situación actual del tratamiento neoadyuvante en el cáncer de vejiga albert font servicio de...
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Situación Actual del Tratamiento Neoadyuvante en el Cáncer de Vejiga
Albert FontServicio de Oncología Médica
Institut Català d´Oncologia Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona, Barcelona
Guadalajara, 16 de junio de 2011
VI Reunión Nacional: Cáncer de Próstata, Cáncer Renal y Cáncer de Vejiga
Tratamiento Neoadyuvante en el Cáncer de Vejiga
• Eficacia de la quimioterapia neoadyuvante en cáncer de vejiga: Resultados
• Papel de la quimioterapia neoadyuvante en la práctica clínica habitual
• Perspectivas futuras del tratamiento neoadyuvante
Quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de vejiga infiltrante: Estudios aleatorizados
Estudio
No p
Régimen de
quimioterapia
Tratamiento
local
Supervivencia
(cist vs neoady)
Nordic I
325
CA
RT 20 Gy
+ cist
SG 5 años
51% vs 58% (p=0.1)
Nordic II
317
CM
Cist
SG 5 años
46% vs 53% (p=0.24)
MRC/EORTC
976
CMV
Cist/RT
SG 7 años
47% vs 53% (p=0.04)
SWOG 8710
317
M-VAC
Cist
SG 5 años
43% vs 57% (p=0.06)
Abol-Enein
196
CaMV
Cist
SLE 5 años
42% vs 62% (p=0.013)
Impact of neoadjuvant chemotherapy in locally-advanced bladder cancer
Wuinquist et al. J Urol 2004;171:561
5-6.5%
Neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer: Phase III SWOG 8710 trial
Grossman et al. NEJM 2003;349:859
M-VAC Cir
Cistect 81% 82%
Mort QT 0%
Mort cir 1 p 1 p
Survival according to pathological complete response (pT0) or residual disease at the time of cystectomy
Grossman et al. NEJM 2003;349:859
No p QT neoadyuvante
Cistectomia radical (MR -)
Linfadenectomia extensa (> 10 gl )
Superv a 5 años
66 SI SI SI 81%
60 NO SI SI 66%
49 SI SI NO 55%
44 NO SI NO 39%
25 - MR + - 0%
39 - No cistectomia - 11%
Supervivencia en el estudio SWOG 8710 según calidad de la cirugía y administración
de quimioterapia neoadyuvante
Herr HW, et al. J Clin Oncol 2004;22:2781-9
Nuevos esquemas de quimioterapia neoadyuvante en cáncer de vejiga: Actividad carboplatino/gemcitabina/paclitaxel
Carboplatino (AUC5 d1), Paclitaxel( 200 mg/m2 d1) & Gem (800 mg/m2 d1-8)
cT2-3N0 ( 3 ciclos) 31 p cT4/N1-3M0 ( 6 ciclos) 37 p
Cistectomia: 22 p Cistectomia: 29 p
pT0: 7 p (32%) pT0: 5 p (17%)
6 muertes ( 4 periodo QT) 1 muerte (periodo QT)
Smith DC, et al. J Urol 2008;180:2384-8
DeVere White RW, et al. J Urol 2009
Schema design of SWOG S0219
Nuevos esquemas de quimioterapia neoadyuvante en cáncer de vejiga: Actividad carboplatino/gemcitabina/paclitaxel
74 p T2-4aN0M0 cT0:34/74 (46%) 10 cT0 cistectomia
4 pT0 6 pT2-4
Superv 2 años Global: 59% cT0: 75% Cistectomia: 70% No cistectomia: 76%
Fedeli U et al. J Urol 2011
Treatment of muscle invasive bladder cancer: Evidence from the National Cancer Database, 2003 to 2007
Supervivencia cáncer de vejiga infiltrante segun tratamiento
Efstathiou. ASCO GU 2010. Abs 273
15-year outcomes of selective bladder
preservation for invasive bladder cancer: The Massachusetts General Hospital experience
Long-term MGH experience: 1986-2002
