Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp

inom cancersjukvården

Sköldkörtelcancer Nationellt vårdprogram

December 2012

Versionshantering

Datum Beskrivning av förändring

12-12-11 Version 1 fastställd.

Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan 2012-12-11. Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum väst Beställningsadress: Regionalt cancercentrum väst Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 GÖTEBORG Nationellt vårdprogram sköldkörtelcancer ISBN: 978-91-637-0321-8 – 3 December 2012

2

Förord 4

Styrgruppen 5

Evidensgradering 6

Behandlingsöversikt 7 Papillär tyreoideacancer (PTC) 7 Follikulär tyreoideacancer (FTC) 8 Medullär tyreoideacancer (MTC) 9 Anaplastisk tyreoideacancer (ATC) 10 Klassifikation enligt pTNM 7th edition 11

Begreppsförklaring 12

1. Introduktion 13 1.1 Syfte 13 1.2 Mål 13 1.3 Incidens 14 1.4 Riskfaktorer 15 1.5 Screening för genetiska riskfaktorer 15

2. Patologi 16 2.1 Papillär cancer (PTC) 16 2.2 Follikulär cancer (FTC) 17 2.3 Medullär cancer (MTC) 18 2.4 Lågt differentierad cancer 18 2.5 Odifferentierad (anaplastisk) cancer (ATC) 19 2.6 Blandad medullär och follikulär cancer 19 2.7 Klassifikation enligt pTNM 7th edition 19

3. Prognos och dynamisk riskvärdering 20 3.1 Prognostisk klassificering 20 3.2 Värdering av prognostiska variabler 20 3.3 Förnyad individualiserad riskvärdering 20

4. Utredning vid misstanke om tyreoideacancer 21 4.1 Klinisk bedömning: 21 4.2 Biokemisk undersökning 21 4.3 Nålbiopsi 21 4.4 Ultraljud 22 4.5 Övrig bilddiagnostik 23 4.6 Övriga diagnostiska åtgärder 23

5. Nivåstruktur och Multidisciplinär konferens 24

6. Papillär och follikulär tyreoideacancer 25 6.1 Kirurgi 25 6.2 Radiojodbehandling (131I-behandling) 26 6.3 Extern strålbehandling 30 6.4 Systembehandling utöver radiojod 33 6.5 Hormonell suppressionsbehandling vid differentierad tyreoideacancer 33 6.6 Uppföljning av differentierad tyreoideacancer 35 6.7 Behandling av recidiv och persisterande sjukdom 37

1

7. Medullär tyreoideacancer (MTC) 38 7.1 Diagnostik 38 7.2 Kirurgi vid sporadisk tumör 40 7.3 Kirurgi vid hereditär sjukdom 41 7.4 Övriga behandlingsmöjligheter 42 7.5 Uppföljning 43

8. Lågt differentierad tyreoideacancer och andra tumörformer 44 8.1 Diagnostik 44 8.2 Kirurgi 44 8.3 Radiojod- och extern strålbehandling 44 8.4 Andra behandlingsmöjligheter 44

9. Anaplastisk tyreoideacancer (ATC) 45 9.1 Diagnostik 45 9.2 Extern Strålbehandling 45 9.3 Kemoterapi 45 9.4 Kirurgisk behandling 45 9.5 Studieprotokoll 46

10. Komplikationer efter kirurgi 47

11. Klinisk kemiska analyser av tumörmarkörer 49 11.1 Tyroglobulin och tyroglobulinantikroppar 49 11.2 Calcitonin och carcinoembryonalt antigen 50

12. Graviditet och tyreoideacancer 51 12.1 Tyreoideacancer hos den gravida patienten 51 12.2. Graviditet hos tidigare behandlad patient 51

13. Tyreoideacancer hos barn 52 13.1 Förekomst 52 13.2 Utredning 52 13.3 Kirurgi 52 13.4 Radiojodbehandling 52 13.5 Extern strålbehandling 52 13.6 Uppföljning 52

14. Palliativ vård 53

15. Kvalitetsregistrering 54 15.1 Nationell kvalitetssäkring av cancersjukvården 54 15.2 Regionala cancercentrum och INCA-plattformen 54 15.3 Registervariabler och inrapportering av data 54 15.4 Kopplingen till det Skandinaviska kval.reg för Tyreoidea- och Paratyreoideakirurgi 55

16. Primärvårdens roll 56

17. Patientföreningar och stödfunktioner 57

18. Rekommendationer angående ledtider 58 18.1 Inom primärvården 58 18.2 Inom specialistvården 58

19. Hälsoekonomiska aspekter på vårdkedjan för tyreoideacancer 59

20. Referenser och länkar 60

2

Appendix 1 62 Anatomisk bild över lymfkörtelstationer på halsen 62

Appendix 2 63 PM Tillfälliga riktlinjer för 131I-behandling och uppföljning vid avsaknad av/brist på rekombinant humant TSH (rh-TSH; Thyrogen®) 63

Appendix 3 65 Patientinformation 65

Appendix 4 68 Formulär kvalitetsregister 68

Appendix 5 74 Klassificering av tyreoideacytologi enligt BETHESDA 74

Appendix 6 75 Omvårdnadsaspekter efter operation för tyreoideacancer 75

3

Förord Arbetet med ett Nationellt Vårdprogram för Sköldkörtelcancer (Tyreoideacancer) tillkom på initiativ från Planeringsgruppen för tyreoideaforskning i Sverige vilken är ett multidisciplinärt nätverk av forskare och kliniker engagerade i tyreoideasjukdomar. Efter ansökan om stöd för detta arbete hos styrelsen för onkologiska centrum i Sverige påbörjades arbetet 2009. Som förlaga till arbetet hade styrgruppen det nyligen reviderade Sydsvenska regionala vårdprogrammet som publicerades 2009. Detta vårdprogram i sin tur anslöt sig till principerna och rekommendationerna i det consensusdokument som har getts ut i Europa under överinseende av European Thyroid Association (ETA): ”European consensus for the management of patients with differentierad thyroid carcinoma of the follicular epithelium”. Detta dokument tillsammans med amerikanska behandlingsrekommendationer utgivna av American Thyroid Association (ATA) samt flera Europeiska Nationella vårdprogram och uppdaterade publikationer har utgjort kunskapsbasen för innehållet i detta vårdprogram. Avsikten är att vårdprogrammet ska uppdateras och revideras regelbundet med 2 års intervall. Arbetsgruppens sammansättning ska representera alla sjukvårdsregioner i Sverige samt de olika specialiteter som handlägger fall med tyreoideacancer i Sverige. Arbetsgruppen har parallellt med utarbetandet av vårdprogrammet även arbetat med att ta fram ett Nationellt Kvalitetsregister (Svenskt Kvalitetsregister för Tyreoideacancer). Förhoppningen är att detta blir ett heltäckande nationellt register, där behandlingsdata från alla patienter som diagnostiserats med tyreoideacancer kan samlas i en nationell databas. En sådan populationsbaserad, heltäckande databas kan bli ett kraftfullt verktyg för att studera sjukdomens epidemiologi och utvärdera resultaten av de i vårdprogrammet fastslagna behandlingsrekommendationerna. Vårdprogrammet för tyroideacancer färdigställdes innan Regionala cancercentrum i samverkan slog fast sitt styrdokumentet för innehåll och utformning av de nationella vårdprogrammen. Nuvarande version avviker därför en del från den nu gällande mallen för nationella vårdprogram.

4

Styrgruppen Kirurgi: Anders Bergenfelz Kirurgiska kliniken SUS Lund Läkare, Professor Oliver Gimm Kirurgiska kliniken US Linköping Läkare, Professor Joakim Hennings Område Kirurgi, Östersunds sjukhus

Östersund Läkare, Universitetslektor Svante Jansson (ordförande) Kirurgiska kliniken SU/S Göteborg Läkare, Docent Claes Juhlin Kirurgiska kliniken UAS Uppsala Läkare, Docent Peter Stålberg Kirurgiska kliniken UAS Uppsala Läkare, Docent Göran Wallin Kirurgiska kliniken USÖ Örebro Läkare, Professor Johan Wennerberg ÖNH-kliniken SUS Lund Läkare, Professor Jan Zedenius Bröst- och endokrinkirurgiska kliniken,

Karolinska Universitetssjukhuset Stockholm Läkare, Docent Onkologi: Jan Tennvall Skånes onkologiska klinik SUS

Lund Läkare, Professor Cytologi/patologi: Anders Höög Kliniken för patologi och cytologi

Karolinska Universitetssjukhuset Stockholm Läkare, Docent Lambert Skoog Kliniken för patologi och cytologi

Karolinska Universitetssjukhuset Stockholm Läkare, Professor Adjungerade författare: Robert Eggertsen Mölnlycke Vårdcentral Mölnlycke Läkare, Professor Bengt Hallengren Endokrinologen SUS Malmö Läkare, Docent Anders Isaksson Klin kem SUS Lund Läkare, Docent Representanter Regionalt Cancercentrum: Lena Damber Regionalt Cancercentrum norr Statistiker, Fil Dr Erik Holmberg Regionalt Cancercentrum väst Systemanalytiker, Med Dr Stödteam Regionalt Cancercentrum: Mikael Holtenman Regionalt Cancercentrum väst Registerkonstruktör Malin Samuelsson Regionalt Cancercentrum väst Utvecklingssjuksköterska Katrín Ásta Gunnarsdóttir Regionalt Cancercentrum väst Statistiker

5

Evidensgradering Litteraturen i området tyreoideacancer kännetecknas till stor del av avsaknad av randomiserade studier. Detta beror sannolikt till stor del på sjukdomens natur: den är relativt ovanlig, få patienter avlider av sin sjukdom och att fånga eventuella recidiv (det vill säga att fastställa prognos) kräver lång uppföljning framför allt hos lågriskgrupperna. Prognostiskt uppvisar tyreoideacancer ett mycket heterogent spektrum från anaplastisk tyreoideacancer till lågriskgrupper av papillär tyreoideacancer. Det har gjort att majoriteten av studier är baserade på kohorter, vilket har gett utrymme för stor variation i behandlingen. Givna rekommendationer baseras ofta på så kallad ”expert opinions”, men det existerar undantag; exempelvis finns randomiserade studier av vald radiojoddos vid ablativ behandling efter operation för differentierad tyreoideacancer. Vi har i detta vårdprogram valt att enbart gradera rekommendationerna i Behandlingsöversikten, sid 7–11. Följande gradering har använts:

• Rekommendationsgrad A = stark rekommendation för, grundad på hög evidensgrad från välgjorda randomiserade studier eller flera välkontrollerade kohortstudier med koherenta resultat. Rekommendationen har bevisad tydlig inverkan på hälsan hos enskilda eller grupper av patienter och leder till liktydiga resultat.

• Rekommendationsgrad B = rekommendation för, grundad på färre studier eller på små studier med koherenta resultat. Rekommendationen har delvis tydlig inverkan på hälsan hos enskilda eller grupper av patienter, men leder inte alltid till liktydiga resultat.

• Rekommendationsgrad C = rekommendation för, grundad på ”expert opinion”. Rekommendationen har ingen tydlig inverkan på hälsan hos enskilda eller grupper av individer, leder inte alltid till liktydiga resultat.

6

Behandlingsöversikt

Papillär tyreoideacancer (PTC)

Riskgrupp Kirurgi Onkologi Uppföljning Extrem lågriskgrupp där cancerdiagnosen inte är känd preop pT1a* pN0-X; M0-X

Operation kan begränsas

till aktuell lob (B)

Ingen onkologisk behandling (B)

Enbart tyroxin-substitution om nödvändigt (B) Uppföljning i primärvård

Extrem lågriskgrupp där cancerdiagnosen är känd preop pT1a* pN0-X; M0-X

Total tyreoidektomi (C)

Lymfkörtelutrymning om

misstanke på metastas

Ingen onkologisk behandling (B)

Enbart tyroxin-substitution (B) Uppföljning i primärvård

Lågriskgrupp pT1b, T2 pN0-X M0-X

Total tyreoidektomi och central lymfkörtelutrymning (B)

rhTSH stimulerad 131I -behandling med 1,1 GBq (C+A) ** Vid pNX 3,7GBq (C)

Suppressionsbehandling med tyroxin 9-12 mån postop (B) Efter 1 år: Om ultraljud hals är normal och rh-TSH stim Tg omätbart utan påvisbara Tg-Ak, minskas tyroxin till TSH nivå i nedre referensområdet. Efter 2 år: Tyreoideahormoner och basalt S-Tg och S-Tg-Ak. Om normala värden uppföljning i primärvård, annars hos specialist. (B)

Högriskgrupp pT3, T4 pN1a, pN1b M0-X Med inslag av lågt diff ca.

Total tyreoidektomi och central lymfkörtelutrymning, vid pN1b även lateral utrymning (B)

rhTSH stimulerad 131I-behandling med 3,7 GBq (B)

Suppressionsbehandling med tyroxin i 5 år postop (B) Efter 5 år: Om ultraljud hals är normal och rh-TSH stim Tg omätbart utan påvisbara Tg-ak, minskas tyroxin till TSH nivå i nedre referensområdet. Vartannat år kontroll av Tg. Efter 10 år: uppföljning i primärvård (B) Uppföljning hos specialist: T4-tumörer och/eller förhöjda Tg-nivåer fortsatt TSH-suppressionsbeh. Eventuell annan utredning (PET, CT, MR)

Makroskopiskt kvarvarande cancer eller icke resekabel cancer

Mål total tyreoidektomi och lymfkörtelutrymning initialt (B) Reoperation om möjligt

rhTSH stimulerad 131I-behandling med minst 3,7 GBq (B) Om ej radikal reop - XRT

Suppressionsbehandling med tyroxin (B) Uppföljning hos specialist.

Påvisad fjärrmet, oberoende av N-status

Total tyreoidektomi om radiojodbehandlng planeras (B)

rhTSH stimulerad 131I-behandling med minst 3,7 GBq. Oftast högre aktivitet. (B) Sannolikt upprepade behandlingar Palliativ XRT v b Eventuellt tyrosinkinashämmare, i kontrollerad studie (C)

Suppressionsbehandling med tyroxin (B) Uppföljning hos specialist.

Multifokala tumörer anges som (m), största härdens tumördiameter utgör grund för T-klassificering och risktillhörighet.

* ≤1 cm, ej lågt diff eller tidigare extern strålbehandling

** Rekommendationsgrad A avser utfallet av ablation med aktivitet 1,1 GBq jämfört med 3,7 GBq

Rekommendationsgrad C avser värdet av ablation med 131I Målvärde för tyroxinsubstitution är TSH i nedre referensintervallet.

A-C – se kapitel Evidensgradering, sid 6. (för patienter <18 år gäller särskilt avsnitt)

7

Follikulär tyreoideacancer (FTC)

Riskgrupp Kirurgi Onkologi Uppföljning Extrem lågriskgrupp pT1(a+b) Minimalt invasiv pN0-X M0-X

Operation kan begränsas till aktuell lob (B)

Ingen onkologisk behandling (B)

Enbart tyroxin-substitution om nödvändigt (B) Uppföljning i primärvård

Lågriskgrupp Minimalt invasiv pT2 pN0-X M0-X Massivt infiltrerande pT1b-T2 pN0-X M0-X

Total tyreoidektomi (C)

rhTSH-stimulerad 131I -behandling med 1,1 GBq (C+A)*

Suppressionsbehandling med tyroxin 12 mån postop (B) Efter 1 år: om ultraljud hals är normal och rh-TSH stim Tg omätbart utan påvisbara Tg-ak, minskas tyroxin till TSH nivå i nedre referensområdet. Efter 2 år: Tyreoideahormoner och basalt S-Tg och S-Tg-Ak. Om normala värden uppföljning i primärvård, annars hos specialist. (B)

Högriskgrupp pT3, T4 pN1a, pN1b M0-X Med inslag av lågt diff ca.

Total tyreoidektomi (B) Lgll-utrymning om påvisad eller misstänkta metastaser (B)

rhTSH-stimulerad 131I-behandling med 3,7 GBq (B)

Suppressionsbehandling med tyroxin i 5 år postop (B) Efter 5 år: ultraljud normalt och rh-TSH stim Tg omätbart utan påvisbara Tg-Ak, minskas tyroxin till TSH nivå i nedre referensområdet. Årliga kontroller av S-Tg. Efter 10 år: uppföljning i primärvård. (B) Uppföljning hos specialist: T4-tumörer och/eller förhöjda Tg-nivåer fortsatt TSH-suppressionsbeh. Eventuell annan utredning (PET, CT, MR)

Makroskopiskt kvarvarande cancer eller icke resekabel cancer

Mål total tyreoidektomi (B) Reoperation om möjligt

rhTSH stimulerad 131I-behandling med minst 3,7 GBq. (B) Om ej radikal reop - XRT

Suppressionsbehandling med tyroxin (B) Uppföljning hos specialist

Påvisade fjärrmet oberoende av N-status

Total tyreoidektomi om radiojodbehandlng planeras (B)

rhTSH-stimulerad 131I-behandling med minst 3,7 GBq. (B) Palliativ XRT v b Eventuellt tyrosinkinashämmare, i kontrollerad studie (C)

Suppressionsbehandling med tyroxin (B) Uppföljning hos specialist

Multifokala tumörer anges som (m), största härdens tumördiameter utgör grund för T-klassificering och risktillhörighet.

* (som PTC) Rekommendationsgrad A avser utfallet av ablation med aktivitet 1,1 GBq

Rekommendationsgrad C avser värdet av ablation med 131I

Målvärde för tyroxinsubstitution är TSH i nedre referensintervallet.

