Sitomegalovirüs (CMV) tanı ve tedavisi

H. Asuman YavuzMedikal Park Hastanesi, Antalya

04/10/2018

Ülkemizde CMV sıklığı yüksektir. Bir araştırmaya göre, 15 – 49 yaş arası CMV antikoru 

görülme sıklığı % 97.8’ dir.*

Aynı yaş grubu kadınlarda yapılan bir başka çalışmada ise bu oran % 99 olarak 

bildirilmiştir.§

Kişiler CMV virusu ile karşılaştıktan sonra , virus yıllarca vücutta latent olarak kalır (CMV IgG+) (latent CMV infeksiyonu)**

*Çolak D. Antalya bölgesinde CMV IgG prevalansının araştırılması. Akdeniz Üniversitesi Tıpta Uzmanlık Tezi. Proje Kodu: 2002. 04.0103.005.                                   

§ Hızel S. et al. Seroprevalance of CMV infection among children and females in Ankara,   Turkey. 1995. Pediatr Int 1999; 41(5):506‐509.

** Kotton CN, et al. Transplantation 2010;89:779‐797

Sitomegalovirüs (CMV)

• Çift sarmallı, lineer, zarflı, Herpes virüs ailesinden (HHV tip 5)

• Seroprevalans %90‐100 (gelişmekte olan ülkelerde), %60‐70 ABD 

• Solid organ naklinde profilaksi verilmezse %75 oranında reaktivasyon gelişebilir 

• Viral replikasyon çok dinamik ve hızlı (Viral yükün iki katına çıkması için gerekli süre 1 GÜN) 

• Aktif CMV enfeksiyonu organ tutulumu ve hastalık tablosu ile sonuçlanabilir

• Doku invaziv hastalığa sebep olabilirFishman JA, et al. N Engl J Med 1998Emery VC, et al. J Exp Med 1999

Bulaş yolları

CMV Patogenezi

Risk değerlendirmesi çok önemli

• Transplant alıcı ve donorlerindetransplantasyon öncesi CMV açısından incelenmesi ve risk değerlendirmesi ile  korunma stratejileri açısından yol belirlenmesi gereklidir

Solid Organ Nakli Alıcılarında CMV Risk Kategorileri

Diğer:• Nakledilen organ tipi (AC,İB 

> pankreas, kalp > KC,böbrek)

• İmmünsüpresyon tedavisi ve derecesi

SerolojikRisk Durumu Donor (D), Alıcı (R)

Seropozitivite (+/‐)

Yüksek D+/R‐

Orta D+/R+>D‐/R+

Düşük D‐/R‐

Alangaden GJ, et al. Cumitech 45, ASM 2008Ataman S, ve ark. Mikrobiyol Bul 2007

Ek risk faktörleri

• İmmunsupresyonun derecesi*ilaç, doz, süre

• Lenfosit baskılayıcı ajan kullanımı• Alıcı faktörleri

*yaş, komorbidite, lökopeni• Diğer viruslarla ko‐infeksiyon• MHC uyumsuzluğu• Rejeksiyon

Farklı İmmünsupresiflerin CMV Üzerine Etkileri

İnfeksiyon mu ? Hastalık mı?

• CMV infeksiyonu‐Hastalık semptomları olmadan CMV viral

replikasyon varlığı

• CMV hastalığı‐Viral replikasyonla birlikte hastalık 

semptom ve bulgularının olması

CMV hastalığı

CMV sendromu• Gribal enfeksiyon benzeri

hastalık, ateş ve kırgınlıksıklıkla

• Lökopeni veya trombositopeni ile ilişkili

Doku‐invaziv CMV hastalığı• Özel organ etkilenmesi 

(gastro‐intestinal,pneumonitis, hepatitis, nefritis, myokarditis ve retinitis). 