Papel de la quimioterapia neoadyuvante en la práctica clínica habitual
• National Cancer Data Base:– Periodo 1998-2003( 7161 p): QT neoady en 1.2% y QT adyuvante en 10.4%– Periodo 2003-7 (40.388 p): Aumento uso QT neoady del 6% al 13%
• Ontario (Canada): – 4886 pacientes tratados con cistectomía (1994-2008)– QT neoady (185 p:5%-8%) y QT adyuvante (718 p: 9%-18%)– Factores determinantes para la administración quimioterapia:
• Edad• Status socioeconómico• Area geográfica• Comorbilidades (indice Charlson)• Histología no urotelial (escamoso)• Estadio patológico
David KA, et al. J Urol 2007; Fedeli U, et al. J Urol 2011; Booth CM, et al. J Clin Oncol 2011 (abs)
Actividad de la quimioterapia neoadyuvante: Experiencia en el Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) y
Hospital Sant Joan de Deu-Althaia ( Manresa)
Carcinoma vesical infiltrante (T2-4,N0/+M0): 156 pHUGTiP: 1992-2010H Manresa: 2003-9
Quimioterapia neoadyuvante (CMV hasta año 2000 y cisplatino/gemcitabina: 2001-2010)
Cistectomía radical
Análisis factores pronósticos
P Celiz, M Domenech. SEOM 2011
Sexo Varon Mujer
No
1479
%
94 6
Edad Media (rango)
64 35-80
Hidronefrosis Si No
54 102
3465
TNM clínico T2N0 T3-4aN0 T3-4N1-2 TXNXM1
12119222
876141
Características de los pacientes (I)
Esquema quimioterapia CMV Gemcitabina-cisplatino Gemcitabina-carbo
No
66837
%
43534
Histología
Urotelial
Dif. escamosa
Dif. adenocarcinoma
129
19
8
83
12
5
Invasión linfovascular
SI
NO
ND
20
126
10
12
81
7
Cirugía Resección completa Resección incompleta No cistectomia
1331310
8586
Extensión linfadenectomía < 7 ganglios resecados > 7 ganglios resecados N.R
716411
48457
Estadio patológico pT0N0 pT1N0 pT2N0 pT3-4N0 pT1-4N+
38 22 33 28 21
2414211815
Características de los pacientes (II)
Supervivencia global Supervivencia específica por cáncer
meses
SM: 52 meses
Superv 5 años: 45.4%
SM: NA
Superv 5 años: 57.8%
OS N Median 95% CI p
Hidronefrosis Sí
No
54 99
16 64
2.8-29.2
6-145
0.009
TNM clinico T2-4N0
TxN+
128 24
54 11
0-115.8 6.1-15.9
<0.0001
Esquema QT CMV
CDDP+Gem Carbo+Gem
66 81 6
46 46 10
17.9-74
- 0-20.8
0.07
Cirugía Incompleta
Completa
13
133
6
61
4.5-7.5 6-132.6
<0.0001
Ganglios resecado <7 ≥7
71 64
36
168
10.2-61.8
-
0.05
Tamaño tumor ≤3 cm >3 cm
82 44
82 44
168 43
0.12
TNMpatológico T0-1/micros T2-4 y/o N+
66 86
NR 14
-
10.2-17.8
<0.0001
Invasión linfovasc Sí
No ND
20
126 7
20
126 7
0.9-17 42.5-197.5 0-12.7
<0.0001
Factores pronóstico: Análisis univariado
T2N0
T4N0
TXN+
T3N0
Supervivencia según estadio clínico basal
Supervivencia según esquema de quimioterapia neoadyuvante
Supervivencia según extensión de la linfadenectomia
Supervivencia según respuesta patológica
N Median 95% CI Sup 5 años p T0-1 66 NR - 68.8 (56.3-81.3) <0.0001 T2N0 33 53 0-136.9 45.4 (23.7-67.1) T3-4N0 28 19 14.8-23.2 0 resto 25 17 9.6-24.4 14.6 (0-32.2)
meses meses
N Median 95% CI Sup a 5 años p T0-1 66 NR - 79.4 (68.2-90.6) <0.0001 T2N0 33 NR - 72.6 (54.8-90.4) T3-4N0 28 20 15.3-24.6 0 resto 25 27 9.3-44.7 17.7 (0-38.9)
Global Específica por cáncer
2/3 p
1/3 p 2ª línea?