(för patienter <18 år gäller särskilt avsnitt)

8

Medullär tyreoideacancer (MTC)

Riskgrupp Kirurgi Onkologi Uppföljning pT1a ( < 1 cm) pN0-X M0-X

Operation kan begränsas till aktuell lob (C)

Ingen onkologisk behandling (C)

Tyroxinsubstitution vid behov. S-Calcitonin + CEA årligen i 5 år. Stimulerat Calcitonin 6-12 mån postop.

pT1b – T3 pN0-1 M0-X

Total tyreoidektomi (B)

Central

lymfkörtelutrymning (B)

Vid pN1b även lateral

utrymning

Ingen onkologisk behandling (C)

Tyroxinsubstitution Basalt och ev. stimulerat S-Calcitonin samt CEA efter 3 och 6 månader och därefter årligen. Om förhöjda markörer: radiologisk utredning

pT4 och/eller massiv lymfkörtelmetastasering

Total tyreoidektomi central och lateral lymfkörtelutrymning (B)

Vid icke radikal kirurgi- XRT (C)

Tyroxinsubstitution S-Calcitonin + CEA individualiserat Om förhöjda markörer: radiologisk utredning

Makroskopiskt kvarvarande cancer Re-op om möjligt (C)

Extern strålbehandling om reop ej är möjlig eller icke radikal kirurgi (C) Överväg tyrosinkinashämmare (B)

Tyroxinsubstitution S-Calcitonin + CEA

Icke resekabel cancer Påvisad fjärrmet/inoperabel patient

Tumörreducerande kirurgi om möjligt (C)

Eventuellt XRT (C) Överväg tyrosinkinashämmare (B) Alt. cytostatika vid högproliferativ cancer (C)

Tyroxinsubstitution S-Calcitonin + CEA

Fotnot: RET-mutationsanalys i samtliga fall för att säkerställa hereditär sjukdom eller ej. Uteslut alltid feokromocytom preop samt analysera S-Calcium om hereditär sjukdom ej kan uteslutas. Multifokala tumörer anges som (m), största härdens tumördiameter utgör grund för T-klassificering och risktillhörighet.

9

10

Anaplastisk tyreoideacancer (ATC)

Diagnos Behandling

Diagnos via FNAC av erfaren cytolog/patolog.

Skyndsam second opinion i tveksamma fall.

Mellannål rekommenderas inte, men kan användas I svårbedömda fall.

Grovnålsbiopsi och kirurgisk biopsi kontraindicerad.

Accelererad extern strålbeh.

(45 Gy/15 frakt / 3 veckor)

Konkomitant doxorubicin, 20 mg/vecka eller konkomitant paclitaxel 60 mg/m2/vecka (B)

Avlastande kirurgi 2-3 veckor efter avslutad XRT (även vid enstaka fjärrmet) för att undvika död i lokalt okontrollerad sjukdom. (B)

Tyroxinsubstitution.

Uppföljning hos onkolog

Vid kraftig progress av fjärrmet avstås från op.

Lågt differentierad cancer I möjligaste mån följs riktlinjerna för massivt infiltrerad follikulär tyreoideacancer.

Blandad medullär och follikulär cancer

Individualiserad behandling.

Tyreoidealymfom

Se vårdprogram för lymfom. Diff-diagnos till anaplastisk tyreoideacancer och lymfocytär tyreodit.

Diagnos via finnålspunktion/ mellannålsbiopsi + immunhistokemi. Vid oklar diagnos ompunktion.

Klassifikation enligt pTNM 7th edition T – Primärtumör*

TX Primärtumören kan inte bedömas T0 Inga tecken till primärtumör T1** Tumör 2 cm eller mindre i största diameter, begränsad till tyreoidea

T1a Tumör 1 cm eller mindre T1b Tumör större än 1 cm men inte större än 2 cm

T2 Tumör större än 2 cm, men inte större än 4 cm i största diameter, begränsad till tyreoidea T3 Tumör större än 4 cm i största diameter, begränsad till tyreoidea eller tumör oavsett storlek

med minimal extratyreoidal utbredning (t ex växt in i m. sternotyreoideus eller perityreoidala mjukdelar)

T4a Tumör oavsett storlek med utbredning utanför tyreoideakapseln med invasion till subkutana mjukdelar, larynx, trakea, esofagus eller n. recurrens.

T4b Tumör med inväxt i prevertebral fascia eller a. carotis eller mediastinala blodkärl. Samtliga anaplastiska cancrar klassas som T4-tumörer

T4a Intratyreoidal anaplastisk cancer – kirurgiskt resekabel T4b Extratyreoidal anaplastisk cancer – kirurgiskt icke resekabel

N – Regionala lymfkörtlar omfattar centrala (pre- och paratrakeala, prelaryngeala), laterala cervikala och övre mediastinala lymfkörtlar.

NX*** Regionala lymfkörtlar kan inte bedömas N0 Inga regionala lymfkörtelmetastaser (minst 6 undersökta körtlar) N1 Regionala lymfkörtelmetastaser N1a Metastaser i centrala lymfkörtlar N1b Metastaser ipsilateralt, bilateralt eller kontralateralt till cervikala och/eller övre mediastinala lymfkörtlar.

M – Fjärrmetastasering MX Fjärrmetastasering kan inte bedömas M0**** Ingen fjärrmetastasering M1 Fjärrmetastasering

_________________________________________________________________________ * Multifokala tumörer anges som (m), största härdens tumördiameter utgör grund för T-klassificering och risktillhörighet. ** Växt i sköldkörtelkapsel som enbart ”lyfter upp kapsel” klassas som T1. Om växt genom kapsel = T3 *** Minst 6 histopatologiskt undersökta och friade körtlar krävs för pN0-klassifikation, annars blir klassifikationen pNX. Notera att man riskmässigt inte skiljer på pN1a och pN1b. **** M0 = Icke detekterad fjärrmetastasering vid utredning enligt vårdprogrammets riktlinjer.

11

Begreppsförklaring ATC = anaplastisk tyreoideacancer (= odifferentierad enl WHO) CEA= carcinoembryonalt antigen DT = datortomografi FMTC = familjär medullär tyreoideacancer FNAC = finnålsaspirationscytologi FTC = follikulär tyreoideacancer i.v. = intravenös INCA = InformationsNätverk i CAncervården MEN 2A = multipel endokrin neoplasi typ 2A MEN 2B = multipel endokrin neoplasi typ 2B MRT = magnetresonanstomografi MTC = medullär tyreoideacancer OC = Onkologiskt centrum PET = positronemissionstomografi PTC = papillär tyreoideacancer RCC = Regionalt cancercentrum RET = REarranged during Transfection (RET) proto-onkogenen rhTSH = rekombinant humant tyreoideastimulerande hormon SKTC = Svenskt Kvalitetsregister för TyreoideaCancer S-Tg = tyroglobulin i serum S-Tg-Ak = antikroppar riktade mot serumtyroglobulin XRT = extern strålbehandling SQRTP = Scandinavian Quality Register for Thyroid- and Parathyroid surgery including Adrenal surgery

12

1. Introduktion Tyreoideacancer är den vanligaste maligna endokrina tumörformen. I Sverige har sedan tidigare funnits regionala vårdprogram inom Västra och Södra sjukvårdsregionerna. Under senare år har flera nationella och internationella riktlinjer publicerats för omhändertagande av tyreoideacancer. I syfte att skapa likartade riktlinjer för diagnostik, omhändertagande och vård av patienter som drabbats i Sverige har därför detta nationella vårdprogram tagits fram. En av de viktigaste nya principerna med detta nationella vårdprogram är den förnyade individualiserade riskbedömningen som sker nio månader efter behandlingsbeslut för differentierad tyreoideacancer. Mot bakgrund av att det saknas välgjorda prospektiva randomiserade studier där man jämför olika behandlingsprinciper vid tyreoideacancer, har som regel de behandlingsprinciper som tillämpats låg evidensgrad. Till vårdprogrammet är därför kopplat en kvalitetsregistrering på nationell bas, där patienter som behandlas enligt vårdprogrammet kan följas upp. Denna kvalitetsregistrering ska ske via Regionala Cancercentrum (Rcc) webbaserade plattform, InformationsNätverk i CAncervården (INCA) vilket kan ge oss möjligheter att populationsbaserat utvärdera och följa behandlingsresultaten av de principer som rekommenderas i vårdprogrammet.

1.1 Syfte Syftet med dessa nationella riktlinjer kan sammanfattas med att alla patienter i Sverige som drabbas av tyreoideacancer ska erbjudas ett likartat och högkvalitativt omhändertagande. Det är vår förhoppning att detta kan leda till förbättringar vad gäller total och sjukdomsfri överlevnad hos patienterna och att man härigenom kan förbättra livskvaliteten samt underlätta och förbättra remissvägar och omhändertagande samt skapa kortare väntetider. Huvuddelen i behandlingsrekommendationerna i detta vårdprogram överensstämmer i stora drag med de behandlingsrekommendationer som finns utgivna av European Thyroid Association (ETA).

1.2 Mål • Att mer än 90 % av samtliga patienter med tyreoideacancer ska utredas, behandlas och följas

upp i enlighet med vårdprogrammets riktlinjer. • Att uppnå en täckningsgrad över 95 % för primärregistrering i Svenskt Kvalitetsregister för

Tyreoideacancer. • Att uppnå enhetlighet i histopatologisk klassificering enligt gällande TNM-klassificering till

mer än 90 %. • Att uppnå en sant positiv cytologi i över 80 % hos icke ockult cancer. • Att mer än 95 % ska ha genomgått pre- och postoperativ stämbandsundersökning vid

preoperativt känd cancerdiagnos. • Att mer än 85 % av patienterna ska utredas och behandlas inom de ledtider som

rekommenderas i kapitel 18.

13

1.3 Incidens Den årliga incidensen i Sverige var 6,5 fall för kvinnor och 2,5 fall för män per 100 000 invånare år 2010. På vissa håll i världen rapporteras om en snabb och dramatisk incidensökning. Orsaken till dessa observationer är inte klarlagd men man har spekulerat i ökad diagnostik genom den alltmer utbredda användningen av ultraljud som screeninginstrument men också omgivningsfaktorer kan bidra. I Sverige har vi nu börjat se en möjlig ökning av incidensen under senare år. Åldersstandardiserad incidens per 100 000 för Tyreoideacancer i Sverige 1970-2009. Källa: Soci Åldersstandardiserad incidens per 100 000 för Tyreoideacancer i Sverige 1970-2009. Källa: Socialstyrelsens statistikdatabas 2011-06-07

14

1.4 Riskfaktorer Tyreoidea är ett strålkänsligt organ och joniserande strålning är en känd riskfaktor för tyreoideacancerutveckling. Radioaktiv strålning i samband med kärnkraftolyckor, till exempel Tjernobyl 1986, har medfört en ökad tyreoideacancerincidens på flera hundra gånger hos framför allt barn i de drabbade geografiska områdena. Även annan strålning i form av terapeutisk (och möjligen även diagnostisk) röntgenstrålning kan medföra en ökad risk hos barn och ungdomar. Allmänt rekommenderas försiktighet för exponering med radioaktiv strålning till framförallt barn och unga individer. Geografiska skillnader i jodtillgång kan påverka incidensen av de olika cancerformerna. Papillär tyreoideacancer (PTC) är vanligare i områden med hög tillgång till jod, medan follikulär (FTC) och anaplastisk tyreoideacancer (ATC) är vanligare i områden med jodbrist.

1.5 Screening för genetiska riskfaktorer Ärftliga riskfaktorer finns vid både PTC och medullär sköldkörtelcancer (MTC). Vid PTC beräknas att ca 5 % kan ha en ärftlig orsak, men den underliggande genetiska orsaken är ej klarlagd. PTC kan även ingå i sällsynta familjära syndrom, exempelvis familjär kolonpolypos, Gardners syndrom med flera. Vid MTC beräknas 25 % av fallen vara orsakade av en autosomalt överförd ärftlig mutation i RET proto-onkgenen. Tre olika tillstånd med ärftlig MTC är beskrivna såsom multipel endokrin neoplasi typ 2A (MEN2A), multipel endokrin neoplasi typ 2B (MEN2B) samt familjär MTC (FMTC). Genom genetisk screening av sådana familjer finns idag möjlighet att påvisa anlagsbärare i unga år och hos dessa utföra profylaktisk tyreoidektomi i syfte att förhindra utveckling av MTC.

15

2. Patologi Histopatologisk klassifikation av tyreoideacancer Förenklad version av WHO:s indelning 2004. Papillär cancer Follikulär cancer Medullär cancer Blandad medullär och follikulär cancer Lågt differentierad cancer Odifferentierad (anaplastisk) cancer Härutöver specificerar WHO ett flertal sällsynta mucinösa och/eller skivepiteldifferentierade cancerformer och maligna tumörer med thymusliknande differentiering, samt lymfom och sarkom utgångna från tyreoidea. Vad gäller dessa hänvisas till WHO-klassifikationen från 2004, se referenslista. För praktiskt handläggande av histopatologiska preparat hänvisas till KVAST-dokumentet länk http://svfp.se/files/docs/kvast/endokrin_patologi/ThyreoideaE1.pdf Vid leverans av preparat till patolog är det önskvärt med markeringar för orientering: tyreoideakörteln kan markeras med sutur i övre högra loben, lymfkörtelpreparat med sutur i mest kraniella delen. Ett alternativ är att preparaten nålas på korkplatta.

2.1 Papillär cancer (PTC) En follikelcellsdifferentierad tumör som karaktäriseras av speciell kärnmorfologi. Utmärkande för cellkärnorna är kärnträngsel, kärnveck, kärninklusioner och så kallad mattglasutseende, (”Ground glass nuclei” eller "Orphan Annie eyes nuclei").

Dessa karaktäristika uppträder mer eller mindre väl utvecklade och i varierande omfattning inom en given tumör. Vissa av dessa kärnfynd kan simuleras av benigna förändringar. Den sällsynta så kallad "columnar cell"-varianten respektive tall-cellscancer utgör ett undantag från den typiska kärnbilden. Vid tall-cellscancer ska tumörcellens höjd vara mer än 3 gånger bredden i mer än halva tumörytan. Tumörens cellarrangemang är synnerligen variabel, inte bara från en tumör till en annan utan också inom en och samma tumör. Ett helt renodlat papillärt växtsätt är sällsynt och det förekommer cancer som beteendemässigt är av papillär typ men har follikulär eller solid arkitektur, vilket understryker kärnmorfologins betydelse för klassifikationen. PTC kan ibland te sig avkapslad, och bevis för invasivitet genom kapsel eller in i kärl (som vid FTC) är inget krav för diagnosen om kärnbilden är den "rätta". Ett oregelbundet växtsätt mot omgivande tyreoideavävnad är snarast utmärkande för PTC. PTC är i nära en tredjedel av fallen multifokal och härdarna utgörs i regel av separata primärtumörer. För risk-klassificering enligt TNM används storleken på den största tumörhärden..

16

Det har med all önskvärd tydlighet visats att den follikulära varianten av PTC kan vara svår att diagnostisera även för experter med stor erfarenhet. Den tilläggsinformation som kan erhållas med immunhistokemiska markörer (CK19, galectin-3, HMBE-1) är tyvärr av begränsat värde i det enskilda fallet. Papillära strukturer är i sig inte ett tecken på malignitet; papillär hyperplasi förekommer i benigna förändringar av olika slag. Kärnmorfologin är avgörande för cancerdiagnos. Den onkocytära varianten av PTC har per definition samma kärnmorfologi som vanlig PTC. Det har beskrivits en lång rad histopatologiska varianter av PTC och det är inte av någon praktisk betydelse att precisera dessa. Variationsrikedomen hos PTC manifesterar sig även makroskopiskt. Ur klinisk synvinkel är det viktigt att känna till förekomsten av diffusa tumörer som simulerar kronisk tyreoidit och makrofollikulära tumörer som simulerar nodös kolloidstruma. Cystbildning förekommer och kan bli extremt uttalad (även i metastaser). Där cystisk omvandling förekommer räknas cystans storlek som tumörens/metastasens.

2.2 Follikulär cancer (FTC) En follikelcellsdifferentierad tumör som visar tecken på invasivitet och saknar den kärnmorfologi som är utmärkande för tyreoideacancer av papillär typ. Bevis för invasivitet kräver att tumören ifråga penetrerar hela sin kapsels tjocklek och/eller invaderar blodkärl inom eller utanför kapseln. Kärlinvasion kan ibland, trots immunhistokemisk färgning av endotel, vara svår att säkerställa och skilja från invaginat eller kontamination. Frånsett endotelfärgning har immunhistokemi litet värde i differentialdiagnostiken mellan FTC och adenom. Säkerheten i diagnostiken beror på hur stor del av kapselzonen som undersöks mikroskopiskt. Om det är praktiskt möjligt bäddas hela kapseln vid undersökning av kapselförsedda tumörer. Vad gäller större tumörer finns systematiska studier som visar att man i de flesta fall fångar belägg för malignitet genom undersökning av 10 tumörskivor som kan bäddas två och två vilket ger 5 paraffinklossar för undersökning. Noggrann makroskopisk undersökning och val av suspekta områden torde vara mer framgångsrikt än oselekterad inbäddning av ett stort antal tumörskivor. Av prognostiska skäl urskiljs två huvudgrupper av FTC: å ena sidan minimalt invasiv (”minimally invasive”) och å andra sidan massivt infiltrerande (”widely invasive”). Vid diagnostillfället är det i praktiken oftast uppenbart vilken kategori det rör sig om, men någon formellt definierad skiljelinje finns inte, och den senare kategorin kan även vara svår att avgränsa mot lågt differentierad cancer.

Varianter av FTC Follikulär cancer där follikelcellerna visar ökad eosinofil/oxyfil färgbarhet benämns Hürthlecellscancer (oxyfil cancer/oncocytär cancer) om mer än 75 % av tumörcellerna visar eosinofil färgbarhet. I litteraturen finns motstridiga uppgifter om Hürthlecellscancer har sämre prognos eller ej men det är klart att de oftare har lymfkörtelmetastaser jämfört med ”vanlig” FTC. I WHO-klassifikationen är de ej en egen tumörform utan anges som en variant av FTC. En klarcellig FTC förekommer och dessa måste med immunhistokemisk teknik särskiljas från metastas av klarcellig njurcancer eller annan klarcellig cancer.

17

Atypisk follikulärt adenom Begreppen ”atypiskt adenom” och ”högt differentierad tumör av oklar malignitetsgrad” (eng. ”well differentiated tumour of uncertain malignant potential”) har använts för att beteckna ett follikulärt adenom med celltäthet och ovanlig histologisk cellbild men som saknar kapsel- eller kärlinvasion diagnostiska för cancer. I WHO-klassifikationen avråds från användning av begreppet atypiskt adenom. Detta beror bland annat på att termen använts slarvigt och utan strikta kriterier. Å andra sidan framhåller man att termen ”högt differentierad tumör av oklar malignitetsgrad” inte är allmänt accepterad. Några helt klara riktlinjer finns därför inte. Oavsett terminologi ska detta vara tumörer som är fullständigt undersökta/utskurna och där diagnostiken inte går att driva längre. Om termen atypiskt adenom används bör två av följande tre kriterier vara uppfyllda: celltät tumör, tecken till proliferation i rutinfärgade snitt (mitoser), oklart förhållande till kapsel och/eller kärl men där kriterier för cancer ej uppfylls (kapselinvasion och/eller kärlinvasion). Det är känt att patienter med tumör som klassats som atypiskt adenom, har utvecklat skelettmetastaser. Tumören har således trots allt varit malign. I det enskilda fallet går det idag inte med säkerhet skilja på dessa initialt.