• Bunların arasında en sık gastro‐intestinal sistem etkilenmektedir

CMV Hastalığının Etkileri

Direkt etkileri;• CMV sendromu‐ Ateş>38, 2‐4 gün‐ Miyelosupresyon• Doku invazif CMV hastalığı‐GIS (tamamı tutabilir)‐Pnömonit‐Retinit‐SSS tutulumu‐Nefrit

İndirekt etkileri; • Akut rejeksiyon, • Kronik allograft hasarı• Graft kaybı • Vasküler tromboz• Opportunistik diğer 

enfeksiyonlar ‐ HCV rekkürrensi, ‐ EBV ilişkili PTLD insidense artar,‐Fungal‐Bakteriyel (Nokardia)

Raymund RR, et al. Herpes 2004; 11 (3): 77 ‐87.

CMV «İndirek etkiler»:Olasımekanizmalar

• MHC sınıf II antijen ve MHC sınıf‐I antijenlerin üstregülasyonu(HLA‐DRβ, Fujinami RS, et al. J Virol. 1988;62:100‐105. S. Beck, Nature. 1988;331:269‐272)

• CD8+ (MHC class I) tanınmasını önler• CMV antijen işlenmesini önler (çok erken (IE) Ag modifikasyon)• Artmış ICAM‐1, VCAM, hücresel myc & fos • CD4/CD8 oranının ters dönmesi (Schooley 1983, Fishman 1984)• Sitokinlerde artış: IL‐1β, TNFα, IFNϒ, IL‐10, IL‐4, IL‐8, IL‐2/IL‐2R, C‐X‐

C kemokinleri ve IL‐8 (Kern et al, 1996; CY Tong, 2001)• Sitotoksik IgM artışı (Baldwin et al, 1983)• Viral proteinler tarafından alloimmün yanıtın uyarılması(Fujinami et 

al, 1988, Beck et al, 1988)• Artmış PDGF, TGFβ• Artmış granzyme B CD8+ T‐hücreleri, γδ‐T‐hücreleri

TX alıcılarında CMV enfeksiyonun arttırdığı fırsatçı enfeksiyonlar

Pneumocystis cariniiFungal infeksiyonlar (özellikle. intra‐abdominal 

transplantlar): Kandidemi ve intra‐abdominal infeksiyon OLTx; 

başlangıçta zayıf graft fonksiyonu olan hastalardaAspergillus spp. CMV rolü fulminan HCV hepatitis direk 

etkilerden ziyadeBakteremi:  Listeria monocytogenes, Nokardia sp.Epstein‐Barr virüs infeksiyonu (RC Walker et al, CID, 

1995, 20:1346‐55) HCV: siroz riski, re‐transplantasyon, mortalite

CMV ve Rejeksiyon

%27.7

CMV oranı %27.7Atg alan hastaların %50 CMV CMV DNA pozitif olanlarda akut rejeksiyon oranı daha yüksek  (%17.1) 

• 2001‐2004 594 böbrek nakli hastası 

• %88 indüksiyon (IL‐2 Antikor %82, %6 atg)

• CMV %26 (ilk 12 ay, çoğunlukla ilk 3 ay)

Gecikmiş Graft Fonskiyonu

• CMV ve rejeksiyon arasındaki ilişki çift taraflı..

• CMV rejeksiyona neden olurken ..• Rejeksiyon nedeniyle ortaya çıkan inflamasyonve anti‐rejeksiyon tedavisi viral replikasyonuarttırıyor

CMV ve Kardiyovasküler hastalık

• En geniş meta‐analiz• 35000 birey ve 5000 KVS 

hastalığı olanlarda CMV enfeksiyonu ile gelecek KVS olaylar arasındaki ilişki incelenmiş

• CMV seropozitivite %22 KVS hastalık riskini arttırmış (RR, 1.22; %95 CI 1.07‐1.38; p=0.002)

• CMV genel popülasyonda epidemik KVS olaylarında %13.4 olaylarından sorumlu olarak bulunmuş.

CMV neden KVS arttırıyor?

