de difuzie în timp. Sistemele matrice au
fost utilizate pentru eliberarea diferitelor principii active; astfel preparatele Nitro Dur si
Nitro Dur II au la bază polimeri nedegradabili.
6
Sisteme chimice:
Aceste sisteme se bazează pe sinteza de polimeri ce contin în compozitia lor
PA. Legăturile chimice dintre polimer si PA pot fi de tip ionic sau covalent. În primul
caz legătura se face pe baza schimbului ionic dintre polimeri încărcati pozitiv, de tip
cationit sau negativ, de tip anionit, cu PA de tip bazic respectiv de tip acid. Factorii care
influensează viteza de eliberare a PA dintr-o astfel de matrice schimbătoare de ioni sunt
competitia dintre ioni, tăria ionica si pH-ul. Aceste produse sunt utilizate, în principal,
în administrarea orală.
PA poate fi legal covalent de un lant polimeric. În astfel de sisteme, PA este
eliberat treptat prin ruperea legaturii chimice în urma reactiilor de hidroliză sau a
reactiilor enzimatice. Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela că 70-
90% din masa preparatului îl reprezintă PA. La lantul polimeric se poate atasa un
anticorp care se distribuie la un anumit organ obtinându-se astfel un preparat tinta. O
cerintă importantă pentru sistemele chimice este necesitatea ca polimerii utilizati să fie
biocompatibili în organism si biodegradabili în mediul unde sunt utilizati.
5. Mecanismele de eliberare a principiilor active
În ceea ce priveste mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea
sunt clasificate în sisteme controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlală si sisteme
controlate chimic. Aceste clasificări reprezintă situatii teoretice, unde viteza de eliberare
a principiului activ este controlată predominant de interactiunile cu solventul, cum ar fi
umflarea polimerului, de difuzia printr-o matrice polimerică sau membrană, sau printr-
un proces chimic cum ar fi degradarea polimerului, eroziunea sa sau ruperea legăturii
chimice dintre principiul activ si suportul polimeric. Mecanismele de eliberare sunt
legate de modul de preparare a sistemelor.
7
Sisteme cu eliberare controlată de solvent
Aceste sisteme includ două mecanisme: umflarea polimerului si osmoză. În
prima categorie intră hidrogelurile (polimeri initial solubili în apă care au fost
insolubilizati prin reticulare). În aceste sisteme, viteza de umflare (si astfel viteza de
eliberare a PA) depinde de balanta hidrofil/hidrofobă a matricei polimerice si de gradul
de reticulare.
Osmoza reprezintă al doilea mecanism al eliberării controlate de solvent.
Sistemele osmotice sunt compuse dintr-un rezervor ce contine PA care este inclus într-o
membrană selectivă pentru apă. Membrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea
PA. Membrana polimerică are o mica deschidere prin care PA este eliberat ca rezultat al
modificarii presiunii hidrostatice din sistem. Un exemplu de astfel de preparat este
implantul/minipompa Alzet si varianta de administrare orală Osmet utilizate în
eliberarea controlată a medicamentelor. Un alt exemplu îl reprezintă sistemul cu
eliberare osmotică Procardia XL, care prelungeste eliberarea în timp a nifedipinei
reducând dozajul de la trei ore pe zi la o singură data pe zi.
Sisteme cu eliberare controlată de difuzie
Sistemele rezervor si matrice reprezintă sisteme în care eliberarea PA este
controlată de fenomenul de difuzie. În sistemele rezervor, viteza de eliberare este strict
controlată de viteza de difuzie a PA prin membrana polimerică. În cazul sistemelor
matrice, viteza de eliberare este controlată de viteza de difuzie a PA prin matricea
polimerică.
Sisteme controlate chimic
În categoria sistemelor cu eliberare controlată chimic, intră preparatele în
care viteza de eliberare a PA este predominant controlată de viteza de degradare a
8
polimerului, viteza de eroziune fizică a polimerului sau viteza de rupere a legaturii
chimice PA-polimer.