2.3 Medullär cancer (MTC) En malign tumör med tecken på C-cellsdifferentiering. I nästan alla fall kan diagnosen verifieras genom immunfärgning av calcitonin. Vid dedifferentierad tumör med lågt innehåll av calcitonin talar immunoreaktivitet för Kromogranin A, Synaptofysin och CEA i en tyreoideatumör starkt för MTC. Amyloidinlagring är vanlig men inte obligat. Frågan om det föreligger infiltration av tumörceller eller ej kan vara ytterst svårbedömd i tidig fas av den canceromvandling som utvecklas från C-cellshyperplasi hos bärare av MEN2-mutation. I teorin definieras det avgörande steget som penetration av det perifollikulära basalmembran som från början omger de prolifererande C-cellerna. Distinktionen mellan hyperplasi och mikrocancer är inte bara en akademisk fråga. Det finns exempel på omfattande metastasering som gett sig till känna 10 år efter excision av en 3 mm stor primärtumör. MTC har mångfacetterad morfologi med ett flertal beskrivna varianter. Att särskilja dessa har i sig inte någon klinisk betydelse. Däremot är det viktigt att ha denna variationsrikedom i åtanke närhelst man stöter på tyreoideatumörer med ”avvikande” utseende. Det finns exempel på MTC med inslag av slembildning, melaninproduktion och skivepiteldifferentiering, som inte får misstas för metastaser. Det förekommer även exempel på extrem kärnpolymorfism som inte har någon prognostisk innebörd men som måste skiljas från odifferentierad (anaplastisk) cancer med tanke på behandlingen.

2.4 Lågt differentierad cancer En follikelcellsdifferentierad malign tumör som morfologiskt och beteendemässigt intar en intermediär position mellan differentierad (follikulär/papillär) cancer och odifferentierad (anaplastisk) cancer.

18

Denna morfologiskt svårdefinierade tumörgrupp är fortfarande kontroversiell och saknar till exempel officiell SNOMED-kod. Histologiskt ses i huvudsak tre växtmönster: insulärt, trabekulärt och solitt (med eller utan inslag av folliklar). Dessa växtmönster är i förening med nekroser och invasivitet grundläggande för diagnosen. Cellulärt ses ofta förbluffande lite atypi i förhållande till tumörens aggressiva beteende, men det föreligger gott om mitoser. Immunhistokemisk undersökning för tyroglobulin visar homogent uttryck i samtliga tumörceller.

2.5 Odifferentierad (anaplastisk) cancer (ATC) En malign tumör helt eller delvis uppbyggd av rutinhistologiskt odifferentierade celler, som immunhistokemiskt visar tecken på epitelial differentiering och saknar uttryck av endoteliala markörer. Definitionen om avsaknad av endoteliala markörer innebär en skärpning jämfört med WHO:s beroende på förhållandet att lågt differentierade angiosarkom med solid växt kan vara cytokeratinpositiva. Tilläggas kan att det för den kliniska diagnosen ATC, som måste baseras på FNAC eller mellannålsbiopsi, inte går att kräva säkra belägg för epitelial differentiering, som i allmänhet bara uppträder fokalt. Diagnosen ska inte heller fördröjas av immunhistokemiska analyser utan ska i första hand baseras på morfologisk bedömning av FNAC. Viktigaste differentialdiagnosen vid odifferentierad cancer är att utesluta lymfom. Även lågt differentierade metastas från primärtumör med annan lokalisation (t ex lunga) bör övervägas. Denna tumörtyp beskrivs vanligen i morfologiska termer som cellrik och uppenbart malign med höggradig cellpolymorfism och talrika mitoser. En differentialdiagnostisk fallgrop utgörs av kraftigt inflammerade tumörer där punktat och px kan ge intryck av purulent tyreoidit med reaktiva cellförändringar. Att fastställa ursprunget av en odifferentierad cancer till tyreoidea är en fråga om klinisk bedömning. I allmänhet saknas immunoreaktivitet för såväl tyreoglobulin som TTF-1.

2.6 Blandad medullär och follikulär cancer En malign tumör med funktionella tecken på både C-cells- och follikelcellsdifferentiering. Immunhistokemisk undersökning som talar för bifasisk differentiering är grundläggande för diagnosen, som fått SNOMED-kod 83463. Hos genuint bifasisk cancer anses den medullära komponenten vara styrande i prognostiskt avseende, men distinktionen från MTC kan vara viktig för behandlingen i fall med metastaser där den follikulärt differentierade komponenten tar upp radioaktivt jod.

2.7 Klassifikation enligt pTNM 7th edition Se Behandlingsöversikt, sid 7.

19

3. Prognos och dynamisk riskvärdering

3.1 Prognostisk klassificering Se Behandlingsöversikt vänster kolumn, sid 7–11.

3.2 Värdering av prognostiska variabler

PTC och FTC För tyreoideacancer finns ett flertal olika prognostiska index (till exempel EORTC, AGES, MACIS), vilka alla ger en relativ god information om patientens kvarvarande totala överlevnadstid, men en dålig information om recidivrisken. MACIS är den enda av ovanstående som tar med en behandlingsvariabel. Det finns idag inget generellt accepterat prognostiskt index, men riskgruppsindelning baserat på TNM-klassifikation och histopatologi är mest använt och ligger till grund för detta vårdprogram. Traditionellt har ålder varit en viktig prognostisk faktor. Emellertid samvarierar ålder med flera andra variabler, varför internationella riktlinjer numera inte inkluderar ålder i riskgruppsindelningen. För en adekvat bedömning av prognostiska faktorer bör ett begränsat antal patologer bedöma de histopatologiska preparaten för att motverka en stor ”observer variation”. Dessutom bör preparaten behandlas standardiserat, t ex ungefär lika antal snitt från likstora tumörer, vilket skulle möjliggöra en kvantitativ jämförelse av olika histopatologiska parametrar som tumörstorlek, grad av invasion och proliferation.

3.3 Förnyad individualiserad riskvärdering Då nya data kan framkomma efter avslutad primärbehandling (till exempel genom användning av biokemiska tumörmarkörer med hög känslighet) kan en ny och förbättrad riskstratifiering utföras efter cirka 12 månader. Därigenom kan olika riskgrupper identifieras såsom exempelvis lågriskgrupper vilka inte behöver suppressionsbehandling med tyroxin och inte behöver följas av specialist. Omvänt gäller att patienter med ett stigande eller högt tyroglobulinvärde efter 131I ablation gör att patienten reklassificeras som högriskpatient.

20

4. Utredning vid misstanke om tyreoideacancer

4.1 Klinisk bedömning: Anamnes

Hereditet Duration Lokala och generella symtom Tidigare strålning mot huvud-halsregionen

Status Tyreoidea: tumörstorlek, konsistens, yta, ruckbarhet etc. Lymfkörtlar: antal, storlek (i cm), läge (regio I – VI) Venstas Status – larynx Heshet/stridor Stämbandsrörlighet, röstkvalitetsbedömning

4.2 Biokemisk undersökning TSH och fritt T4 räcker som screening för tyreoideafunktion. Vid klinisk misstanke om MTC kompletteras med S-Calcitonin och S-CEA. Om operation planeras bör även S-Calcium analyseras.

4.3 Nålbiopsi Grunden för all tumördiagnostik i tyreoidea är finnålsaspirationscytologi (FNAC). Vid preoperativ utredning av misstänkta tyreoideatumörer intar punktionscytologin en central roll. Metoden har en hög diagnostisk säkerhet och en mycket låg frekvens av komplikationer. Högst andel diagnostiska prover erhålls om punktionerna utförs av cytopatologer alternativt radiologer med assistans av cytopatologer. Värdet av mellannålsbiopsi och peroperativ fryssnittsdiagnostik är begränsat om adekvat punktionscytologi utförts. Punktion utförs antingen palpationsstyrt eller med ultraljudsledning beroende bland annat på förändringens storlek och läge. Punktionsnålen bör vara 0,4 - 0,6 mm (23 - 27 G). Grövre nålar ger mer obehag för patienten och vanligen också mer blodtillblandning. Lokalbedövning (EMLA) kan ibland vara av värde särskilt vid provtagning på barn. För beskrivning av punktionsteknik hänvisas till KVAST-dokument länk http://svfp.se/files/docs/kvast/endokrin_patologi/Fnpthyreoidea.pdf Vid misstanke på tumör bör material tillvaratas för såväl rutinutstryk som proliferationsanalys och immuncytokemi. I många fall är det tillräckligt med en punktion om denna gett adekvat material. Det är ofta möjligt att makroskopiskt avgöra om aspiratet är adekvat men vid tveksamhet bör snabbfärgning utföras för att säkerställa kvaliteten.

21

Cytologisk diagnostik av tumörer och tumörlika lesioner är med några undantag okomplicerad. För detaljerad beskrivning av den cytologiska bilden samt diagnostiska kriterier hänvisas till KVAST-dokumentet.

Bedömning PTC karaktäriseras av atypiska follikelepitelceller vilka ofta är arrangerade i papillära strukturer. Cellerna har hyperkromatiska kärnor ofta med veck och ibland pseudonukleol. De olika subtyperna kan ofta diagnostiseras men den follikulära varianten är erkänt svår eftersom papillära strukturer saknas. Cellkärnorna har dock de för PTC typiska förändringarna. PTC kan lätt förväxlas med hyaliniserat trabekulärt adenom, vilket karaktäriseras av förband med atypiska follikelepitelceller med kärnveck och frekventa så kallad pseudonukleoler, därtill täta hyaliniserade fragment, ofta med kärl. Denna benigna tumör är således mycket svår att skilja från PTC. MIB-1 färgning med typisk membranös färgning är dock diagnostisk för hyaliniserat trabekulärt adenom. Follikulär tumör karakteriseras av mikrofollikulärt arrangerade ofta monomorfa kärnor av follikelepitelceller. Ofta ses blodig bakgrund samt sparsamt eller ingen kolloid. Hürthlecellvarianten har celler med riklig distinkt cytoplasma och tydlig nukleol. Det finns inga cytologiska kriterier som säkert kan skilja follikulärt adenom från FTC. Nekros och mitoser är dock indikativa för FTC. MTC förekommer i ett flertal cytologiska varianter. Den epiteloida karaktäriseras av celler med stor ofta granulerad cytoplasma samt en randställd hyperkromatisk kärna. Amyloid förekommer ofta som amorfa klumpar. Andra celltyper som förekommer i MTC är av plasmacells- eller spolcellstyp. En carcinoidlik variant har även beskrivits. ATC kännetecknas av pleomorfa tumörceller, ofta i en nekrotisk bakgrund och rikligt med inflammatoriska celler. De tre vanligaste varianterna är av sarkomatös, skivepitel eller pleomorf typ. Avgränsningen mot metastaser är svår och immunologisk karaktärisering kan vara av värde vid metastasmisstanke. ATC uttrycker sällan TTF-1. Vid tveksamhet rekommenderas skyndsamt konsultation av erfaren cytolog. Lymfom domineras av lymfatiska celler av monomorf typ men blandlymfom förekommer. Follikelepitelet är vanligen atrofiskt. Immunologisk upparbetning med flödescytometri eller immuncytokemi krävs för kategorisk lymfomdiagnos. Det cytologiska utlåtandet ska alltid avslutas med en beskrivande cytologisk diagnos, exempelvis kolloidnodulus, papillär cancer eller follikulär tumör. ”Diagnos: se ovan” är ej adekvat. Svensk Förening för Klinisk Cytologi rekommenderar att den deskriptiva cytologiska diagnosen kompletteras med BETHESDA systemet för rapportering av tyreoidea cytologi, se Appendix 5.

4.4 Ultraljud

Preoperativ utredning av säkerställd tyreoideacancer Ultraljudsundersökning av halsen ska utföras. Dels undersöks den kontralaterala loben, dels lymfkörtelstationer. Vid misstanke om lymfkörtelmetastasering ska ultraljudsvägledd punktion för cytologisk undersökning om möjligt göras och eventuellt kan även tyroglobulininnehållet i aspiratet analyseras. Ultraljudsdiagnostik av lymfkörtelmetastaser har en lägre känslighet i centrala compartment jämfört med de laterala körtelstationerna.

22

4.5 Övrig bilddiagnostik

DT Datortomografi av thorax (utan kontrast för undvikande av jodblockering vid PTC och FTC) kan användas för att detektera metastaser. Används preoperativt framförallt som kartläggning vid kliniskt avancerad cancer.

MRT Magnetresonansundersökning för kartläggning av halsen, rekommenderas ej rutinmässigt, utan enbart vid tecken på lokalt avancerad tumör (se nedan).

PET PET-18FDG utförs vid misstänkt dedifferentiering/vid histopatologisk lägre differentiering.

4.6 Övriga diagnostiska åtgärder

Stämbandskontroll Preoperativ laryngoskopi ingår i utredning inför operation av tyreoideacancer. Klinisk diagnos av stämbandspares genom subjektivt upplevd röstförändring är ej tillfyllest. Normal röstkvalitet utesluter inte stämbandspares. Vidare är en preoperativt diagnostiserad stämbandspares ett tecken på lokalt avancerad tyreoideacancer vilket indicerar vidare kartläggning inför operation.

Utredning av lokalt avancerad tyreoideacancer Vid misstanke på lokalt avancerad tumörsjukdom ska vidare kartläggning inför operation göras. Kartläggningen innefattar endoskopi av larynx, trakea och esofagus. MRT av hals och mediastinum bör göras. DT av halsen med kontrast görs enbart på speciell indikation om radiojodbehandling inte förväntas bli aktuell.

23

5. Nivåstruktur och Multidisciplinär konferens Nivåstrukturering av cancervård (och annan sjukvård) är ett relativt nytt begrepp, där man eftersträvar att bygga ett sjukvårdssystem där varje åtgärd utförs på bästa möjliga nivå vad avser i första hand behandlingskvalitet och patientsäkerhet, i andra hand ekonomi, bekvämlighet och regionala hänsyn. Man har därför identifierat fyra olika nivåer, i vilka en patient kan befinna sig i olika delar av vårdkedjan. Det är viktigt att notera att en patient kan ha en dynamisk förflyttning mellan olika vårdnivåer i olika perioder. Följande nivåer har etablerats: a) Vårdcentraler, närsjukhus, palliativ vård. b) Centrallasarett eller Länssjukhus. Organspecialist med intresse för och god kompetens att handlägga flertalet fall och som har möjlighet till kontakt med multidisciplinär konferens. c) Regionsjukhus eller Universitetssjukhus. Multidisciplinär konferens inom sjukhuset med väl subspecialiserad specialistsjukvård. d) Klinik, i regel vid Universitetssjukhus, som genomför högspecialiserad utredning och/eller behandling som inte kan genomföras i alla regioner. Den multidisciplinära konferens för tyreoideacancer som åsyftas nedan ska inbegripa följande specialister med särskild kompetens/intresse: patolog/cytolog, bild- och funktionsdiagnostiker, onkolog, endokrinkirurg och/eller ÖNH-kirurg. Tillgång till ett flertal kringspecialiteter ska finnas då behov uppstår, exempelvis strålfysiker, endokrinolog, genetiker, foniater etc. Många patienter med tyreoideacancer söker som första instans i primärvård på grund av knöl på halsen. Patienten remitteras därefter för behandling eller fortsatt utredning till nästa nivå (b eller c) enligt ovan. De flesta patienter kan handläggas helt inom nivå b. Emellertid finns vissa kategorier av patienter med tyreoideacancer vilka endast bör handläggas på nivå c eller d. Till dessa hör avancerad differentierad tyreoideacancer, anaplastisk tyreoideacancer samt medullär tyreoideacancer. Tyreoideacancer hos barn är ovanligt och ställer stora krav på vana vid denna typ av kirurgi, varför vården ska samlas hos få specialister med stor erfarenhet. Rekommendationen är att samtliga opererade patienter ska diskuteras på multidisciplinär konferens inför ställningstagande till tilläggsbehandling och uppföljning. Patienter med kliniskt avancerad tyreoideacancer ska diskuteras preoperativt på multidisciplinär konferens inför behandlingsbeslut. Generellt gäller restriktivitet med behandling av patienter med WHO performance mer än 2 (förorsakad av tyreoideacancer och/eller interkurrent sjukdom) såvida inte behandlingen i sig har rimlig möjlighet att förbättra allmäntillståndet.

24

6. Papillär och follikulär tyreoideacancer

6.1 Kirurgi Målsättningen med den kirurgiska behandlingen är ett komplett kirurgiskt avlägsnande av primärtumör och metastatiska regionala lymfkörtlar med så låg morbiditet som möjligt. Denna strategi

• möjliggör en korrekt stadieindelning av tumören • medger postoperativ radiojodbehandling (när indicerad) • medger biokemisk uppföljning med S-Tyroglobulin (S-Tg) • minskar sannolikt risken för lokalt återfall och metastasering.

Konferens Samtliga opererade patienter ska diskuteras på multidisciplinär konferens inför ställningstagande till tilläggsbehandling och uppföljning. Samtliga patienter med kliniskt avancerad tyreoideacancer ska diskuteras preoperativt på multidisciplinär konferens inför behandlingsbeslut.

Kirurgisk handläggningsnivå Kirurgisk behandling av tyreoideacancer förutsätter erfarenhet av såväl tyreoideakirurgi som förtrogenhet och erfarenhet av lymfkörtelutrymning på halsen. Patienter med lokalt avancerad sjukdom, samtliga patienter med preoperativt diagnostiserade laterala lymfkörtelmetastaser, samtliga patienter med MTC, liksom recidiv av cancer bör handläggas vid kirurgisk enhet med stor erfarenhet av cancerkirurgi och med tillgång till olika specialister (kirurg, ÖNH, onkolog, genetiker med flera). Enheter vilka bedriver tyreoideacancerkirurgi förutsätts vara anslutna till det kirurgiska kvalitetsregistret och därmed till det INCA-baserade nationella tyreoideacancerregistret.