• Latent CMV kronik inflamatuvar reaksiyon ile vasküler düz kas hücre proliferasyonu, 

• TNF‐alfa,• Reaktif oksijen radikalleri,• Lipid metabolizması değişikliği ile lipiddepozizasyonu ,

• Koagülasyonu arttırıyor, tromboza eğilim 

Tanı

• Seroloji (Alıcı ve verici için tarama testi (CMV IgG )

• Antijenemi (pp65 antijen)‐immünfloresan• Nükleik asit amplifikasyon testleri (PCR, NAT)• Histopatoloji (inklüzyonlar/IHS)• Hücre kültürü (konvansiyonel/Hızlı)

pp65 Antijenemi Testi

• 2x105   periferik kan lökositi (PKL), standardize, kantitatif

• Aynı gün sonuç• Özgüllüğü ve duyarlılığı yüksek • Soğutmalı santrifüj, floresan mikroskop, deneyimli personel

• Az sayıda örnek için uygun• Lökopenik hastalarda yetersiz

CMV NAT

• Hedef:‐DNA polimeraz/Glikoprotein B/• Matriks‐Plazma/Tam kan/Serum/Lökosit• Nükleik asit ekstraksiyonu• Farklı problar kullanıldığında saptama farklılıkları• Raporlama farklılıkları‐Kopya/mL, IU/mL, genom/mL, kopya/lökosit 

Histopatoloji

• Doku invaziv hastalıkların tanısından altın standart

Histopatolojik inceleme ile inklüzyonlar

Hücre kültürleri

Konvansiyonel (1‐3 hafta)             Hızlı (shell vial 1‐2 gün)

Tanıda altın standart , ancak geç sonuç!!!

Sonuç olarak tanıda; 

• Tx öncesi alıcı ve vericinin CMV serolojisibilinmelidir (CMV IgG +/‐)

• Tanı ve izlem için standardize edilmiş kantitatif CMV DNA tayini (QNAT) yapılmalıdır

‐Antijenemi testi de kullanılabilir‐İzlem sırasında test ve örnek değiştirilmemelidir

CMV Viral Yük Tayininde;

Viral replikasyonda anlamlı fark var diyebilmek için viral yükteki artış izlenmeli

<1000 kopya/mL (Düşük pozitif)……>5 kat artış>1000 kopya/mL (Yüksek değerler)……>3 kat artış önemliVirusun plazmada yarılanma ömrü 3‐8 gün

Kraft CS, et al. Clin Infect Dis 2012Kotton CN, et al. Transplantation 2013

• Viral yük çok yüksek (>10000 kopya/mL) ya da hasta yüksek riskli grupta (D+, R‐) olmadıkça ardışık değerler daha yol gösterici

• Doku invaziv hastalığın tanısında histopatolojik/immünohistokimyasalyöntemler kullanılmalıdır

‐Viral kültür, NAT sınırlı değere sahip‐GIS hariç

CMV çekum ülserleri; Hastada CMV antijenemi ve PCR negatif 

Tedavi Protokolleri

ÖNLEYİCİ TEDAVİLER• Universal profilaksi• Pre‐emptif tedavi

HASTALIK TEDAVİSİ• Kanda tespit edilen CMV 

PCR yanısıra klinik bulguların bulunması

• CMV sedromu:ateş..• Doku invazif CMV hastalığı: ‐CMV PCR neg hastalarda histopatolojik tanı gerekli‐Böbrek nakli hastalarında en sık GIS tutulumu

Alain S. 2008

Anti‐Viral Ajanlar

Universal Profilaksi

• Bütün ya da «risk altındaki» hastalara• Hemen ya da çok erken tedavi başlangıcı; 3‐6 ay süreli

• Valasiklovir, valgansiklovir, oral gansiklovir, iv gansiklovir

Profilaksi & Premptif Tedavi

Organ            Risk                      Öneri                                                             Kanıt Düzeyi

Böbrek           D+/R‐ Antiviral profilaksi önerilmekte                           IVALGCV,    GCV, ValasiklovirSüre: 6 ay

Pre‐emptif tedavi önerilmemekte

R+ Antiviral profilaksi:                                                 IVALGCV,    GCV, ValasiklovirSüre: 3 ayPre‐emptif tedavi diğer bir seçenek                   IHaftalık CMV PCR takibi X12 haftaVALGCV (900 mg 2x1), IV GCV)CMV PCR X2 negatif gelinceye kadar

Razonable RR et al. Am J Transplant. 2013;13: 93

• Gansiklovir vs valgansiklovir• Valgansiklovir, gansiklovirin önilacı.• Yapılan  çalışmalarda etkinlik ve güvenilirliği iv gansiklovirle benzer bulunmuştur.