Două metode se utilizează pentru obtinerea acestor sisteme: realizarea de
sisteme matrice bazate pe polimeri degradabili si sisteme polimer-PA separate de grupa
distantieră. Transformarea unui astfel de sistem într-un material solubil în apă este
descrisă de procesul de bioeroziune. Bioeroziunea poate implica un proces de natură
chimică (ca de exemplu, ruperea unei parti din lanturile reticulate sau ruperea lanturilor
polimerice) sau unul de natură fizică (de exemplu, simpla solubilizare a polimerului
intact, datorată modificarii pH-ului).
Doua moduri distincte de bioeroziune chimică au fost descrise în literatură,
eroziunea în masă si eroziunea de suprafată. În eroziunea în masă, viteza de pătrundere
a apei în preparatul solid depăseste viteza la care polimerul este transformat într-un
material solubil în apă. Pătrunderea apei este urmată de un proces de eroziune, care
conduce la împrăstierea preparatului solid în întregul volum. O bună ilustrare pentru un
proces de eroziune în masă este dezintegrarea unui cub de zahar care a fost plasat în
apă. Poliesterii sunt polimerii cei mai cunoscuti în prepararea sistemelor cu eroziunea în
masă.
În eroziunea de suprafaă, viteza la care apa patrunde în preparatul polimeric este mai
mică decât viteza de transformare a polimerului într-un material solubil în apă. În acest
caz, transformarea polimerului într-un material solubil în apă este limitată de suprafata
exterioară a preparatului solid. Preparatul va deveni mai subtire în timp, dar îsi mentine
integritatea sa structurală comparativ cu procesul de eroziune în masa unde aceasta se
modifică. Polianhidridele si poli(ortoesterii) sunt polimerii cei mai cunoscuti în
prepararea sistemelor cu suprafată erodabilă.
Sisteme regulate
Stimuli cum ar fi temperatura, variatia de pH, câmpuri magnetice si
electrice, ultrasunetele, iradierea cu microunde si lumina vizibilă pot controla viteza de
9
eliberare a PA. Aceste sisteme ajustează concentratia PA si profilul cinetic în functie de
nevoile fiziologice. Astfel, aceste sisteme încearcă să imite mecanismele naturale de
biofeedback. De exemplu, există hidrogeluri sensibile la pH care se umflă în intestin sau
colon. Odata începută umflarea, lantul polimeric devine accesibil la atacul enzimelor
specifice din colon conducând la degradarea hidrogelului si concomitent la eliberarea
PA în colon. Astfel, PA este eliberat în intestin sau colon si nu în stomac, ca în cazul
administrării orale.
6. Locurile de actiune a sistemelor cu eliberare controlată
Progresele în realizarea sistemelor cu eliberare controlată oferă un
semnificativ grad de libertate în alegerea locului de actiune. În timp cele mai multe
preparate traditionale sunt injectate sau ingerate, sistemele polimerice cu eliberare
controlată pot fi plasate într-o cavitate a organismului, pot fi implantate sau pot fi
atasate pe piele.
- Eliberarea în tractul gastrointestinal
Administrarea orală a PA este cea mai populară cale de administrare a
medicamentelor. PA este absorbit de diferite membrane în lungul tractului
gastrointestinal, astfel încât forma dozată să migreze în circulatia sanguină. PA pot fi
susceptible degradărilor în diferite moduri, prin hidroliză în stomac, prin reactie
enzimatică în intestinul subtire, sau metabolizare pe peretii intestinului, cauzată de
microorganismele din colon. Astfel, eforturile in eliberarea controlată orala sunt
îndreptate în urmatoarele directii:
1. preparate care să dea un profil cinetic de eliberare bine definit,
2. cresterea timpului de tranzit a PA,
3. îmbunătătirea absorbtiei peptidelor,
4. eliberare numai la nivelul intestinului sau colonului.
10
7. Sisteme cu eliberare dirijată la nivelul colonului
Cea mai directă modalitate de administrare a substanţelor medicamentoase
la nivelul colonului o reprezintă calea rectală. Reticenţa unor pacienţi privind utilizarea
acesteia, ca şi problemele legate de accesarea colonului proximal prin intermediul
administrării rectale au condus la dezvoltarea unor sisteme de eliberare colonică a
substanţelor medicamentoase administrabile pe cale orală.