Primär tyreoideaoperation Total tyreoidektomi är grunden för kirurgisk behandling, då den förbättrar möjligheten till överlevnad för högriskpatienter, samt sannolikt minskar risken för återfall i sjukdomen. Undantag från denna generella regel görs för patienter med PTC ≤10 mm (T1a N0 M0) som kan behandlas med hemityreoidektomi (undantag vid riskfaktorer enligt Behandlingsöversikt). Således ska klinisk undersökning och ultraljud ej ha påvisat ytterligare noduli i den kontralaterala loben eller metastassuspekta regionala lymfkörtlar. Vid multifokalitet ligger diametern för största lesionen till grund för T-klassificering. Hemityreoidektomi är även tillräcklig vid minimalt invasiv FTC mindre än 2 cm (T1a-b, N0-X, M0). Vid samtliga övriga situationer görs total tyreoidektomi. Vid överväxt på larynx, trakea eller esofagus ska radikal resektion eftersträvas. Omfattningen på ingreppet måste emellertid individualiseras och bedömning görs med fördel i samråd med ÖNH-kirurg och onkolog i samband med preoperativ multidisciplinär konferens.

Central lymfkörtelutrymning (region VI) Utrymning av centrala lymfkörtlar minskar risk för lokalt återfall och förlänger eventuellt överlevnaden jämfört med historiska kontroller. Profylaktisk central lymfkörtelutrymning för samtliga patienter med PTC T1b-T4 (det vill säga samtliga patienter med tumör >10 mm), utom för patienter med T1b samt T2 där cancertumören inte var känd preoperativt. Profylaktisk utrymning

25

rekommenderas ej vid FTC. Vid påvisade metastaser i centrala lymfkörtlar görs alltid komplett utrymning av centrala lymfkörtelstationer (region VI, se bild Appendix 1). Vid utrymningen avlägsnas paratrakeala lymfkörtlar från i höjd med cricoidbrosket kraniellt till jugulum kaudalt och till a. carotis lateralt. Thymus medtas ej i preparatet, såvida det inte föreligger direkt tumörinfiltration av området. Pretrakeala lymfkörtlar avlägsnas från larynxbroskets övre begränsning och till jugulum kaudalt. Autotransplantation av de nedre paratyreoideakörtlarna bör ske liberalt med tanke på risk för devitalisering på grund av ischemi.

Modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (region II-V) Komplett utrymning av laterala lymfkörtelstationer ska utföras vid påvisade laterala lymfkörtelmetastaser diagnostiserade cytologiskt och/eller med radiologi. Exstirpation av enstaka lymfkörtlar (”berry picking”) bör inte utföras. Profylaktisk utrymning rekommenderas inte. Ingreppet görs om möjligt som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (strävan efter bevarande av samtliga väsentliga nerver, blodkärl och muskler). Mediastinal utrymning är sällan indicerad.

Kompletterande tyreoideaoperation Då differentierad tyreoideacancer påvisas efter kirurgi på annan indikation rekommenderas kompletterande ingrepp till total tyreoidektomi, exkluderande PTC <10 mm (T1a N0-X M0) och minimalt invasiv FTC mindre än 2 cm (T1a-b, N0-X, M0).

Kompletterande central lymfkörtelutrymning (region VI) Reoperation med central utrymning av lymfkörtlar har en högre morbiditet än total tyreoidektomi enbart. Central lymfkörtelutrymning rekommenderas därför vid påvisad lymfkörtelmetastasering och profylaktisk operation enbart vid T3 och T4-tumörer som i sig definitionsmässigt är lokoregionalt avancerade, samt kan övervägas vid mer aggressiva former av PTC oavsett tumörstorlek. Undantag från denna regel är om reoperation kan utföras inom 5-7 dagar från primäroperationen före ärrbildning blir uttalad.

Kompletterande modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (region II-V) Lateral lymfkörtelutrymning rekommenderas enbart vid diagnostiserad lymfkörtelmetastasering. Ingreppet görs som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning.

6.2 Radiojodbehandling (131I-behandling)

Indikationer I enlighet med europeiska rekommendationer ges 131I till högrisk- och lågriskgrupperna av PTC och FTC, medan till gruppen ”extrem lågrisk” ges ingen 131I-behandling. Denna bör ges 6 – 16 veckor efter avslutad kirurgisk behandling. För utförlig beskrivning av riskgrupperna hänvisas till Behandlingsöversikt för PTC och FTC sid 7–8. Argument för 131I ablation 1. Elimination av mikroskopiska härdar kan leda till minskad recidivfrekvens och

möjligen minskad mortalitet. 2. Underlättar tidigupptäckt av recidiv baserat på S-Tg-analyser och 123I /131I-skintigrafi 3. Skintigram baserat på given 131I-behandling kan avslöja tidigare odiagnostiserade

metastaser.

26

4. Medger reducerad dos tyroxin från suppression av TSH (<0,1mU/L) till ett TSH inom nedre referensintervallet (0.4-1,0 mU/L), under förutsättning att S-Tg och Tg-AK utfaller negativt och att det inte föreligger några andra tecken till recidiv.

5. Möjliggöra förnyad individualiserad riskbedömning. Ett viktigt argument för att ge 131I även till lågriskgruppen är nya rekommendationer att reducera behandlingsdosen tyroxin från tyroxin-suppressiv dos till tyroxin-substitutionsdos om S-Tg och S-Tg-antikroppar utfaller negativt efter 131I-behandling. Flertalet patienter, speciellt unga individer, slipper då en livslång högdosbehandling med tyroxin, och därmed riskera oönskade sidoeffekter. Ett annat argument till 131I-behandling av lågriskgruppen är att uppföljningsrutinerna kan förenklas. Vid lågrisk rekommenderas 131I-behandling med en lägre aktivitet (1,1 GBq = 30mCi) vilket tillsammans med rhTSH innebär behov av endast en dags isolering och lägre helkroppsdos.

Kontraindikationer

Absoluta Graviditet/amning, se Graviditet och tyreoideacancer, sid 51.

Relativa • Leukopeni (<2x109/L) och/eller trombocytopeni (<90x109/L), framförallt om hög aktivitet

planeras (7,4 GBq). • Nedsatt lungfunktion i kombination med förväntat högt upptag av 131I vid utbredd

lungmetastasering. • Neurologiska symtom eller skada, t ex metastaser i kotpelaren/intraspinalt med risk för

medullakompression, som kan förväntas förvärras av ödem förorsakade av 131I; dessa risker kan reduceras genom samtidig steroidbehandling.

Praktiskt genomförande S-TSH ska överstiga 30 mIE/L för att man ska erhålla en tillräckligt hög absorberad stråldos i resterande tyreoideavävnad. Det finns två olika strategier att höja S-TSH. Den tidigare använda metoden bygger på endogen TSH-ökning när patienten fick bli hypotyreotisk genom utsättande av tyroxinsubstition. Då många patienter har svårt att tolerera denna hypotyreos, och då den förlängda perioden med TSH-stegring kan innebära nackdelar för tumörsuppression, har denna strategi alltmer övergivits. Den nu gängse behandlingen innebär att patienten erhåller en intramuskulär injektion 0,9 mg rhTSH under två konsekutiva dagar och 24 timmar därefter erhåller 131I per os. Före injektionerna samt behandlingsdagen (före given behandling) kontrolleras TSH, fT4, S-Tg och TgAk. Dessa prover upprepas även postterapeutiskt. Med denna strategi har morbiditeten vid 131I-behandling drastiskt minskat. Användandet av rhTSH är också positivt ur hälsoekonomiskt perspektiv. Om patienten har varit utsatt för jodkontamination som blockerar jodupptaget i tyreoidea (t ex jod-kontrast vid DT) uppskjuts planerad 131I-behandling 3 månader. Före 131I-behandling rekommenderas om möjligt låghaltig joddiet (50 μg/dygn) under 1-2 veckor. Ett postterapeutiskt helkroppsskintigram med planara bilder rekommenderas 3-7 dagar efter behandling. För att få förbättrad uppfattning avseende lokalisation av suspekt upptag kompletteras med sidoprojektioner eller kombinerad SPECT/DT. Resultatet av ablation utvärderas efter 6-9 månader. Efter total tyreoidektomi och 131I-behandling bör S-Tg-nivåerna vara <1μg/L vid rhTSH-stimulering. Patienter med förekomst av S-Tg-Ak har falskt för

27

låga Tg-nivåer. Detta är ett kliniskt viktigt problem då S-Tg-Ak finns hos 25 % av patienter med differentierad tyreoideacancer.

Dosplanering Behandling med aktiviteter upp till 7,4 GBq (200 mCi)/behandlingstillfälle ges vanligen utan dosplanering. Vid högre aktivitet är dosplanering obligat, då given aktivitet begränsas av maximalt acceptabel absorberad stråldos till blodet, vilken är 2,0 Gy. Vid dosplanering är det viktigt att undvika stunning, det vill säga att en given radioisotop för dosplanering/diagnostik medför ett försämrat upptag vid efterföljande 131I-behandling. Vid lågrisk har 1,1 GBq visat samma ablativa effekt som 3,7GBq. Rekommenderade aktiviteter av 131I/behandlingstillfälle för patienter >18 år framgår av kapitlet Behandlingsöversikt för PTC och FTC, sid 7–8. För barn och ungdomar <18 år rekommenderas reduktion av given aktivitet i relation till vuxen: 1/3 vid 5 års ålder; ½ vid 10 års ålder; 5/6 vid 15 års ålder.

TSH-stimulering hos barn och ungdomar Tidigare var rh-TSH inte rekommenderat hos barn och ungdomar < 18 år. Man var då hänvisad till enbart endogen TSH-stimulering. På senare tid har man frångått denna restriktion vad gäller rh-TSH till unga individer. Den godkända dosen av rhTSH för vuxna har visat sig vara väl tolerabel även hos barn. Vid metastatisk sjukdom hos barn och ungdomar är erfarenheten för användande av rhTSH fortfarande sparsam varför man i dessa fall tills vidare bör använda endogen TSH-stimulering.

Metastatisk sjukdom RhTSH + 131I vid metastatisk sjukdom har visat sig fungera väl både avseende upptag och effekt, även jämfört med endogen TSH-stimulering.131I-behandling har ofta en god effekt på lymfkörtel-, lung- och mjukdelsmetastaser medan effekten är betydligt blygsammare vid skelett- och CNS-metastaser.

Lungmetastaser Aktivitet per behandlingstillfälle vanligen 7,4 GBq (200 mCi). Patienter med jodupptagande lungmetastaser kan ibland botas med 131I, framförallt vid liten tumörbörda med diffus utsådd hos unga individer. Vid behandling av kvarstående metastaser ges upprepad behandling så länge patienten har nytta av den. Flertalet remissioner sker vid en kumulativ aktivitet understigande 22 GBq. Vid högre kumulativ aktivitet måste en individuell bedömning ske med värdering av vinst/risk. Vid eventuell leukopeni (<2x109/L) och/eller trombocytopeni (<90x109/L) bör behandlingen uppskjutas. Behandlingen ges var 4-8:e månad under de första två åren och därefter med längre intervall. Behandlingen görs utan föregående diagnostisk 131I helkroppsundersökning för att undvika stunning (= reduktion av den terapeutiska aktiviteten efter genomförd diagnostisk undersökning). Om det trots detta föreligger behov för helkroppskintigrafi före eventuell behandling rekommenderas användande av 123I (185 MBq administrerat i.v).

Skelettmetastaser Aktivitet per behandlingstillfälle vanligen 7,4 GBq (200mCi) 131I. Kompletta remissioner är ovanliga beroende på att den absorberade stråldosen ofta är betydligt lägre (<20 Gy), vilket dock ofta är tillräckligt för att ge en god smärtstillande effekt i synnerhet tillsammans med efterföljande extern strålbehandling. För att erhålla tillräckligt höga absorberade stråldoser har man ibland vid begränsad skelettsjukdom gett aktiviteter >7.4GBq (>200mCi)/behandlingstillfälle. I dessa fall rekommenderas

28

en dosplanering för att stråldoserna till benmärg och lunga inte ska bli för höga (se stycke om dosplanering).

Risker med 131I

Akuta biverkningar - Illamående och kräkningar - Sialoadenit (spottkörtelinflammation) - Tyreoidit - Tyreotoxikos Om större mängd tyreoideavävnad finns kvar, föreligger risk för strålinducerad tyreoidit med ödembildning samt i sällsynta fall en strålinducerad tyreotoxikos. Till äldre patienter bör i dessa fall även risken för rhTSH-inducerad hypertyreos beaktas.

Möjliga sena biverkningar Det föreligger en signifikant ökad risk för leukemier och sekundära maligniteter när patienter har behandlats med höga kumulativa aktiviteter 131I. Risken tycks vara korrelerad till den kumulativt givna aktiviteten. Av detta skäl bör användning av 131I förbehållas patienter som bedöms ha verklig nytta av behandlingen. Genom användandet av rhTSH kommer helkroppsdoserna vid en given aktivitet att minska och därmed rimligen risken för andra maligniteter. Strålfibros kan uppträda hos patienter med mycket utbredd diffus lungmetastasering efter upprepade aktiviteter av radiojod under kort tidsintervall. Vid långtidsuppföljning av barn behandlade med ablationsdoser har man inte kunnat påvisa någon ökad frekvens av infertilitet eller missbildningar hos avkomman. Det kan föreligga en temporär risk för infertilitet hos män vid upprepade 131I-behandlingar med aktiviteter överstigande 3,7 GBq per behandlingstillfälle. Vid höga kumulativa aktiviteter föreligger infertilitetsrisk hos både män och kvinnor, varför infrysning av spermier respektive ägg bör övervägas vid fertilitetsönskan.

Utvärdering av behandlingseffekt efter given 131I–behandling och uppföljning Uppföljning sker 6-9 månader efter 131I-ablation med S-Tg och Tg-Ak före och efter stimulering med rhTSH, samt ultraljudsundersökning av regionala lymfkörtelstationer på halsen. Eventuellt kan 123I-skintigrafi (185 MBq i.v.) efter stimulering med rhTSH övervägas. Eftersom 123I är en ren gammastrålare med en optimal energi för diagnostik kan den absorberade stråldosen reduceras till 1 % av motsvarande undersökning med 131I och därmed reducera risken för stunning. Om postterapeutisk 131I helkroppsskintigram enbart har visat ett lågt upptag på halsen är det inte meningsfullt att utföra 123I skintigram. Om det är påvisat upptag på den postoperativa undersökningen kan 123I (/131I) helkroppsskintigrafi vara till hjälp inför ställningstagande till om ytterligare en ablationsbehandling ska ges, framför allt vid förekomst av Tg-Ak, se Uppföljning av differentierad tyreoideacancer, kapitel 6.6. För lågriskgruppen kan övergång från TSH-suppressions- till substitutionsbehandling ske om nedanstående tre krav är uppfyllda 12 månader efter avslutad primär behandling (kirurgi+131I):

• S-Tg <1µg/L med negativ titer för S-Tg-Ak (<20) vid rhTSH-stimulering. • Normalt ultraljudsfynd på halsen efter tyreoidektomi. • Frånvaro av patologiska upptag vid 123I (/131I) helkroppsskintigrafi.

29

Detta innebär att en stor del av dessa patienter kan gå över till substitutionsbehandling 9-12 månader efter initial 131I ablation med en justering så att TSH ligger inom nedre delen av referensområdet 0,4-1,0 mIE/L. Övriga patienter inom lågriskgruppen fortsätter med TSH-suppressionsbehandling om det inte föreligger medicinska skäl till att bryta TSH-suppressionen till ny värdering efter 2 år. Fortsatt uppföljning sker med Tg/Tg-Ak/TSH och ultraljud hals. Övergång till substitutionsbehandling kan ske vid ett senare tillfälle om patienten då uppfyller ovanstående krav (t ex normalisering av S-Tg-Ak). För högriskgruppen övervägs övergång till substitutionsbehandling fem år efter sista 131I-ablation, se kapitel 6.6.

6.3 Extern strålbehandling

Lokal eller regional sjukdom Värdet av extern strålbehandling (XRT) vid primär tumör och/eller regionala metastaser från differentierad tyreoideacancer är fortfarande kontroversiell. XRT användes generellt i mycket liten utsträckning vid differentierad tyreoideacancer. Indikationerna för strålbehandling har varit makroskopiskt icke radikalt opererad tumör eller postoperativt i recidivförebyggande syfte. När tumörvävnaden bedöms ackumulera 131I rekommenderas att bägge terapimodaliteterna kombineras och att 131I ges före XRT. Radiojod kan då stoppa tumörceller i strålkänslig cellcykelfas och därmed göra dessa mer känsliga för efterföljande extern strålbehandling. För barn och ungdomar <18 år ges XRT enbart i undantagsfall på grund av risk för betydande behandlingsinducerad morbiditet (t ex tillväxtrubbningar) och då normalvävnad är extra känslig för joniserande strålning.

Behandlingsvolymer Vid differentierad tyreoideacancer ges vanligen 2 Gy/fraktion 5 dagar/vecka men det mest optimala fraktioneringsmönstret är inte vetenskapligt utvärderat. Eftersom det inte finns några bevis för att differentierad tyreoideacancer har en annan strålkänslighet än andra huvud-hals tumörer bör en stråldos på 65-70 Gy ges till makroskopisk tumörsjukdom; 60 Gy till sköldkörtelbädd och involverade lymfkörtelregioner vid postoperativ strålbehandling och 50 Gy till förmodad mikroskopisk sjukdom. Patienter med differentierad tyreoideacancer växande invasivt i larynx, trakea, esofagus eller stora blodkärl löper stor risk för lokalrecidiv om tumörerna inte har opererats radikalt, varför XRT kan rekommenderas. Det innebär att XRT blir aktuell vid enstaka T4a och ofta vid T4b-tumörer.

Strålbehandlingstekniker Tills nyligen har det varit komplicerat att genomföra strålbehandling mot tyreoidea med regionala lymfkörtlar utan att förorsaka uttalade biverkningar i omkringliggande vävnader. Tidigare gavs ofta doser mindre än 45 Gy till delar av targetvolymen för att bespara ryggmärgen. Genom tillkomst av 3D conformal strålbehandling och speciellt med IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy), har det blivit möjligt att ge en effektiv behandling samt spara strålkänsliga organ. Radioterapin bör sålunda planeras med hänsyn tagen till ryggmärg, och därvid rekommenderas utnyttjande av IMRT eller “3-D conformal planning-tekniker”. Om möjligt undviks spottkörtlarna på den minst sjukdomsbelastade sidan för att undvika torrhet i slemhinnor.