• Bir diğer çalışmada da toksisitesi de benzer bulunmuştur.

1)Winston DJ, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:635-40.2)Einsele H, et al. Blood 2006;107:3002-8.3)Volin L, et al. Bone Marrow Transplantation 2008;42 (Suppl 1):S47.

IMPACT study

IMPACT study

CMV hastalığı (%)

Yeni CMV Survival Biopsikanıtlı Akut Rejeksiyon

Graft kaybı

100 gün 38.7 3 97 17.2 4.3

200 gün 21.3 7 100 11.6 1.9

Preemptif Tedavi• Erken viral replikasyonu anlamak için yakın CMV 

DNAemi takibi yapılıyor• Viral replikasyon eşik değere ulaşınca antiviral tedaviye 

başlanıyor• Avantajı; geç CMV oranı düşük, daha selektif ilaç 

hedefi, daha düşük ilaç maliyeti, daha az ilaca bağlı yan etki

• Dikkat! Koordine etmesi zor• Viral replikasyon çok hızlı olup tedavi başlamakta geç 

kalınabiliyor

Profilaksi vs. Pre‐emptif TedaviProfilaksi Pre‐emptif tedavi

CMV hastalığını önleme                        İyi                                               İyi ( D+/R‐ haricinde)

Erken CMV hastalığı                              Nadir                                          Sık 

Geç CMV infeksiyonu/hastalığı             Daha sık                                    Daha nadir 

Kolay uygulama  Kolay  Daha zor

Diğer virüsler                                          HSV,VZV etkili                            Önlemez

Yan etkiler                                                 Daha fazla                                 Daha az

Maliyet                                                       İlaç                                            Monitor

İndirekt etkiler                                          Daha iyi                                    iyi

Cotton C et al. Transplantation 2013; 96 (4): 33‐360

Geç başlangıç CMV 

• Profilaksi bitince başlıyor• D+/R‐ sık• Nedenleri: Profilaksi kısa tutulması, allograftrejeksiyonu, yüksek doz immunsupresyonkullanılması 

• Mortalite ve graft kaybına neden olabiliyor• Yüksek risk gruplarını yakın takip etmek lazım

HİBRİD YAKLAŞIM?

• Post Transplant dönem 90‐100 gün universalprofilaksi

• Takiben preemptif monitarizasyon

Rejeksiyon tedavisi sonrası 

• Universal profilaksinin yeniden başlanması ya da preemptif tedavi

CMV HASTALIĞI TEDAVİSİ

*Hafif CMV hastalığı (minimal klinik bulguları olan) VALGANSİKLOVİR 900 mg günde 2 kez (GFR’ye göre 

ayarlanarak) 

*Hayatı tehdit edici doku invazif hastalık (pnömonit, meningoensefalit) , Yüksek viral yük , Orta‐ciddi gastarointestinal tutulum 

GANSİKLOVİR 5 mg/kg 12 saatte bir (GFR’ye göre doz ayarlanması yapılarak) • Yan etkiler: lökopeni,trombositopeni, diyare

Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi ve Tedavi Süresi

• Haftalık CMV PCR testi ile takip • Tedavi süresi en az 21 gün (GİS tutulumda daha uzun süre)

• Relapsın önlenmesi için tedavi sonrası Valgansiklovir 900 mg günde tek doz ile 1‐3 aylık profilaksi (sekonder) 

• Tedavi altında artan viral yük, rebounding ya da persiste vakalarda direnç çalışması yapılması önerilmekte. 

Anti‐viral tedavi yanısıra

• İmmunsupresyonun azaltılması *Antimetabolit kesilmesi/doz azaltılması

• mTOR inhibitörlerine geçilmesi?• Destekleyici tedaviler*IVIG/CMVIG eklenmesi*Leflunomid

• Yeni anti‐CMV modaliteleri

CMV immunglobulin/IVIG

• Yararı kanıtlı olmasa da önerilmekte• Deneysel modellerde gansiklovir ile IVIG kombinasyonu tek başına gansiklovirden daha iyi

• İmmunglobulin seviyelerinin düşük olduğu transplant hastalarında tekrarlayıcı CMV hastalığının daha sık olduğu gözlenmiş