În acest caz, eliberarea dirijată la nivelul colonului urmăreşte îndeplinirea următoarelor
obiective :
- obţinerea unor concentraţii locale crescute ale substanţelor medicamentoase
folosite în tratamentul patologiilor colonice pentru a creşte eficacitatea acestora (prin
mărirea biodisponibilităţii substanţelor medicamentoase la locul ţintit, reducerea dozei
de administrat şi a incidenţei apariţiei efectelor adverse);
- amânarea eliberării şi, implicit, a absorbţiei substanţei medicamentoase până la un
moment potrivit pentru a trata faza acută a unei boli (cronoterapie);
- amânarea eliberării substanţelor medicamentoase instabile sau neabsorbabile în
porţiunea superioară a tractului gastrointestinal, până ce acestea ajung într-o regiune
mai puţin ostilă din punct de vedere metabolic.
Colonul, ca loc de administrare, prezintă unele caracteristici care-i conferă unele
avantaje distincte :
- o suprafaţă mică, de 10-15 ori mai mică, în comparaţie cu suprafaţa intestinului
subţire;
- un pH care variază de la intrarea în colon (6,4 + 0,6), în colonul transversal (6,6 +
0,8) şi în colonul descendent (7,0 + 0,07); scăderea valorii pH-ului (de la 7,5 + 0,5) pe
traseul dintre ileul terminal şi intrarea în colon se datorează prezenţei acizilor graşi cu
lanţ scurt care apar prin fermentaţia bacteriană a polizaharidelor;
- caracteristici de permeabilitate diferite de cele din porţiunile superioară şi mijlocie
11
ale tractului gastrointestinal, ceea ce determină un flux medicamentos lent sau chiar
neglijabil prin mucoasa colonică;
- un timp de tranzit mai lung (colonul prezintă mişcări de segmentare şi propulsive
care cresc retenţia de material în colonul ascendent şi cecum sau determină o avansare
lentă a fecalelor către rect);
- o activitate enzimatică mai redusă (sunt prezente enzime precum polizaharidaza,
glucozidaza ce degradează carbohidraţii sau proteaza, implicată în digestia proteică);
- o microfloră bacteriană bogată (IO11 - IO12 ufc/ml), constând în aproximativ 400 de
specii bacteriene anaerobe şi un număr redus de fungi, ale căror necesităţi energetice
sunt satisfăcute pe baza diferitelor tipuri de substrat care trec nedigerate din intestinul
subţire ;
- o receptivitate mai mare faţă de promotorii de absorbţie a substanţei
medicamentoase.
Aceste caracteristici au fost utilizate în dezvoltarea sistemelor cu eliberare dirijată la
nivelul colonului.
Direcţionarea cedării colonice a substanţelor medicamentoase se bazează, aşadar, pe
următoarele mecanisme:
• mecanisme specifice:
- „exploatarea" pH-ului variabil din colon, prin utilizarea unor polimeri sensibili la
pH, respectiv polimeri de acoperire enterică (sisteme de eliberare utilizând polimeri
sensibili la pH);
- activarea coenzimelor colonice şi existenţa unui mediu ambiental reducător creat
de microfloră bacteriană (sisteme de eliberare controlată pe cale enzimatică);
• mecanisme nespecifice:
- aplicarea unor învelişuri a căror dizolvare/dezagregare este dependentă de timp
(sisteme de eliberare dependente de timp); învelişurile sunt constituite tot din
polimeri enterosolubili, având grosimi mai mari, care pot să menţină produsul intact
până ce ajunge în colon;12
- eliberarea controlată de creşterea presiunii în lumenul colonului, datorată undelor
peristaltice.
Sistemele acoperite enteric sunt cele mai uzuale şi constituie majoritatea
preparatelor comerciale disponibile pentru ţintire colonică. Totuşi, acestea au
dezavantajul că o cantitate însemnată de substanţă medicamentoasă poate fi eliberată în
intestinul subţire (învelişurile fiind enterosolubile), înainte ca sistemul de eliberare să
ajungă în colon.