30

Fjärrmetastaser XRT av fjärrmetastaser bör följa allmänna principer avseende behandling av metastaser men med hänsyn tagen till att patienter med spridd PTC eller FTC ofta har en lång förväntad överlevnad. Strålbehandling bör övervägas vid smärtsamma skelettmetastaser och mot tumörspridning till kritiska lokaler med risk för patologiska frakturer, neurologiska komplikationer eller kompressionssymtom och där kirurgisk åtgärd inte är lämplig. Radiojod i kombination med XRT kan öka behandlingssvaret vid PTC och FTC, speciellt vid smärtande skelettmetastaser. Om den förväntade överlevnaden bedöms vara lång med gott allmäntillstånd bör man överväga en låg fraktionsdos (Gy/fraktion) för att reducera sena biverkningar och en högre total dos för att förbättra den lokala kontrollen.

Rekommenderade behandlingsvolymer vid extern strålbehandling av tyreoideacancer (exklusive ATC).

Targetvolym A Vid makroskopiskt kvarvarande tyreoideacancer (T4b; enstaka fall T4a) utan påvisade lymfkörtelmetastaser alternativt radikalt opererade lymfkörtelmetastaser. Vid medullär tyreoideacancer gäller även T4a eller tveksam radikalitet.

Targetvolym A inkluderar: GTV (Gross Target Volume) = Makroskopiskt kvarvarande tumör med 2 cm marginal CTV (Clinical Target Volume) = Tyreoidea-bädden (baserat på preop. CT/MR med 1-1,5 cm marginal) + centrala lymfkörtelstationer (= region VI). Operationsärr behöver ej inkluderas i targetvolymen.

Targetvolym B och C Vid PTC och FTC gäller kvarvarande lymfkörtelmetastaser alternativt ej radikalt opererade lymfkörtelmetastaser. Vid MTC kan detta övervägas även vid massiv lymfkörtelmetastasering.

Targetvolym B inkluderar: Sjuka sidans lymfkörtlar region II-IV.

Targetvolym A+B kan kombineras

Targetvolym C Gäller övriga fall och inkluderar hela tyreoideabädden, lymfkörtlar hals/fossa scl bilateralt, samt övre mediastinum till trakeas bifurkation.

Riskorgan: Ryggmärg Slemhinna i munhåla Spottkörtlar Mandibel (risk för osteoradionekros)

31

Vid påvisad fjärrmetastasering vägs lokal kontroll och morbiditet gentemot prognos. Behandlingsvolymer, doser och fraktioneringsmönster anpassas därefter.

32

6.4 Systembehandling utöver radiojod

Cytostatikabehandling Cytostatikabehandling har en mycket liten roll vid behandling av differentierad tyreoideacancer. Behandlingen bör inskränkas till symtomatisk progressiv sjukdom som inte längre kan kontrolleras med vare sig kirurgi, 131I eller extern strålbehandling. Monoterapi med doxorubicin har gett de bästa kliniska resultaten. Cytostatikabehandling bör bedrivas inom ramen för kontrollerade studier för att tillåta utvärdering av behandlingsresultaten.

Tyrosinkinashämmare Under senare år har olika molekylärt riktade behandlingar börjat användas. Dessa kan klassificeras som antingen hämmare av cellsignalering och/eller angiogenes eller stimulerare till re-differentiering och därmed möjliggöra radiojodbehandling. Tyrosinkinashämmare är lovande för såväl generaliserad MTC som för PTC och FTC som inte kan behandlas med 131I. Flera randomiserade multicenterstudier pågår för närvarande. Behandling med tyrosinkinashämmare bör än så länge bedrivas inom ramen för kontrollerade studier.

6.5 Hormonell suppressionsbehandling vid differentierad tyreoideacancer Tyroxinbehandling efter tyreoidektomi kan ges som substitutionsbehandling eller suppressionsbehandling. Substitutionsbehandling ges för att undvika hypotyreos; TSH inom referensområdets nedre del eftersträvas i dessa fall. Bakgrunden till suppressionsbehandling är att PTC och FTC, till skillnad från MTC och ATC, vanligen uttrycker TSH-receptorer på cellytan och tillväxten kan stimuleras av TSH. Suppressionsbehandling avses hämma TSH-sekretionen och därmed minska risken för tumörtillväxt vid differentierad tyreoideacancer. Vid suppressionsbehandling bör man sträva efter TSH ≤0,1 mIE/L. Det är inte visat att prognosen förbättras om TSH pressas ytterligare (≤0,05 mIE/L). Om patienten anses vara i fullständig remission vid uppföljning finns det ingen indikation för suppressionsbehandling och behandlingen kan ändras till substitutionsbehandling, se Uppföljning av differentierad tyreoideacancer kapitel 6.6. Det rekommenderas att tyroxin tas i engångsdos på morgonen på fastande mage 20-30 minuter före frukost alternativt vid sänggåendet på kvällen. Efter att avsedd TSH-nivå uppnåtts, kontrolleras TSH med 6-12 månaders intervall. Trijodthyronin (T3)-behandling har inte någon plats vid suppressionsbehandling och dess värde vid substitutionsbehandling är inte klart visat. Hos gravid med kvarvarande sjukdom eller hög recidivrisk ska man även under graviditeten sträva efter fortsatt TSH-suppression till omkring 0,1 mIE/L. Den dagliga tyroxindosen behöver då vanligen ökas med 25-50 µg eller mer.

33

Kardiovaskulära effekter vid suppressionsbehandling Vid suppressionsbehandling med tyroxin har patienten bilden av en biokemisk subklinisk hypertyreos (TSH <0,1 mIE/L, normala perifera tyreoideahormoner) eller ibland lindrig hypertyreos. Subklinisk hypertyreos är associerad med ökad hjärtfrekvens, förmaksarytmier, diastolisk dysfunktion, minskad arbetsförmåga och vid långtidsbehandling ökad vänsterkammarmassa. Individer 60 år eller äldre med lågt TSH har en trefaldigt ökad risk för förmaksflimmer under en tioårsperiod jämfört med individer med normalt TSH. Den prognostiska innebörden av ökad vänsterkammarmassa är oklar. Patienter över 60 års ålder med endogen subklinisk hypertyreos har visats ha en överdödlighet, särskilt i kardiovaskulär död, jämfört med eutyreoida individer. Hög serumnivå av fT4 är associerad med negativa kardiovaskulära effekter hos äldre. Rekommendation: Långtidsbehandling med tyroxin i suppressionsdos motiverar regelbunden kardiovaskulär bedömning. Regelbunden ekokardiografi (förslagsvis vart 5:e år) kan övervägas. Betablockerare kan ges på liberal indikation. Hos äldre patienter med hjärtsjukdom bör fördelen med suppressionsbehandling vägas mot ökad kardiell risk. Övergång från suppressions- till substitutionsbehandling minskar sannolikt risken för kardiovaskulära och andra komplikationer.

Skeletteffekter vid suppressionsbehandling Hypertyreos är en viktig riskfaktor för osteoporos och frakturer, medan bilden inte är lika klar vid subklinisk hypertyreos. TSH-suppression med tyroxin påverkar sannolikt inte benmineraltäthet (BMD) hos premenopausala kvinnor eller män. Hos postmenopausala kvinnor kan TSH-suppression leda till ökad benomsättning och minskad BMD. Vad gäller frakturbenägenhet vid suppressionsbehandling finns det relativt få studier och det är inte klarlagt om det finns en ökad frakturrisk vid suppressionsbehandling och i så fall vid vilken TSH-nivå. Rekommendationer: Vid långtidsbehandling med tyroxin i suppressionsdos rekommenderas att man uppmärksammar andra riskfaktorer som rökning, samt ger dietråd med sikte på adekvat tillförsel av kalcium och D-vitamin. DEXA-mätning av skelett kan övervägas särskilt hos postmenopausala kvinnor.

Praktisk tillämpning Prover avseende tyreoideastatus ska tas tidigast 8 timmar efter intag av tyroxin. Postoperativt insätts tyroxin initialt i suppressionsdos till TSH ≤0,1 mU/l. TSH mäts åtminstone 3 månader efter insatt terapi. Tyroxindosen justeras sedan med 25 µg upp eller ned och TSH kontrolleras på nytt 3 månader senare. När TSH-suppression är uppnådd fortsätter patienten med denna tyroxindos och fT4, TSH kontrolleras var 6:e-12:e månad. Tyroxin i suppressionsdos (TSH ≤0,1 mIE/L) är fortsättningsvis obligatorisk till alla patienter med tecken på kvarvarande sjukdom, inkluderande de patienter som har påvisbart tyreoglobulin utan andra sjukdomstecken. Suppressionsterapi är vidare indicerat hos högriskpatienter som är i remission efter behandling och denna föreslås fortsätta i 5 år. Behandlingen med suppressionsdos kan därefter omprövas och eventuellt ändras till substitutionsbehandling med TSH i nedre delen av referensområdet 0,4-1,0 mU/l. Om kontroll 9-12 månader efter avslutad kirurgisk behandling av lågriskpatienter visar att somatiskt status är utan anmärkning (ultraljud hals är normalt, Tg-Ak är negativa och rhTSH-stimulerat S-Tg är omätbart) bedöms patienten som botad. Recidivrisken uppskattas i dessa fall till <1 % på 10 år.

34

Tyroxindosen kan då minskas till en TSH-nivå inom nedre delen av referensområdet d v s 0,4-1,0 mIE/L. Fortsatt uppföljning består av klinisk undersökning, och kontroll av TSH och fT4. För patienter i extrem lågriskgrupp ges tyroxin som substitution vid behov.

6.6 Uppföljning av differentierad tyreoideacancer

Tyroglobulin Interferens av S-Tg-Ak är ett stort problem dels då det förekommer hos cirka 10 % i befolkningen och hos hela 25 % av patienter med PTC och FTC. Dessutom kan det föreligga interferenser av antikroppar som inte låter sig identifieras men som kan störa analysen. I fall med misstanke på sådan interferens tas kontakt med ackrediterat kliniskt kemiskt laboratorium för kompletterande analyser. Om antikroppstitern sjunker/normaliseras är detta tecken på att det inte föreligger någon kvarvarande cancer. Sålunda görs en ny värdering av gruppen med positiva antikroppstitrar efter ytterligare två år inför ställningstagande till reduktion av tyroxin motsvarande TSH-nivåer 0,4-1,0 mIE/L (nedre ref. värdet).

Tolkning av tyroglobulin och föreslagna gränser för åtgärder Bestämning av tyroglobulin i serum (Tg) är en känslig metod för att upptäcka recidiv och metastaser av differentierad tyreoideacancer. Tg i nivåer i intervallet 2-10 µg/L efter lyckad I131-ablation av resterande sköldkörtelvävnad beror i stora flertalet fall på lymfkörtelmetastaser. Det är viktigare att se på trenden än ett enstaka värde i detta intervall vid ställningstagande till vidare åtgärd. Man bör också ta hänsyn till förekomst Tg-antikroppar (Tg-Ak) och om dessa tenderar att öka eller minska. Tg-Ak bör alltid analyseras tillsammans med Tg. Vid förekomst av Tg-Ak är Tg i sig en mindre tillförlitlig/känslig metod. Ett Tg-värde > 10 µg/L efter en genomförd lyckad I131-ablation innebär att patienten betraktas som en högriskpatient vid uppföljning och en därutöver fortsatt stigande trend av Tg är ett prognostisk dåligt tecken.

Följande nivåer föreslås tillämpas vid uppföljning:

Tg analyserat under TSH-suppression (lägre sensitivitet): • Tg < 1 µg/L (alternativt under detektionsgränsen för metoden) och ingen klinisk misstanke om

recidiv: ingen åtgärd. • Tg 1-2 µg/L (alternativt gränsvärde): Nytt prov inom 6-12 mån. Om fortfarande inom samma

intervall: ultraljudsundersökning av halslymfkörtlar enligt nedan. Vid negativt fynd ingen vidare åtgärd så länge Tg < 2.

• Tg 2-10 µg/L. - Ultraljudsundersökning av hals-lymfkörtlar med riktad finnålspunktion. Om ej positivt fynd tas ett nytt Tg + Tg-Ak om 4-6 månader och därefter utförs förnyat ultraljud med punktion (obs Tg tas före punktion, då punktion ofta ger ett falskt förhöjt Tg). Om stigande trend av Tg (i 3 konsekutiva prover inom detta intervall) görs en TSH-stimuleringstest. Vid förekomst av Tg-Ak utförs samtidigt I123-skintigrafi.

• Tg >10 µg/Loch inga påvisade metastaser vid ultraljud utförs behandling med I131med kompletterande postterapeutiskt skintigram inkluderande SPECT för 3-dimensionell lokalisation av metastas. Vid negativt postterapeutiskt I131-skintigram övervägs F18 FDG-PET-

35

undersökning. Vid negativt fynd med F18 FDG-PET utförs CT (remiss markerad med ”CAVE Jod”) eller MR av hals/thorax/buk.

Tg analyserat under TSH-stimulering (TSH > 30 mIE/L efter rh-TSH; >25 vid endogen stimulering): Bestäms första gången i samband med I131-behandling (tidigast 6 veckor efter operation).

• Tg < 2 µg/L: ingen åtgärd • Tg 2-10 µg/L: ultraljudsundersökning av halsen med beredskap för riktad finnålspunktion. Vid

förekomst av Tg-Ak utförs samtidigt I123-skintigrafi. Om alla undersökningar utfaller negativt, görs undersökningarna om inom 12 mån. Om dessa då fortfarande utfaller oförändrat följs Tg + Tg-Ak under TSH-suppression.

• TG > 10 µg/L och inga påvisade metastaser vid ultraljud utförs behandling med I131 med kompletterande postterapeutiskt skintigram inkluderande SPECT för lokalisation av metastas. Vid negativt postterapeutiskt skintigram övervägs F18 FDG-PET. Vid negativt fynd med F-18 FDG-PET utförs CT (remiss markerad med ”CAVE Jod”) eller MR av hals/thorax/buk.

Förnyad riskvärdering 6-9 månader efter första 131I-behandlingen görs en första riskvärdering. I riskvärderingen ingår ultraljud av hals med ev FNAC, bestämning av S-Tg/S-Tg-Ak efter rhTSH-stimulering samt eventuellt 123I-helkroppsskintigram (se nedan). Om det post-terapeutiska 131I-skintigrammet har utfallit med enbart ett svagt upptag motsvarande tyreoidea och i övrigt givit ett negativt utfall, lönar det sig inte att utföra 123I-helkroppsskintigram efter 6-9 månader. 123I skintigrafi 6-9 månader efter ablation kan utföras enligt 2 alternativ:

Alternativ 1 Av framförallt logistiska skäl görs vid ett och samma tillfälle efter rhTSH-stimulering både tyroglobulinanalyser och 123I helkroppsskintigram. 123I helkroppsskintigram missar dock tumörer som är små eller har långsamt upptag vilka senare kan verifieras vid eventuell postterapeutisk 131I–helkroppsskintigrafi. Fördelen med att använda 123I framför 131I är att risken för stunning är minimal.

Alternativ 2 123I helkroppsskintigram utförs enbart om det föreligger förhöjda S-Tg-Ak. I annat fall förlitar man sig enbart på S-Tg efter rhTSH-stimulering.

• Patienter tillhörande ”extrem lågriskgrupp” erhåller om nödvändigt tyroxinsubstitution och remitteras då till primärvården utan formella tumörkontroller.

• I ”lågriskgruppen" med samtliga negativa parametrar, det vill säga normalt ultraljud och normalt rhTSH-stimulerat S-Tg utan S-Tg-Ak, kan övergång ske till substitutionsbehandling efter 9-12 månader (med TSH i nedre referensintervallet, d v s 0,4-1,0 mIE/L). Kontroll av fT4 och TSH och basalt S-Tg (inkl S-Tg-Ak) 2 år efter avslutad 131I-behandling och om samtidigt normalt status och S-Tg enligt ovan, remitteras patienten ut till primärvården utan aktiv tumöruppföljning.

• I ”lågriskgruppen”, men med lätt förhöjda S-Tg/S-Tg-Ak, görs utöver fT4, TSH och basal S-Tg (inkl S-Tg-Ak) kontroll en gång årligen. Ny värdering med rhTSH om man överväger att sänka tyroxindosen, t ex vid normalisering av basalt S-Tg och Tg-ak. Om utfallet av rhTSH-stimulering då blir icke detekterbart S-Tg med neg S-Tg-Ak, och om patienten tillhör

36

"lågriskgruppen" sänks tyroxindosen enligt punkt B med fortsatt kontroll utöver fT3, fT4, TSH och basal S-Tg (inkl S-Tg-Ak) efter 1 år samt ultraljud hals och kan utremitteras till primärvården utan aktiv tumöruppföljning.

• För ”högriskgruppen” övervägs sänkning av tyroxindosen efter 5 år. Om då lågt S-Tg utan antikroppar vid TSH stimulerat Tg vid 5-årskontrollen och negativt ultraljud kan övergång till substitution i lägre ref området enligt ovan (0,4-1,0 mU/L) ske och patienten följs vartannat år med S-Tg i 10 år och om oförändrat kan patienten remitteras till primärvården utan aktiv tumöruppföljning.

• För T4-tumörer krävs starka skäl för en sänkning av tyroxinsuppressionen och patienterna ska följas aktivt med S-Tg + S-Tg-Ak och ultraljud hals årligen eller tidigare vid misstänkt recidiv utan bortre parentes. Vid detekterbart men sjunkande S-Tg fortsatt TSH-suppression (rhTSH-stimulering enbart som vägledning om man överväger sänka tyroxin p g a biverkningar/ annan sjukdom). Vid ökning av basalt S-Tg (>10 µg/L) eller stigande S-Tg-Ak görs ultraljud hals + ev. FNAC samt DT thorax/buk utan jodkontrast (markera Cave jod!). Efter utförd utredning remitteras patienten till multidisciplinär konferens.