• Diğer anti‐viral ilaç kombinasyonları ile tamamlayıcı tedavi olarak kullanılabilir

Leflunamide

• Romatoid artrit için onaylı• Protein kinaz aktivitesini ve pirimidin sentezini inhibe eder

• Anti‐CMV• Tek merkez çalışması (n=17)• 100 mgx5 gün; sonra 40 mg/gün (ort 3.5 ay)• Diğer ajanların yanısıra verilmiş• %82 tam yanıt (14/17); %53 (9/17) uzun dönem yanıt

En yeni Anti‐CMV Ajanlar• Maribavir: Viral enkapsidasyonunu engeller, UL97 kinaz

inhibitörü (polimeraz değil), Gansiklovir dirençli CMV’yekarşı aktif

• Brincidofovir (CMX001): Cidofovirin oral lipid kojugatı, böbrek ve KI toksisitesi yok

*Anti‐viral spectrum geniş (CMV, Adenovirüs, BK, EBV, poxvirus)*HCT’de sonuçlar iyi değil, yan etki: diyare (%75), KC enzim yüksekliği (%20)*Profilakside VGCV ile karşılaştırmalı çalışması devam ediyor• Letermovir: Viral terminaz kompleks inhibitörü, CMV 

spesifik, HSV etkisiz, yan etki profili çok iyi, profilaksi ve tedavide kullanılabilir

• *SOT, MBV 400–1200 mg BID,CMV tedavisinde etkili (Daha önceki tedavilere R/R olan hastalarda)

• *41/120 (34%) hastada yan etkilere bağlı olarak tedavi durduruldu; 17/41 CMV infeksiyonuna bağlı

• *MBV doz‐ayarlanması 15/120 (13%) hastada yapıldı ve yan etkilere bağlı ilaç bırakılması 20/120 (17%) hastada raporlandı. 

• *Nötropeni(Nötrofil <1000/mm3) 12/106 (11%) hastada çalışmanın herhangibirzamanında ortaya çıktı.

13.2: Sitomegalovirus

13.2.1: CMV profilaksisiD(‐)/R(‐) olan böbrek nakilleri dışındaki bütün hastalar, en az 3 ay süreyle ağızdan gansiklovir veya valgansiklovirle kemoprofilaksi alması tavisyeediliyor (1B).Eğer Tcell depleting antikor (ATG veya OKT3) almışsa 6 hafta daha kemoprofilaksi almalıdır (1C).13.2.2: CMV hastalarında, plazma nükleik asit test (NAT‐PCR) veya pp65 antijeni ile haftalık takip edilmesi öneriliyor (2D). 

13.2: Sitomegalovirus

13.2.1: CMV tedavisi:13.2.3.1: Ciddi CMV hastalığı olan bütün hastalar (doku invazyonu olan hastalar dahil) iv gansiklovirile tedavi edilmesi tavsiye ediliyor (1D).13.2.3.2: Ciddi olmayan CMV hastalığı olan erişkin hastalar iv gansiklovir veya ağızdan valgansiklovirletedavi edilmesi tavsiye ediliyor (1D).13.2.3.3: Bütün pediatrik CMV hastaları iv gansiklovirle tedavi edilmesi tavsiye ediliyor (1D).

13.2: Sitomegalovirus

13.2.3.4: Tedavinin plazma nükleik asit test (NAT‐PCR) veya pp65 antijeni saptanmayıncaya kadar devamı öneriliyor (2D).13.2.4: Hayatı tehdit eden CMV hastalıklarında, tedaviye rağmen persiste eden hastalıklarda immunsupressif tedavinin azaltılması öneriliyor (2D).13.2.4.1: CMV hastalığı sırasında graftfonksiyonlarının yakın takip edilmesi öneriliyor (2D).

Önemli noktalar

• GIS‐‐‐endoskopi ve biyopsi• CMV antijenemi saptandığı zaman 15 günden önce test tekrarının anlamı?? (maliyet?)

• RBC süspansiyonu transfüzyonlarında lökosit filtreleri şart

• Klinik bulgular olmasa da anlamsız kreatininartışı varlığı, devam eden ishal, akciğer enfeksiyonu varlığında CMV?…