Mai mult, diferenţa de pH dintre intestinul subţire şi cel gros nefiind foarte pronunţată,
este dificil de realizat o eliberare reproductibilă a substanţei medicamentoase.
Şi sistemele cu cedare dependentă de timp au dezavantajul că nu sunt
capabile să sesizeze variaţiile survenite în timpii de tranzit global prin tractul
gastrointestinal. Fiind tot sisteme acoperite enteric, acestea pot depăşi variaţia mare a
timpului de tranzit prin stomac, dar variaţiile in vivo ale timpului de tranzit în intestinul
subţire pot conduce la eliberarea substanţei medicamentoase fie la acest nivel, fie în
colonul terminal.
Cea mai avantajoasă cale pentru dirijarea specifică a eliberării substanţei
medicamentoase la nivelul colonului o reprezintă sistemele din care substanţa
medicamentoasă este cedată prin activare bacteriană, cauzată de microflora bogată din
colon, respectiv de acţiunea enzimelor produse de aceasta.
Având în vedere limitele primelor două categorii de sisteme, au fost investigate şi alte
strategii de formulare, bazate pe mecanisme nespecifice :
- combinarea unor învelişuri enterice cu învelişuri barieră a căror dizolvare este
dependentă de timp;
- utilizarea unor sisteme de îmbibare care pot expulza substanţa medicamemtoasă
(tehnologia Pulsincap) sau pot exploda;
- utilizarea de sisteme erodabile (tehnologia Egalet);
- exploatarea tranzitului încetinit din colon, prin formularea unor sisteme peletizate
13
care favorizează reţinerea peletelor în colonul ascendent până ce acestea eliberează
complet substanţa medicamentoasă.
8. Sisteme cu eliberare colonică dirijată pe cale bacteriană
Flora bacteriană are rol în fermentaţia (digestia) carbohidraţilor şi
proteinelor se opune colonizării cu bacterii patogene exogene şi contribuie la
metabolizarea unor compuşi străini de organism, precum sulfalazina, acizii nicotinic,
uric şi salicilic, levodopa, lactuloză, digoxină, ciclamaţi etc.
Aceste sisteme se bazează pe utilizarea de prodroguri sau polimeri ce conţin legături
azo- şi care sunt degradaţi selectiv de enzimele provenind din flora bacteriană colonică
(azo-reductaze).
Azo-prodroguri
Prodrogurile utilizate pentru eliberarea colonică trebuie să prezinte o
absorbţie şi o hidroliză minimă în tractul gastrointestinal superior şi să fie hidrolizate
enzimatic în colon, unde să pună în libertate entitatea activă terapeutic.
Un exemplu de prodrog utilizat pentru eliberarea colonică este reprezentat de
sulfasalazină, o substanţă medicamentoasă indicată iniţial în tratamentul artritelor
reumatoide, dar folositoare şi la pacienţi suferind de boala inflamatorie a colonului.
Substanţa activă combină sulfapiridina, un antibiotic sulfonamidic, cu acidul 5-
aminosalicilic (5-AAS), legate printr-o legătură azo. Studiile au relevat faptul că 5-AAS
este entitatea activă, în timp ce sulfapiridina acţionează doar ca transportor. Legătura
azo- dintre cei doi componenţi este redusă în colon la amină, sub acţiunea bacteriilor
azo-reducătoare.
Numărul mare de efecte adverse cauzate de sulfapiridina a determinat găsirea unor
noi generaţii de prodroguri, care să elibereze 5-AAS în colon cu efecte secundare
minime :
- ipsalazina (5-AAS azo-legat de p-amino hipurat);
14
- balsalazina (5-AAS azo-legat de 4-aminobenzoil glicină);
- olsalazina (sunt reunite două molecule de 5-AAS, una acţionând ca transportor
pentru cealaltă), singura aflată în uz.
Pentru obţinerea de prodroguri polimerice cu legături azo între polimeri şi
entitatea medicamentoasă, s-au utilizat diverşi polimeri sintetici sau naturali.