Åtgärder vid misstänkt eller påvisat recidiv • Om positiv lgl-metastas: kirurgi. • Om suspekt lokalrecidiv: skopi av trakea och esofagus inför re-operation och/eller XRT. • Om positivt S-Tg utan påvisat regionalt/lokalt recidiv: behandling med 131I inkluderande

postterapeutisk skintigram. Vid suspekt 131I-upptag på planart skintigram rekommenderas komplettering med SPECT/DT vid samma undersökningstillfälle. FDG-PET utförs vid misstänkt dedifferentiering/vid histopatologisk lägre differentiering.

6.7 Behandling av recidiv och persisterande sjukdom Vid recidiv bör patient remitteras till högspecialiserad enhet för bedömning och planering av terapi vid multidisciplinär konferens.

37

7. Medullär tyreoideacancer (MTC)

7.1 Diagnostik Medullär tyreoideacancer (MTC) utgår från parafollikulära celler, C-celler. C-cellen producerar calcitonin och bestämning av S-Calcitonin används som tumörmarkör. MTC svarar för 5-10 % av all tyreoideacancer och förekommer i en sporadisk (75 %) och i en hereditär form (25 %). Den senare kan förekomma ensam (familjär medullär tyreoideacancer, FMTC) eller ingå som del i multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2A, MEN 2B).

FNAC FNAC har mer än 90 % sensitivitet vid palpabel och lättåtkomlig tumör. Immuncytokemisk analys av calcitonin på aspiratet är diagnostiskt. Biokemisk S-Calcitoninanalys har mångdubbelt högre sensitivitet än cytologi vid icke-palpabel tumör. ”Blind” punktion rekommenderas inte.

S-Calcitonin Diagnostisk princip

1. Palpabel tumör vid MTC = förhöjt basalt S-Calcitonin. 2. Tumör <5 mm kan ha normalt basalt S-Calcitonin. Pentagastrin provocerar en diagnostisk

stegring av S-Calcitonin redan vid ockult MTC. Falskt positiv S-Calcitoninförhöjning förekommer men föranleder sällan diagnostiska problem. Kan ses vid andra endokrina tumörer (ö-cellstumörer, carcinoider, småcellig bronkialcancer), njurinsufficiens, kronisk tyreoidit, Mb Paget och vid laboratorieinterferens. Vid dessa tillstånd ger pentagastrintest i regel inte den karaktäristiska markanta stegringen i S-Calcitonin.

Provokationstester Provokationstest med pentagastrin (licenspreparat): blod för S-Calcitoninanalys tas omedelbart före injektion av pentagastrin (tid 0 min, basalvärde) respektive 2 och 5 min efter injektion. Pentagastrin ges som en i.v. bolus i dosen 0,6 µg/kg kroppsvikt. Direkta kontraindikationer finns inte och inga allvarliga komplikationer har rapporterats. Ofta förekommer snabbt övergående yrsel eller illamående. Alternativ till pentagastrinprovokation är calciuminfusion med 2 mg Ca/kg kroppsvikt. Prover tas vid 0, 2, 5 och 10 minuter.

Sporadisk cancer Sporadisk MTC är lika vanlig hos kvinnor och män och upptäcks vanligen i 40-50-årsåldern. Den debuterar ofta som en solitär knuta lokaliserad till en lob. Redan vid debuten kan palpabla lymfkörtlar finnas och det är viktigt att kartlägga eventuell spridning till lungor, lever och skelett. Vid stor tumörvolym och höga calcitoninnivåer kan patienten ha diarré som debutsymptom. Diagnosen ställs på förhöjd calcitoninnivå och finnålspunktion med cytologi. Alla patienter med MTC ska utredas genetiskt med analys av RET proto-onkogenen. Oftast är det orimligt att invänta resultatet från undersökningen innan kirurgi, varför feokromocytom ska uteslutas innan operation. Dessutom bestäms CEA samt kromogranin-A, vilket är av värde för den postoperativa uppföljningen. Joniserat calcium och PTH bestäms preoperativt med syfte på eventuell hyperparatyreoidism. Ultraljudsundersökning av lokala lymfkörtelstationer görs alltid. Vidare preoperativ staging inkluderar DT hals-thorax-buk. Nukleramedicinska undersökningar såsom FDG-PET/CT eller Gallium68-Dotatoc-PET kan även övervägas.

38

Hereditära former och screeningdiagnostik Multipel Endokrin Neoplasi typ 2 (MEN 2) är en autosomalt dominant ärftlig sjukdom med hög penetrans och variabel klinisk expression. Vid MEN 2A förekommer MTC associerad med feokromocytom och primär hyperparatyreoidism och vid MEN 2B med feokromocytom, ganglioneurom och marfanoida drag. Vid Familjär MTC (FMTC) förekommer MTC utan feokromocytom eller primär hyperparatyreoidism. Hos anlagsbärare är risken att utveckla MTC hög, upp emot 95 %. Tumören i de hereditära formerna är ofta bilateral och multicentrisk i kombination med diffus och/eller fokal C-cellshyperplasi. Sjukdomsgenen för MEN identifierades 1993 och visade att anlagsbärare för MEN 2A har en mutation i RET proto-onkogenen (RET) på kromosom 10. Patienter med FMTC eller MEN 2B bär också RET-mutationer. Vid MEN 2A och FMTC är genförändringarna vanligen belägna inom RET:s exon 10 och 11, där någon av flera kodon för aminosyran cystein genomgått punktmutation. Mutationer i kodon 634 svarar för 85 % av mutationerna vid MEN 2A. Platsen för och typen av mutation har betydelse för sjukdomens utveckling och manifestationer inom familjerna. Det finns sålunda en viss genotyp-fenotypkorrelation. Mutationsanalys av RET sker genom molekylärgenetisk metodik varvid man kan fastställa om en individ är anlagsbärare eller inte.

Feokromocytom vid MEN 2 Feokromocytom i binjurarna uppträder hos ca 50 % av patienterna med MEN 2A men prevalensen varierar från 6-100 % i olika släkter. Feokromocytom utvecklas vanligen senare än MTC. Kliniskt har feokromocytom en klart letal potential genom sin produktion av katekolaminer, vilket kan leda till arytmier, blodtryckssvängningar med risk för cerebrovaskulära eller kardiovaskulära komplikationer. Ofta är symtomatologin initialt ganska sparsam och misstolkas ofta länge innan den rätta diagnosen ställs. Vid odiagnostiserat feokromocytom kan livshotande symptom uppkomma vid akuta stressituationer till exempel partus eller operation. Det är därför ett oeftergivligt krav att varje patient med misstänkt eller säkerställd MTC före operation utreds avseende feokromocytom. Hos individer som är anlagsbärare eller som har manifest MEN 2 bör metoxykatekolaminer i plasma eller urinkatekolaminer alternativt urinmetoxykatekolaminer analyseras årligen. Hos en del patienter kan MIBG-skintigrafi eller CT/MRT av binjurarna upptäcka feokromocytom tidigare än analys av urinkatekolaminer.

Primär hyperparatyreoidism vid MEN 2A Paratyreoideaförändringar (vanligen nodulär hyperplasi) som delfenomen i MEN 2A ses hos ca 20 % av patienterna; i svenska släkter är siffran sannolikt lägre.

MEN 2B Ett sällsynt, huvudsakligen sporadiskt syndrom som utöver MTC och feokromocytom kombineras med marfanliknande yttre, framträdande tjocka läppar samt neurogangliomatos i munhålan och mag-tarmkanalen. Patienter med MEN 2B har en mer aggressiv tumörform som kan debutera tidigt i barndomen.

39

Naturalhistoria för MEN 2A Tumörutvecklingen sker först som tidig multifokal bilateral C-cellshyperplasi (CCH), och senare utveckling av multipla tumörhärdar. Metastasering sker till regionala lymfkörtlar på halsen och mediastinum och senare även hematogent. När patienten söker för kliniskt manifest palpabel tumör i tyreoidea har metastasering oftast skett. Diagnostiken vid MEN 2A bör därför ske tidigt, lämpligen som genetisk screeningundersökning av hela familjen. Screening av familjer med MEN 2-syndrom ger tidigare tumördiagnostik, bättre behandlingsresultat, mindre behandlingskomplikationer, bättre prognos och lägre mortalitet.

Diagnostik och screening av MTC. Praktisk handläggning. 1. Ingen känd hereditet för MEN 2.

Kliniskt manifest MTC diagnosticerad med palpation och cytologi, eventuellt kompletterad med radiologi. Pre- eller postoperativt ska man ta ställning till släktutredning och skicka prov för RET-mutationsanalys.

2. Släkting till patient med MEN 2, där mutationen är identifierad.

Blodprov skickas för mutationsanalys. DNA-analys är kostsam och bör planeras i samråd med ackrediterat genetiskt laboratorium. Vid negativ mutationsanalys (eventuellt upprepat prov) kan den testade individen förklaras som icke anlagsbärare och avföras från vidare screening. Individer med positiv mutationsanalys(er) bör opereras med profylaktisk total tyreoidektomi efter sedvanlig utredning för feokromocytom, vilket är förstahandsalternativet. Alternativt måste provokationstest för calcitoninfrisättning analyseras minst en gång per år och operationen kan då uppskjutas tills pentagastrintestet blir positivt. De två alternativa möjligheterna bör diskuteras med föräldrarna till det drabbade barnet.

3. Släkting till patient med MEN 2, där mutationen inte är identifierad.

Som alternativ till genetisk undersökning finns i dessa fall provokationstest med S-Calcitoninbestämning.

Screening av barn Startas i 5-årsåldern vid MEN 2A och FMTC. Vid MEN 2B-misstanke bör screening ske så snart som möjligt.

7.2 Kirurgi vid sporadisk tumör

Behandlingsprinciper Behandling av MTC är i första hand kirurgisk. Behandling av MTC är på grund av tumörbiologi och genetik alltid en specialistangelägenhet, och bör därför centraliseras till enheter med erfarenhet från och erforderlig kompetens att handlägga dessa tillstånd.

Tyreoideaoperation Sporadisk MTC är vanligen unifokal och unicentrisk. Endast smärre data finns som jämför begränsad operation (hemityreoidektomi) med total tyreoidektomi. Hemityreoidektomi kan i sällsynta fall

40

övervägas vid signifikant co-morbiditet och/eller fjärrmetastasering. Total tyreoidektomi är standardbehandling.

Central lymfkörtelutrymning (region VI) Palpabel sporadisk MTC är ofta spridd till lokala eller regionala lymfkörtlar. Metastasering är vanligast centralt, och följs av ipsilaterala och kontralaterala compartments. Bilateral central lymfkörtelutrymning rekommenderas för alla patienter. Undantag från denna rekommendation utgörs av patienter med så kallad mikro-MTC (<10 mm), som botas i hög frekvens med total tyreoidektomi förutsatt att basalt calcitonin är normalt.

Modifierad lateral lymfkörtelutrymning (region II-V) Modifierad lateral lymfkörtelutrymning görs på tumörsidan och ev. kontralaterala sidan vid suspekt metastasering enligt preoperativ utredning.

7.3 Kirurgi vid hereditär sjukdom

Hereditär MTC (MEN 2A, MEN 2B, FMTC) Det finns ingen prospektiv randomiserad undersökning avseende tidpunkt för profylaktisk tyreoidektomi och lymfkörteldissektion vid asymtomatiska RET-mutationsbärare, varför rekommendationer baseras på naturalförloppet för malign transformering till MTC. Genetisk screening är överlägsen biokemisk diagnostik (inklusive provokationstest). I de fall där föräldrar känner en tveksamhet till förebyggande tyreoidektomi, kan dock fortfarande provokationstest spela en roll.

Tyreoideaoperation Sjukdomen är ofta multicentrisk och multifokal. Oavsett om kirurgin utförs på klinisk indikation (palpabel tumör) eller som en profylaktisk operation, görs därför total tyreoidektomi. Eftersom det finns en korrelation mellan genotyp och fenotyp, styrs tidpunkten för profylaktisk tyreoidektomi av i vilken kodon mutation föreligger. Kortfattat: Kodon 918 innan 1 års ålder, kodon 609, 611, 618, 620, 630, 634 vid 5 års ålder samt kodon 768, 790, 791, 804, 891 innan 10 års ålder.

Central lymfkörtelutrymning Vid palpabel sjukdom är risken mycket hög för lymfkörtelmetastasering. Central lymfkörtelutrymning ska alltid utföras. Vid profylaktisk operation styrs lymfkörteloperationen av typ av mutation samt ålder på patienten. Vid mutation i kodon 918 görs alltid lymfkörteldissektion. Vid icke palpabel tumör och normalt basalt S-Calcitonin på övriga patienter är risken för lymfkörtelmetastasering nära noll, och lymfkörtelutrymning är ej lika nödvändig.

Modifierad lateral lymfkörtelutrymning (region II-V) Lymfkörteloperationen styrs av typ av mutation, ålder på patienten samt preoperativa radiologiska fynd.

41

Paratyreoideaoperation vid MEN 2A Mutationer i RET-genen motsvarande proteinets intracellulära komponent (kodon 768, 790, 791, 804, 891) är sällan associerade med övriga MEN 2A-tumörer. Penetransen av pHPT vid MEN 2A är lägre och sjukdomen har ett mildare förlopp jämfört med MEN 1. En konservativ hållning rekommenderas. Således är profylaktisk operation för HPT inte indicerad och vid manifest sjukdom bör enbart förstorade körtlar exstirperas. Kvarvarande körtlar suturmarkeras.

Operation av recidiv Noggrann preoperativ utredning för stadieindelning av tumören. Utredningen kan beroende av typ av recidiv (central eller lateral), innefatta endoskopi av larynx/trakea och esofagus, MRT eller DT hals-thorax-buk, och PET. Valet av behandling styrs av såväl patientens biologiska ålder som co-morbiditet och tumörtyp.

7.4 Övriga behandlingsmöjligheter

Tyroxinsubstitution Tyroxin ska ges efter total tyreoidektomi i substitutionsdos. Tyreoideastatus kontrolleras enligt sedvanliga postoperativa rutiner.

Strålbehandling Vid icke radikal kirurgi eller icke resekabel tumör rekommenderas extern strålbehandling. Erfarenheter av denna är baserade på små retrospektiva studier. Avseende behandlingsvolymer och stråldos, se kapitel 6.3 Extern Strålbehandling. Ablation av normal tyreoideavävnad med 131I är inte indicerad efter operation av MTC.

Biologiska läkemedel Ett stort antal nya läkemedel i denna grupp är under prövning, framförallt olika former av tyrosinkinashämmare. Särskilt intresse knyts till tyrosinkinashämmare med hög affinitet till RET. Data talar för att vissa patienter uppvisar god respons både kliniskt och biokemiskt med förlängd progressionsfri överlevnad. Från våren 2012 finns det en tyrosinkinashämmare villkorligt registrerad för behandling av metastaserande medullär tyreoideacancer.

Cytostatika Behandling med cytostatika är inte indicerat efter operation för MTC. Cytostatika kan prövas som palliativ behandling i vissa situationer vid högproliferativ MTC.

42

7.5 Uppföljning

Postoperativ uppföljning efter tyreoidektomi A. PAD visar MTC.

Klinisk kontroll med basalt S-Calcitonin och CEA utöver rutin-lab görs cirka 3 månader postoperativt. Provokationstest cirka 3 månader efter avslutad behandling kan övervägas. Vid helt normala värden upprepas provtagning var 3:e till var 6:e månad. När individens sjukdom bedöms kliniskt stabil kan man övergå till årskontroller. Ofta kan detta ske efter 1-2 år.

1. Normalt (= lågt/icke mätbart calcitoninvärde). Biokemisk och klinisk kontroll en gång

årligen. Kontrollintervall kan modifieras vid familjär MTC vid mycket liten, mikroskopisk cancer (<4 mm), eller om familjens tumörhistoria är välkänd.

2. Förhöjda calcitoninnivåer avspeglar kvarvarande tumörmassa, individualiserad uppföljning vid specialiserad enhet.

Vid biokemiska tecken till kvarvarande sjukdom görs utöver klinisk undersökning ultraljud med inriktning på halsens lymfkörtlar. Klinik och biokemi får avgöra en individuellt anpassad radiologisk utredning.

B. PAD är normalt eller visar C-cellshyperplasi.

Aktuellt framför allt vid profylaktisk tyreoidektomi. Basalt S-Calcitonin mäts. Pentagastrintest cirka 3 månader efter avslutad behandling kan övervägas. Om S-Calcitonin som förväntat då är lågt/icke mätbart föreslås ny pentagastrintest efter 5 år. Obs! Pat som är anlagsbärare måste livslångt kontrolleras avseende feokromocytom1gång årligen.

43

8. Lågt differentierad tyreoideacancer och andra tumörformer

8.1 Diagnostik En follikelcellsdifferentierad malign tumör som morfologiskt och beteendemässigt intar en intermediär position mellan differentierad (follikulär/papillär) cancer och odifferentierad (anaplastisk) cancer (ATC). Denna morfologiskt svårdefinierade tumörgrupp är fortfarande kontroversiell och infördes så sent som 2004 i WHO:s klassifikation. Histologiskt ses i huvudsak tre växtmönster: insulärt, trabekulärt och solitt (med eller utan inslag av folliklar). Dessa växtmönster är i förening med nekroser och invasivitet grundläggande för diagnosen. Cellulärt ses ofta förbluffande lite atypi i förhållande till tumörens aggressiva beteende, men det föreligger gott om mitoser. Till skillnad från högt differentierad tyreoideacancer visar immunfärgning mestadels inget uttryck av E-cadherin. Däremot ses immunoreaktivitet för tyroglobulin och TTF1, om än fläckvis. Ibland förekommer även inslag av neuroendokrina element. I sådana fall kan en gränsdragning mot tumörtypen blandad MTC och FTC vara vansklig (strikta kriterier saknas).

Preoperativ utredning Ultraljudsundersökning av halsen samt DT thorax utan kontrast. Förstorade lymfkörtlar ska alltid genomgå ultraljudsvägledd FNAC. I de fall DT hals utförs, bör DT-undersökningarna göras i ”två seanser”, en för hals och en för thorax (beroende på olika läge av armarna). Mycket täta snitt över halsen bör göras. Vid kliniska eller radiologiska tecken på lokalt avancerad tumör ska patienten genomföra MRT hals, samt skopi av luftvägar och esofagus.