Análisis multivariado
HR 95 CI p Hidronefrosis
No Sí
1 ref. 1.31
0.77-2.23
0.31
TNM clínico T2-4N0
TxN+
1 ref. 1.04
0.51-2.14
0.90
TNM patológico T0-1/micros
Resto
1 ref. 3.41
1.89-6.12
<0.0001 Invasión linfovascular
Sí No
1 ref. 0.47
0.23-0.94
0.03
Ganglios resecados <7 ≥7
1.72 1 ref.
0.98-2.99
0.06
Ongoing and planned nonrandomized neoadjuvant trials for bladder cancer
Sonpavde G & Sternberg CN. BJUI 2010
Cisplatin-induced DNA damage foci
BARD1 RAP80
AbraxasAbraxas
Eya pH2AX
Rad50
MRE11
Ubc9PIAS1
HERC2
NBS1MDC1
RNF8
PALB2
BRCA2
RAD51
BRCA1
Ubc13
Ubc13 RNF168
CtIP
USP3USP3
PIAS4
53BP1
Ubc9
BRCC36
BRCC45
MCPH1
MDC1MMSET
MeH4
pathway pathway
Caspase3
Choudhury A, et al. Cancer Res 2010
MRE11 expression is predictive in bladder cancer patients treated with radiotherapy
BRCA1 mRNA expression and outcome to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in bladder cancer
Muscle-invasive bladder cancercT3-4N0/+M0 (N=98 p)
BRCA1 mRNA expression
Transurethral resection
Cisplatin-based
chemotherapy
Tumor tissue available (57 p)
Cystectomy
Follow-up
Font A, et al. Ann Oncol 2011
Survival according to BRCA1 expression
Probability
Months
>26.77
≤ 26.77
P=0.009
BRCA1 N Median 95% CI 5-yr survival 26.77 39 168 54.9-281 65% >26.77 18 41 17.3-64.7 23%
11.41-23.79
<11.41
>23.79
Supervivencia según expresión BRCA1
Actualización abril 2001: 79 pacientes
p = 0.12
1.57-2.94
<1.57
>2.94
Supervivencia según niveles expresión de RAP80
p = 0.79
Aly & Ganesan. J Mol Cell Biol 2011
Collaboration of BRCA1 and 53BP1 loss in restoration of HR-mediated repair
Aly & Ganesan. J Mol Cell Biol 2011
Hu et al. Clin Cancer Res 2009
MTDH/AEG-1 signaling pathways
Shiota et al. Clin Cancer Res 2010
Foxo3a Suppression of Urothelial Cancer Invasiveness through Twist1, Y-Box -Binding Protein 1, and E-Cadherin Regulation
Glycogen Synthase Kinase-3b: A Prognostic Marker and a Potential Therapeutic Target in Human Bladder Cancer
Naito et al. Clin Cancer Res 2010
0.52-0.97
<0.52
>0.97
Supervivencia según expresión AEG-1 enpacientes con carcinoma de vejiga tratados
con QT neoadyuvante
p = 0.67
Conclusiones
• Los estudios aleatorizados demuestran un beneficio de la quimioterapia neoadyuvante sin aumentar el riesgo asociado al tratamiento combinado
• El beneficio es muy evidente en pacientes con respuesta patológica significativa
• A pesar de estas evidencias, la quimioterapia neoadyuvante no es un tratamiento habitual en la practica clinica diaria.
• No hay marcadores clínicos predictivos de eficacia del tratamiento preoperatorio
• El tratamiento neoadyuvante es un marco adecuado para estudios de marcadores genéticos predictivos/pronósticos y para analizar la eficacia de nuevos esquemas de tratamiento