Totodată, unii azopolimeri au fost evaluaţi şi sub aspectul utilizării lor ca învelişuri
pentru nuclee medicamentoase. Dintre polimerii investigaţi, se pot aminti:
15
-copolimeri de polistiren şi hidroximetacrilat, legaţi cu azobenzen (pentru eliberarea de
insulina şi vasopresină);
-dextrani conjugaţi cu naproxen, dexametazon, acid roflodixic;
-ciclodextrine conjugate pentru acid difenilacetic.
La utilizarea compuşilor cu legături azo-, trebuie avut în vedere nu doar potenţialul
redox la care se poate asigura o reducere eficientă a funcţiilor azo- la amino, ci şi echi -
librul dintre hidrofilia şi hidrofobia polimerului, necesar pentru a furniza o rezistenţă
adecvată învelişului la acţiunea fluidului gastric sau intestinal.
Polizaharide
Deoarece azo-derivaţii sunt consideraţi entităţi chimice noi, care reclamă studii
toxicologice detaliate înainte de a fi utilizate în sisteme de eliberare a substanţelor
medicamentoase, s-a urmărit posibilitatea utilizării unor polizaharide naturale în
formularea sistemelor de eliberare colonică, ca agenţi matriceali sau de acoperire.
Polizaharidele au avantajul că sunt deja aprobate pentru a fi utilizate ca excipienţi
farmaceutici.
Dintre polizaharidele cercetate, se pot menţiona chito-zanul sau derivaţii acestuia
(succinat, ftalat), pectat de calciu, guma guar, dextranul, glutradehida reticulată cu
dextran.
Pentru a se evita difuzarea prematură a substanţei medicamentoase din sistem, înainte
ca acesta să ajungă în colon, din cauza hidrofiliei polizaharidelor, s-au experimentat
unele amestecuri de polizaharide (amiloză + etil-celuloză, pectină + etilceluloză).
Polizaharidele sunt degradate de microflora colonică la zaharide simple, compuşi
recunoscuţi ca prezentând, în general, siguranţă clinică.
învelişurile constituite din polizaharide s-au experimentat pe comprimate conţinând
următoarele substanţe medicamentoase : indometacină, dexametazonă, teofilină, meto-
prolol, glibenclamidă, ropivacaina.16
9. Sisteme de eliberare colonică utilizând polimeri sensibili la pH
Aceste sisteme folosesc pentru acoperire polimeri cu solubilitate dependentă
de pH, fiind bazate pe diferenţa de pH dintre intestinul gros şi porţiunea distală a
intestinului subţire.
pH-ul în ileul terminal şi în colon este mai mare decât în oricare altă regiune a
tractului gastrointestinal şi, de aceea, formele farmaceutice care se dezintegrează la un
pH ridicat sunt potrivite pentru o eliberare specifică în această regiune.
Totuşi, deoarece pH-ul este mai mare în regiunea terminală a ileului (7-8)
decât la nivelul cecumului (5,5-7), şi formele farmaceutice sunt deseori întârziate la
joncţiunea ileo-cecală, se impune o selectare atentă a compoziţiei învelişului enteric şi a
grosimii acestuia pentru a fi siguri că desfacerea nu apare până ce forma farmaceutică
nu se deplasează prin joncţiunea ileo-cecală de la ileul terminal către cecum. Pentru a
stabili grosimea optimă a învelişului care să furnizeze o cedare colonică, se folosesc
tehnici imagistice (în special, scintigrafie).
Principalul grup de polimeri sensibili la pH utilizaţi pentru prepararea
formelor farmaceutice ţintite la nivel colonie este reprezentat de produsele Eudragit
(lacuri de rezine acrilice) şi mai ales Eudragit L şi S.
Sunt polimeri anionici, impermeabili pentru apă la pH scăzut, care ionizează
şi se dizolvă la pH-ul intestinal (tabelul 1).