8.2 Kirurgi Behandlingsprinciperna följer i stort de för massivt infiltrerande FTC. Målet med kirurgin är lokal tumörkontroll. Om DT och/eller MRT visar förstorade lymfkörtlar, men ultraljudsundersökningen inklusive FNAC är negativa, bör lymfkörtlarna exploreras och excideras för fryssnitt. Lymfkörtelutrymning utförs om fryssnittet påvisar metastas.

8.3 Radiojod- och extern strålbehandling Principerna följer de för FTC. Jodupptaget vid lågt differentierad cancer varierar i olika studier men majoriteten av tumörerna tar upp radiojod.

8.4 Andra behandlingsmöjligheter

Tyroxin-suppressionsbehandling Principerna följer de för FTC.

Extern strålbehandling Principerna följer de för FTC.

44

9. Anaplastisk tyreoideacancer (ATC) ”Svenska Anaplastiska Tyreoideagruppen” har under många år successivt utarbetat och förbättrat behandlingen för patienter med denna sjukdom. Detta arbete har utmynnat i ett flera publikationer. Dessa behandlingsriktlinjer följs numera av flertalet centra i Sverige och vid flera sjukhus utomlands. Den lokala tumörkontrollen nu är god, medan överlevnaden inte har påverkats då nästan alla patienter avlider i fjärrmetastaser framförallt till lunga. Tidigare avled en stor del av dessa patienter med lokalt okontrollerad tumörsjukdom (högt andningshinder och/eller stora tumörulcerationer).

9.1 Diagnostik Diagnos via FNAC av erfaren cytolog/patolog. Skyndsam second opinion i tveksamma fall. Immuncytokemi har tveksamt värde (dock av värde för att utesluta lymfom). Mellannål rekommenderas inte, men är inte heller kontraindicerad. Px och primär kirurgi är däremot kontraindicerade, då dessa kan äventyra den lokala tumörkontrollen. 9.2 Extern Strålbehandling Behandlingen inleds med accelererad strålbehandling till 45 Gy/15 fraktioner 5 dagar/vecka. I behandlingsvolymen inkluderas tyreoidea, lymfkörtlar cervikalt bilateralt, fossa supraclav bilateralt, samt övre mediastinum (nedre gräns 4 cm nedom jugulum). Då det är viktigt att snabbt komma igång med behandlingen får denna ofta inledas med ett icke-dosplanerat anteriort-posteriort (AP) fält alternativt anteriort-posteriort/posterior-anteriort (AP-PA) mot primärtumör med marginal. Så snart dosplanering gjorts startar patienten enligt denna.

9.3 Kemoterapi Konkomittant cytostatika i form av injektion 20 mg doxorubicin fast dos i.v./vecka (dag 1, 8, 15 (första strålbehandlingsdagen=dag1)). Injektionen ges 1-2 timmar före radioterapi. Alternativt konkomitant paclitaxel 60 mg/m2/vecka.

9.4 Kirurgisk behandling Inför operation görs operations- och resekabilitetsbedömning inkluderande DT hals-thorax. Om det föreligger utbredd fjärrmetastasering, innebärande att patienten bedöms avlida i fjärrmetastaser innan lokal tumörproblematik uppstår, bör operation inte genomföras. Enstaka eller långsamt växande metastaser utgör inte några kontraindikationer för operation, framförallt om patientens allmäntillstånd är gott. Operation bör ske inom 2-3 veckor från strålbehandlingens avslutande om lokalstatus så tillåter. Om operation bedöms riskfylld på grund av svår lokal strålreaktion kan intervallet förlängas. Det är dock väsentligt att patienterna opereras så snart detta är genomförbart för att reducera tiden utan generell behandling. Om patientens tillstånd tillåter påbörjas veckovis doxorubicin 20 mg i fast dos 14 dagar efter operation (i överensstämmelse med tidigare behandlingsschema). Doxorubicin kan bytas ut mot paclitaxel enligt ovan.

45

9.5 Studieprotokoll

Multicenterstudie Eftersom den lokala tumörkontrollen med de tidigare angivna behandlingsprinciperna är god prövas systematiskt nya behandlingsalternativ inriktade på att förhindra den snabba lungmetastaseringen. Vid de centra som deltar i multicenterstudien registreras samtliga patienter som påbörjar den etablerade behandlingen. Genomförd lokal standardbehandling baserad på tidigare protokoll är obligat för deltagande i efterföljande studie.

46

10. Komplikationer efter kirurgi Tromboembolism Ovanlig komplikation vid halskirurgi. Medicinsk profylax i form av heparin eller lågmolekylärt heparin rekommenderas därför ej rutinmässigt, men kan övervägas vid risk för mer långdraget kirurgiskt ingrepp (lokalt avancerad tyreoideacancer, utbredd lymfkörtelmetastasering). Medicinsk profylax ska ges till patienter med ökad risk för tromboembolisk sjukdom.

Blödning Postoperativ blödning efter tyreoideakirurgi är en fruktad komplikation som inträffar efter cirka 1 % av samtliga operationer. Risken är störst under de första timmarna efter ingreppet. Inneliggande övervakning rekommenderas därför under det första postoperativa dygnet. Dränage har inte visat sig minska risk för re-operation på grund av blödning. Användande av dränage individualiseras därför med hänsyn till den specifika operationen. Risken för postoperativ blödning ökar med hög ålder och är även högre hos män. Övervakande personal bör vara väl förtrogen med rutiner för handläggning vid blödningskomplikation. Vid inträdande andningspåverkan (stridor) på grund av glottisk/supraglottisk svullnad är intubationen svår, och om säkrande av andningsvägar på detta sätt inte kan uppnås ska operationssnittet omedelbart öppnas och eventuellt koagel utrymmas. I detta läge måste trakeotomi för att säkerställa luftvägen övervägas.

Infektion Risken för postoperativ sårinfektion är cirka 1 % efter tyreoideakirurgi. Risken är inte förhöjd vid tyreoidektomi på grund av tyreoideacancer. Adderad lymfkörtelutrymning innebär dock en förhöjd risk, varför profylaktisk antibiotikaterapi kan övervägas vid detta ingrepp.

Hypoparatyroidism Identifikation av paratyreoideakörtlar bör alltid göras. Vid misstanke om cirkulationsinsufficiens avlägsnas bisköldkörteln. Eventuellt måste biopsi med fryssnitt göras för att säkerställa att det är en normal paratyreoideakörtel, särskilt vid lymfkörtelspridning av cancer. Autotransplantation sker genom att paratyreoideakörteln finfördelas och implanteras i muskelficka/or, vanligen i m. sternocleidomastoideus (helst på ej tumördrabbade sidan). Analys för PTH, taget i slutfasen av eller några timmar efter operation predikterar kliniskt relevant postoperativ hypokalcemi och kan därför övervägas. Behandling av symtomatisk eller biokemisk hypokalcemi sker enligt samma rutiner som vid all tyreoideakirurgi.

Nervpares Vid tyreoideakirurgi ska n. recurrens identifieras på båda sidor och om möjligt bevaras intakta. Den tunna externa grenen av n. laryngeus superior bör om möjligt också bevaras intakt. Detta underlättas om grenarna till de övre polkärlen ligeras separat, nära tyreoidea, och så kallad trunkalligatur undviks. Intraoperativ nervmonitorering har införts för att lättare kunna identifiera nerverna i förhoppning att därigenom kunna minska antalet nervskador. Användning av nervmonitorering rekommenderas vid kirurgi för tyreoideacancer, särskilt vid re-operationer samt lokoregionalt avancerad tumörsjukdom. Postoperativ laryngoskopi ska rutinmässigt utföras efter kirurgi för tyreoideacancer, eftersom subjektiv röstbedömning inte är pålitlig för att detektera nervskada.

47

Majoriteten av patienter som drabbas av skada på n. recurrens får en temporär stämbandspares som går i spontan regress i regel efter 3-6 veckor. Flertalet är återställda inom 6 månader, men restitution kan i enstaka fall ses även senare. Om en patient med bilateralt noterad nervskada drabbas av högt andningshinder postoperativt ska re-intubation göras akut och i lugnt skede trakeotomeras eller genomgå glottisvidgande ingrepp. Om bilateral nervpares diagnostiseras hos en patient med högt andningshinder postoperativt där nervskada inte konstaterats peroperativt ska re-intubation göras och kortisonbehandling sättas in. Efter ett dygn ställningstagande till trakeotomi. I lugnt skede sedan ställningstagande till vidgande ingrepp. Vid peroperativ nervskada, accidentell eller avsiktlig, bör möjligheten till nervrekonstruktion övervägas. Vid konstaterad nervskada ska foniatriker kopplas in snarast möjligt för att undvika dysfunktionella röstproblem.

Omvårdnadsaspekter Se Appendix 6.

48

11. Klinisk kemiska analyser av tumörmarkörer

11.1 Tyroglobulin och tyroglobulinantikroppar

Serum-Tyroglobulin (S-Tg) Tyroglobulin (Tg) är mätbart i serum hos nästan alla icke tyreoidektomerade individer. All form av ökad aktivitet i sköldkörteln, oavsett orsak, resulterar i ökad utsöndring av S-Tg i cirkulationen. Ungefär två av tre patienter med differentierad tyreoideacancer, follikulär och papillär, uppvisar en ökning av S-Tg. Metastaser av differentierad tyreoideacancer har oftast kvar förmågan att syntetisera och utsöndra Tg och särskilt vid skelettmetastaser kan mycket höga serumkoncentrationer ses. Analys av S-Tg används därför efter tyreoidektomi för att upptäcka recidiv och följa sjukdomsförloppet efter behandling för tyreoideacancer (undantag MTC). Vid stimulering av follikelcellens TSH-receptor tas Tg-molekylen upp i cellen från follikellumen via endocytos och bryts ner varpå T4 och till viss del T3 frisätts till cirkulationen. Vid jodbrist bildas proportionellt sett mer T3. Normalt sett insöndras även en liten mängd icke eller endast delvis degraderat Tg till cirkulationen. Efter total tyreoidektomi eller radiojodbehandling där all tyreoideavävnad avlägsnats/destruerats så sjunker Tg i blodet till omätbara nivåer. Halveringstiden är för Tg i cirkulationen mellan 2 och 4 dygn. Vid suppressionsbehandling med tyroxin där TSH produktionen trycks ner så sjunker också S-Tg påtagligt. Den heterogena uppbyggnaden av Tg samt användandet av olika antikroppar och tekniker vid analys av S-Tg medför att metoderna uppvisar nivåskillnader vid analys hos den enskilde individen. För att minimera skillnaden mellan olika metoder bör den metod man väljer vara standardiserad mot den internationella referenspreparationen, CRM-457. Trots standardisering föreligger dock en mellanmetod-variation på cirka 40 % vilket är betydligt mer än den biologiska variationen varför det rekommenderas att den enskilde patienten följs med samma metod. Det är viktigt att laboratoriets metod uppvisar en tillfredställande precision även vid låga nivåer av S-Tg. Dagens metoder har ofta en funktionell känslighet (CV <20 %) vid <1 μg/L vilket är tillfredställande kliniskt men förbättrade metoder med lägre funktionell känslighet börjar komma på marknaden. Tyroglobulin-antikroppar (Tg-Ak) i blodet interfererar i olika grad och på olika sätt med alla idag tillgängliga metoder för analys av S-Tg. Värdering av förekomst av S-Tg-Ak måste därför alltid ske parallellt med mätning av S-Tg. Med nuvarande metodik som nästan uteslutande är immunometrisk (IMA) ger eventuell interferens med Tg-Ak i regel en underskattning av Tg-koncentrationen. Vid förekomst av Tg-Ak kan således ett lågt Tg inte utesluta kvarvarande tumörvävnad. Det kan då istället vara av värde att följa nivåerna av Tg-Ak. Kvarvarande tumörvävnad ger fortsatt antigenstimulering medan avsaknad av kvarvarande tumörvävnad ofta resulterar i gradvis minskande mängd antikroppar i blodet. Liksom för analys av Tg så förekommer metodskillnader vid analys av Tg-Ak trots standardisering mot den internationella referens preparationen 65/93. Skillnader i metoderna avseende sensitivitet, specificitet och i absoluta värden gör att konkordansen mellan olika metoder i ett patientmaterial endast är cirka 65 %. Den enskilde patienten bör därför följas med samma metod. En Tg-koncentration måste också alltid relateras till aktuell TSH-koncentration. Tg-koncentrationen under pågående suppressionsbehandling med nedpressat TSH avspeglar tumörmassan. Förändringar i tumörmassan följs därför säkrast genom analys av Tg under suppressionsbehandling.

49

Efter utsatt suppressionsbehandling kommer den uppmätta Tg-koncentrationen att avspegla både mängden kvarvarande tumörmassa och graden av uppnådd TSH-stimulering varför Tg här kan variera mer. För att upptäcka recidiv är dock TSH stimulering ett sätt att öka känsligheten. Förutom genom utsättande av suppressionsbehandlingen kan TSH stimulering åstadkommas genom tillförsel av rekombinant TSH (rhTSH). Med rhTSH kan man även under pågående suppressionsbehandling uppnå tillfredställande TSH stimulering (TSH >30 mIE/L) för att med hjälp av analys av S-Tg ge en säker bedömning av eventuellt kvarvarande tumörvävnad. Med dagens metoder för bestämning av S-Tg (funktionell sensitivitet <1 μg/L) så är ett icke detekterbart S-Tg hos en patient under suppressionsbehandling en relativt säker metod att utesluta recidiv. S-Tg analyserat efter TSH stimulering är dock fortfarande ett känsligare tillvägagångssätt men med förbättrade funktionella känsligheter minskar fördelarna med TSH stimulering. Vid analys av S-Tg kan i sällsynta fall så kallad hook-effekt uppstå, vilket innebär att höga koncentrationer av S-Tg får man då falskt låga svar. Metoden man använder bör vara konstruerad för att minimera risken för hook-effekt. Prov för S-Tg-bestämning tas i anslutning till de kliniska kontrollerna (5 ml SST-rör alt. serumrör utan tillsats). S-Tg-Ak analyseras alltid parallellt. Normalvärde S-Tg är 1-60 μg/L. Efter total tyreoidektomi <1 μg/L. S-Tg bör inte analyseras förrän tidigast 2 veckor efter finnålspunktion och en månad efter total tyreoidektomi.

11.2 Calcitonin och carcinoembryonalt antigen

Serum-Calcitonin (S-Calcitonin) Calcitonin är ett peptidhormon som företrädesvis bildas i de parafollikulära så kallade C-cellerna i tyreoidea. I cirkulationen förekommer calcitonin i multipla former med varierande molekylmassa (3,4-70 kDa). Monomeren, som har en molekylmassa på 3,4 kDa, består av 32 aminosyror. Halveringstiden för calcitonin i cirkulationen uppgår till några minuter. Bestämning av calcitonin i serum är indicerat vid diagnostik och uppföljning av patienter med MTC av såväl den sporadiska som de hereditära formerna. Fram till slutet av 1980-talet användes enbart RIA baserade på polyklonala antikroppar för bestämning av calcitonin. Dessa metoder medbestämde bland annat prekursorer och fragment och visade såväl bristande specificitet som sensitivitet. Numera används nästan uteslutande immunometriska metoder (s.k. sandwichmetoder) med avsevärt förbättrade metodprestanda och som även kan mäta de mycket låga halter av calcitonin som ses i serum hos friska personer. Olika immunometriska metoder visar en tämligen god överensstämmelse förutsatt att de är kalibrerade mot den internationella WHO-standarden för calcitonin (WHO IS 89/620). Vid MTC korrelerar calcitoninnivåerna med tumörcellsmassan dock inte vid dedifferentiering då istället carcinoembryonalt antigen (CEA) kan vara av värde. Förstadier till MTC (C-cellshyperplasi) och mycket små tumörer kan ha normala basala nivåer av calcitonin men kan påvisas med hjälp av provokationstest, t ex pentagastrintest. Förutom vid MTC kan förhöjda calcitoninvärden ses vid njurinsufficiens, hyperkalcemi, hypergastrinemi samt i sällsynta fall vid ektopisk produktion i andra tumörer (framförallt neuroendokrina) eller till följd av analytisk interferens.

Provokationstest Indikation för provokationstest är utredning av oklar calcitoninstegring samt för postoperativ kontroll. Tack vare möjligheten med genetisk diagnostik utreds kända anlagsbärare numera i allmänhet inte preoperativt med provokationstest. Om provokationstest ändå utförs på anlagsbärare är en stegring över referensintervallet (metodberoende) att betrakta som patologisk.

50

12. Graviditet och tyreoideacancer

12.1 Tyreoideacancer hos den gravida patienten Kirurgisk behandling av patienter med en klart misstänkt tyreoideacancer utförs lämpligen under andra trimestern. För tumörer upptäckta under senare delen av graviditeten uppskjuts kirurgin till efter förlossningen. 131I-behandling är kontraindicerad under pågående graviditet eller laktation. Om 131I- behandling har getts till gravid kvinna föreligger indikation för abort. Om graviditet inte helt kan uteslutas trots negativ u-BHCG, rekommenderas s-βHCG eventuellt kompletterat med ultraljudsundersökning.

12.2. Graviditet hos tidigare behandlad patient Såväl äggceller som spermier kan påverkas negativt av 131I-behandling. Därför avråds såväl kvinnor som män från barnalstring under det första halvåret efter behandling. De bör också uppmärksammas på att det kan bli ytterligare 131I -behandlingar, varför de åtminstone bör vänta tills de har fått resultatet av behandlingen (det vill säga i 6-9 månader). Graviditet är kontraindicerad hos patienter med progressiv sjukdom där behandling är indicerad, men inte nödvändigtvis vid stabil manifest sjukdom. Individuell bedömning är här nödvändig. Vid graviditet rekommenderas att S-TSH ligger kring 0,1 mIE/L. För kvinnor finns en ökad risk för tidig menopaus vid upprepade behandlingar med 131I, varför möjligheten att frysa ägg bör övervägas vid fertilitetsönskan. American Thyroid Association (ATA) har publicerat riktlinjer för handläggning av tyreoideafunktionsrubbningar i anslutning till graviditet. För ytterligare information hänvisas till ATA guidelines 2011.

51

13. Tyreoideacancer hos barn

13.1 Förekomst Hos barn är knöl i tyreoidea oftare cancer än hos vuxna. Detta understryker vikten av utredning för cancer. Den vanligaste tumörformen är PTC och vanligtvis finner man en mer utbredd spridning hos barn än hos vuxna. Lymfkörtel- och lungmetastaser är klart oftare förekommande än hos vuxna. Trots mer extensiv sjukdom är långtidsöverlevnaden hög, möjligen beroende på att metastaserna svarar bra på radiojodbehandling. Incidensen i Sverige 2005-2010 var 10 nyupptäckta fall/år av tyreoideacancer hos personer t o m 19 år (av i medeltal årligen 365 nyupptäckta fall under samma period).