Tipul de polimer pH5,7 pH6 pH6,5 pH7 pH7,5 pH8
17
Eudragit L
Eudragit S
720
720
80-120
720
20-40
720
15
120
15
20-30
15
15
Tabelul 1. Viteza de dizolvare a peliculelor de Eudragit dependent de pH (în minute)
Alte exemple de polimeri utilizaţi în acoperirea enterică sunt redate în tabelul 2.
Tabel 2. Polimeri ftalici pentru acoperire enterică
Polimer Valoare pH Denumire
c comercială
Producător
Acetoftalat de celuloză 6,0-6,4 CAP Aquacoat CPD Eastman FMC
Hidroxipropilmetil celuloză
f ftalat 50
4,8 HPMCP 50 HP50 Eastman Shin-Etsu
Hidroxipropilmetil celuloză
f ftalat 55
5,2 HPMCP 55 HP55 Eastman Shin-Etsu
Polivinilacetat ftalat 5,0 Sureteric Colorcon
Pe piaţă sunt disponibile produse cu eliberare colonică conţinând acid 5-aminosalicilic,
bazate pe utilizarea unor strategii diferite de formulare :
- Asacol® - conţine 400 mg mesalazină/comprimat; se prezintă sub formă de comprimate
acoperite cu Eudragit S pentru eliberare la pH = 7 ;
- Salofalk® - conţine mesalazină 250 mg/comprimat; comprimatele sunt acoperite cu
Eudragit L;
- Dipentum® - conţine olsalazină sodică 250 mg/capsulă sau 500 mg/comprimat; legătura
azo- a dimerului este scindată de microflora colonică (fig. 16).
18
10. Sisteme cu eliberare colonică dependentă de timpO ultimă metodă de ţintire colonică utilizează timpul ca element declanşator
al eliberării. Timpul de pasaj al formelor farmaceutice din gură către colon este acum
bine cunoscut, graţie oportunităţilor oferite de tehnica scinti-grafică.
Spre deosebire de fenomenul de golire gastrică, care este un proces foarte
variabil, timpul de tranzit intestinal este mai puţin variabil, fapt ce constituie un avantaj
pentru formularea acestor preparate.
În sistemele cu eliberare colonică dependentă de timp, învelişurile sunt
constituite din polimeri sintetici nebio-degradabili utilizaţi frecvent ca excipienţi în
sisteme cu eliberare controlată.
Sistemele sunt formulate în diverse variante. De exemplu, într-o astfel de variantă,
polimerii se încorporează în nucleul medicamentos, peste care se aplică un înveliş enteric
care previne eliberarea substanţei medicamentoase în stomac şi determină cedarea în
porţiunea terminală a ileului sau dacă perioada de latenţă este suficientă (de 3-4 ore), în
colon.
Într-o altă variantă, stratul exterior neenteric este înlocuit complet cu un strat enteric,
ceea ce determină un mecanism de cedare dependent total de timp.
19
Prin formularea acestui tip de preparate, trebuie să se evite eliberarea prematură a
substanţelor active uşor solubile sau absenţa absorbţiei din colon, în cazul substanţelor
greu solubile.
Ca polimeri pentru eliberare colonică dependentă de timp, se utilizează eteri de
celuloză sau poliacrilaţi reticulaţi.
Un sistem de eliberare utilizând acest concept este sistemul Pulsincap™ (Scherer DDS
Ltd.).
Ca aspect, sistemul este similar unei capsule gelatinoase tari, dar corpul este
hidrosolubil. Conţinuturile sunt reţinute în corp prin intermediul unui dop de hidrogel
care este acoperit cu un capac hidrosolubil (fig. 17).
Dacă este necesar, întreaga unitate poate fi apoi acoperită cu un polimer enteric pentru a
evita problema evacuării gastrice variabile ce influenţează eficienţa dizolvării.
20
In vivo, după dizolvarea capsulei, hidrogelul începe să se gonfleze, iar când
îmbibarea atinge un punct critic, dopul crapă corpul capsulei şi conţinuturile sunt
eliberate. Timpul la care se produce acest lucru este dependent de proprietăţile dopului.
Pulsincap™ a fost utilizat pentru a determina absorbţia colonică a captoprilului.
21