13.2 Utredning Barn bör utredas som vuxna med cytologi och ultraljud. Vid negativa fynd för malignitet bör ändå kirurgi starkt övervägas. S-TSH och s-calcitonin bör bestämmas preoperativt. Stämbandsundersökning är obligatorisk.

13.3 Kirurgi Kirurgin bör vara total tyreoidektomi och vid konstaterat spridning till lymfkörtlar preoperativt med ultraljud och/eller cytologi ska central lymfkörtelutrymning utföras och eventuellt lateral modifierad lymfkörtelutrymning.

13.4 Radiojodbehandling Behandlingsrekommendationer för barn och unga anges i kapitel 6.2 Radiojodbehandling (131I-behandling).

13.5 Extern strålbehandling Ges endast i undantagsfall, se kapitel 6.3.

13.6 Uppföljning Uppföljningen styrs av tumörtyp och metastaseringsmönster. Den måste i hög grad individualiseras och bör ske vid särskilda specialistcentra vana vid handläggande av tyreoideacancer samt pediatrisk endokrinologisk expertis.

52

14. Palliativ vård Prognosen för flertalet patienter med differentierad tyreoideacancer är mycket god. För individer med lägre differentierade former och framför allt anaplastisk cancer är möjligheten till kurativ behandling mycket små eller ej möjlig att erbjuda. När de terapeutiska behandlingsmöjligheterna tömts ut för dessa individer ska patienterna erbjudas vård av palliativ inriktning. Symtomen som drabbar dessa patienter är skiftande och är delvis likartade andra generaliserade cancerformer men stundtals mer specifika såsom påtagliga sväljnings- eller andningsrelaterade besvär som kan vara svåra att behandla. Förloppet för många fall med generaliserad tyreoideacancer kan dessutom vara mycket långdraget då dessa tumörer kan ha en förhållandevis långsam progress. I dessa situationer bör palliativ medicinsk kompetens utnyttjas för optimal palliation. En grundläggande trygghet för patienten i dessa situationer är att en fast vårdkontakt finns utsedd och lätt tillgänglig för att vara behjälplig i besvärliga situationer som kan uppstå under sjukdomsförloppet. För närmare information om palliativ vård hänvisas till Nationellt Vårdprogram för palliativ vård 2012-2014. Se länk på www.cancercentrum.se

53

15. Kvalitetsregistrering

15.1 Nationell kvalitetssäkring av cancersjukvården Nationella kvalitetsregister inom cancersjukvården täcker in cirka 90 % av alla nydiagnostiserade fall. Data insamlas kontinuerligt och analyseras för utvärdering och kvalitetssäkring av vården. Kvalitetsregistren gör det möjligt att se hur vårdprogrammens riktlinjer följs och att utvärdera behandlingsresultaten. Ett av huvudsyftena med kvalitetsregistren är att data ska kunna sammanställas och analysera på sådant sätt att kliniker och andra verksamheter får stöd för löpande utvecklings- och förbättringsarbete. Detta är i linje med Socialstyrelsens föreskrift om ledningssystem för kvalitet och patientsäkerhet (SOSFS 2005:12).

15.2 Regionala cancercentrum och INCA-plattformen De nationella kvalitetsregistren inom cancerområdet administreras och stöds av Regionala cancercentrum (Rcc). Varje register har en nationell styrgrupp med representanter från berörda specialiteter och från varje sjukvårdsregion. I styrgruppen ingår också två representanter från Rcc. För varje register utser Rcc ett stödteam med samordnare, statistiker och registerkonstruktör. Registren är upplagda på en gemensam portal, INCA (Informationsnätverk för cancersjukvården). Inrapportering sker via webb-formulär men i vissa fall även via filöverföring där uppgifter redan insamlats i annat system. Funktioner för återrapportering i INCA ger möjlighet att momentant via rapportmallar visa kvalitetsindikatorer och andra uppgifter på nationell, regional och sjukhusnivå.

15.3 Registervariabler och inrapportering av data

Registervariabler Registreringen sker i tre steg för Nationellt Kvalitetsregister för Tyreoideacancer, se Formulär Kvalitetsregister, Appendix 4). Det första är kopplad till diagnostik och behandlingsplanering (formulär 1). I denna ingår den obligatoriska ”Canceranmälan” som kompletteras med ledtider, riskklassificering, behandlingsintention och rekommenderad behandling. Steg två (formulär 2) summerar upp status och given behandling vid 9-12 månaders uppföljning. Steg tre (formulär 3) är uppföljningen. Den syftar till att registrera tumörstatus vid uppföljande kontroller, liksom information om recidiv, hur de diagnosticerats och om de är lokala o/e regionala o/e generella. Däremot kommer given recidivbehandling inte att registreras.

Inrapportering av data Huvuddelen av de patienter vars data ska inrapporteras kommer att ha behandlats kirurgiskt. En mindre del kommer att enbart ha behandlats medicinskt, eller av olika skäl (interkurrent sjukdom, etcetera), inte har erhållit någon behandling alls. Tyreoideacancer som diagnosticerats först vid obduktion ska rapporteras till cancerregistret men inkluderas ej i kvalitetsregistret.

54

En förutsättning för att rapporteringen ska fungera är att det i sjukvårdsregionerna skapas regionala nätverk, dels med regionalt ansvariga, dels rapporteringsansvariga på de kliniker som behandlar patienter med tyreoideacancer. Detta är nödvändigt för att INCA-ansvarig monitor på Rcc i de olika sjukvårdsregionerna ska ha en för kvalitetsregistreringen ansvarig motpart. De regionalt och lokalt ansvariga bör ha berörda verksamhetschefers skriftliga uppdrag för detta, liksom avsatt tid.

Patienter som har behandlats kirurgiskt De flesta kliniker i Sverige som opererar patienter med tyreoideasjukdomar är anslutna till det Skandinaviska Kvalitetsregistret för Thyreoidea- och Parathyreoideakirurgi (SQRTP). För att undvika dubbelarbete kommer de registervariabler som ska registreras såväl i det SQRTP som i registret för Nationellt Kvalitetsregister för Tyreoideacancer att hämtas från SQRTP (se nedan). De opererande kliniker som inte är med i SQRTP kommer att anmäla sina patienter till cancerregistret, där de kan identifieras. Dessa kliniker får sedan ge all kompletterande information via INCA-plattformen.

Patienter som inte har behandlats kirurgiskt De patienter där kirurgi inte ingår som någon del av behandlingen, kommer att kunna identifieras via den obligatoriska canceranmälan. Monitor på INCA kan sedan efterfråga kompletterande information till Nationellt Kvalitetsregister för Tyreoideacancer.

15.4 Kopplingen till det Skandinaviska kval.reg för Tyreoidea- och Paratyreoideakirurgi Sedan 2004 finns ett web-baserat kvalitetsregister i Skandinavien, ”Scandinavian Quality Register for Thyroid- and Parathyroid surgery including Adrenal surgery” (SQRTP); https://www.thyroid-parathyroidsurgery.com/. Detta register har i Sverige nått en mycket hög täckningsgrad för alla tyreoideaoperationer som utförs i landet (cirka 95 %). I detta register samlas individdata och även uppgifter om diagnossätt och vid tumörer även tumörtyp och stadium. Till databasen redovisas även kirurgisk behandling och komplikationer. I syfte att undvika dubbelrapportering har styrgruppen undersökt möjligheten att hämta inrapporterade grundläggande uppgifter från kvalitetsregistrets databas till INCAsystemets databas. Dessa grundläggande uppgifter ska då kompletteras med uppgifter om onkologisk och annan behandling samt uppföljning. Då en sådan överrapportering mellan dessa databaser visat sig vara tekniskt fullt möjlig att genomföra är det vår förhoppning att en mycket hög täckningsgrad i rapporteringen av samtliga tyreoideacancerfall i landet ska uppnås. SQRTP har successivt harmonierat sina variabler med de som ska registreras i Nationellt Kvalitetsregister för Tyreoideacancer. Detta innebär att huvuddelen av informationen i ”formulär 1” hämtas ur SQRTP-registret. Centralt INCAansvarig kan logga in och generera filer med alla patienter med tyreoideacancer som diagnos samt fil för samtliga tyreoideaopererade patienter. Utifrån detta kan sedan en dialog, i den mån registerdata saknas, inledas med regionalt och/eller lokalt rapporteringsansvariga.

55

16. Primärvårdens roll Primärvårdens uppgift är initialt att handlägga och utreda patienter som söker med knöl på, se länk på internetmedicin http://www.internetmedicin.se/dyn_main.asp?page=4823 . Den primära basala utredningen innebär vid misstanke om tumör, eller givetvis vid cytologiskt verifierad cancer, remittering för vidare behandling på vederbörande sjukhusmottagning. Symptom som är oftare förknippade med cancer bör särskilt uppmärksammas.

• En nytillkommen eller växande fast knöl i tyreoidea. • En knöl i tyreoidea:

- med förekomst av tyreoideacancer i släkten. - med anamnes på joniserande strålning mot halsen - < 20 eller > 60 år, speciellt hos män

• Oförklarlig heshet eller röstförändring hos en individ med struma. • Förstorade, malignitetsmisstänkta lymfkörtlar på halsen. • Stridor (vanligen ett fynd vid avancerad cancer varför patienter med dessa besvär ska

handläggas akut). Efter avslutad cancerbehandling och cancerkontroller remitteras patienten till primärvården för fortsatt tyroxinbehandling. Den inledande suppressionsdosen av tyroxin ska då redan ha minskats till substitutionsdos. Målvärdet för substitutionsdosen med tyroxin är ett TSH-värde i det nedre referensintervallet och att patienten bedöms eutyroid.

56

17. Patientföreningar och stödfunktioner Cancerfonden tillhandahåller information riktad till cancerpatienter och anhöriga på sin hemsida. http://www.cancerfonden.se Det finns för närvarande två patientföreningar för patienter med tyreoideasjukdomar. Svenska Sköldkörtelföreningen, som är medlem i en internationell patientförening, tillhandahåller tillförlitlig, evidensbaserad information. Se hemsida: http://www.skoldkortel.se/ Sköldkörtelföreningen i Stockholm har även information om sköldkörtelsjukdomar. Se hemsida: http://www.skoldkortelforeningen.se

57

18. Rekommendationer angående ledtider

18.1 Inom primärvården Även om majoriteten av patient med knöl på halsen inte har malign sjukdom, kan detta inte uteslutas förrän adekvat utredning utförts. Patient med knölsymtom är regelmässigt orolig. Tid för klinisk undersökning ska erbjudas inom en vecka i primärvård. Grunden för knöldiagnostik i tyreoidea är finnålscytologi. Remiss för sådan bör skrivas av primärvårdsläkare om patienten är eutyreoid. Finnålscytologi bör vara genomförd och besvarad inom en vecka från remissens utfärdande. Vid fynd av misstänkt eller konstaterad malignitet, samt vid follikulär neoplasi ska patienten snarast remitteras till specialist.

18.2 Inom specialistvården Om patient söker primärt vid specialistklinik gäller samma ledtider som i primärvård. Vid remiss för misstänkt eller konstaterad malignitet (och follikulär neoplasi) ska denna bedömas snarast. Vid konstaterad malignitet ska tid erbjudas inom 10 dagar. Undantag är anaplastisk tyreoideacancer, högmaligna lymfom, andra högmaligna tumörer samt patienter med andningspåverkan som ska beredas tid omgående. Behandlingsplan vid cancerdiagnos ska upprättas vid första besök hos specialist. Behandling ska vara inledd inom tre veckor från detta besök. Undantag diagnoser enligt ovan. PAD-svar ska föreligga inom tre veckor från operation. Tilläggsbehandling ska erbjudas inom intervallet 6-16 veckor från operation, såvida inte patienten erhållit jodhaltig kontrast vid preoperativ radiologi då denna tid måste utsträckas till minst tre månader.

58

19. Hälsoekonomiska aspekter på vårdkedjan för tyreoideacancer De hälsoekonomiska effekterna av rekommendationerna som ges i detta vårdprogram är svåra att beräkna på grund av att det i Sverige inte funnits några enhetliga behandlingsprinciper där det rått fullkomlig consensus tidigare och praxis varierat beroende på lokala behandlingstraditioner. Exempelvis har kirurgins omfattning varierat liksom indikationer för radiojodablation och framför allt uppföljningens längd och nivåstruktur. Effekterna på många håll i landet blir genom detta vårdprogram enhetligt strukturerade och på vissa håll kommer fler individer att erbjudas behandling med radiojod. I lågriskgruppen dit många patienter hör kommer däremot isotopaktiviteten att sänkas. Detta innebär kortare vårdtid i strålskyddat rum. Biokemisk utvärdering med analys av S-Tg efter stimulering med injektion rh-TSH redan ett år efter avslutad primärbehandling innebär en engångskostnad vilken dock balanseras av att flertalet patienter kan avslutas från tumörkontroller inom specialistvården, vilken därigenom avlastas från flera års uppföljande kontrollbesök. Bedömningen är att detta är en kostnadsreduktion ur hälsoekonomisk synpunkt. Övergång från tyroxinsuppressions- till tyroxinsubstitutions-behandling hos patienter som bedöms tillhöra lågriskgrupperna och inte har några tecken till kvarvarande sjukdom efter 131I ablation (inkluderande negativa STg- och STg-Ak samt negativt ultraljudstatus av hals) minskar sannolikt risken för kardiovaskulära och skelettkomplikationer utan ökad risk för recidiv (<1 %). Denna stora grupp av patienter har tidigare stått på livslång tyroxinsupersessionsbehandling, som har reducerats först vid kardiovaskulär sjukdom eller osteoporos.

59

20. Referenser och länkar Denna referenslista utgörs av de viktigaste publikationerna vilka ligger till grund för detta vårdprogram. De utgör också basen för de rekommendationsgrader som anges i Behandlingsöversikten, sid 7–11. Referenslistan gör inga anspråk på att vara heltäckande. De referenser som utgörs av guidelines och consensusrapporter innehåller däremot i sin tur källhänvisningar som kan betraktas som heltäckande. Den läsare som söker fördjupning i de ämnen som ingår i vårdprogrammet hänvisas till dessa artiklar.

• Baudin E, Schlumberger M. New therapeutic approaches for metastatic thyroid carcinoma. Lancet Oncol 8:148-56, 2007.

• Biermann M, Pixberg MK, Schuck A, et al. External beam radiotherapy. In: H.-J. Biersack & F. Gruenwald (eds). Thyroid Cancer 2nd edition. Springer, 2005.

• Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Consensus guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1

and type 2. J Clin Endocrinol Metab 86:5658-71, 2001.

• Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 16:4-33, 2006.

• Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 19:1167-214, 2009.

• DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C (eds). World Health Organization classification of tumours: pathology and genetics of tumours of endocrine organs. IARC, Lyon, 50-123, 2004.

• Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 19: 565-612, 2009.

• Lundgren CI, Hall P, Ekbom A, et al. Incidence and survival of Swedish patients with differentiated thyroid cancer. Int J Cancer 106:569-73, 2003.

• Luster M, Clarke SE, Dietlein M, et al. Guidelines for radioiodine therapy of differentiated thyroid

cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35:1941-59, 2008.

• Mallick U, Harmer C, Yap B et al. Ablation with low-dose radioiodine and thyrotropin alfa in thyroid cancer. N Engl J Med 2012; 366;18:1674-1685.

• Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 154:787-803, 2006.

• Schlumberger M, Berg G, Cohen O, et al. Follow-up of low-risk patients with differentiated thyroid

carcinoma: a European perspective. Eur J Endocrinol 150:105-12, 2004.

• Schlumberger M, Catargi B, Borget I et al. Strategies of radioiodine ablation in patients with low-risk thyroid cancer. N Engl J Med 2012; 366;18:1663-1673.

• Sipos JA, Mazzaferri EL. Thyroid cancer epidemiology and prognostic variables. Clin Oncol 22: 395-

404, 2010.

• Sobin L, Gospodarowicz M, Wittekind C (eds). TNM classification of malignant tumours. Seventh edition. UICC International Union Against Cancer. Wiley-Blackwell, West Sussex, England, 2009.

60

• Stagnaro-Green A et al. American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During

Pregnancy and Postpartum. Management guidelines ffa sid 23-24 rörande Question 66 och Recommendation 59. Thyroid. 2011 Oct;21(10):1081-125. Epub 2011 Jul 25.

• Tennvall J, Lundell G, Wahlberg P, Bergenfelz A, Grimelius L, Åkerman M, Hjelm Skog AL, Wallin

G. Anaplastic thyroid carcinoma:three protocols combining doxorubicin, hyperfractionated, radiotherapy and surgery. Br J Cancer. 2002;86(12):1848-53.

• Volante M, Papotti M. Poorly differentiated thyroid carcinoma: 5 years after the 2004 WHO

classification of endocrine tumours. Endocr Pathol. 2012;21:1-6.

• Volante M, Collini P, Nikiforov YE, Sakamoto A, Kakudo K, Katoh R, Lloyd RV, LiVolsi VA, Papotti M, Sobrinho-Simoes M, Bussolati G, Rosai J. Poorly differentiated thyroid carcinoma: the Turin proposal for the use of uniform diagnostic criteria and an algorithmic diagnostic approach. Am J Surg Pathol. 2007;31:1256-1264.

Länkar: KVAST: http://svfp.se/files/docs/kvast/endokrin_patologi/Fnpthyreoidea.pdf http://svfp.se/files/docs/kvast/endokrin_patologi/ThyreoideaE1.pdf http://svfp.se/files/docs/kvast/endokrin_patologi/Appendix2senastepressquality.pdf Nationellt Vårdprogram för palliativ vård: www.cancercentrum.se National Comprehensive Cancer Network http://www.nccn.org Patientinformation: http://www.skoldkortel.se/ http://www.skoldkortelforeningen.se http://www.cancerfonden.se Internetmedicin, Tyreoidea – palpabel knöl. http://www.internetmedicin.se/dyn_main.asp?page=4823

61

Appendix 1 Anatomisk bild över lymfkörtelstationer på halsen

62

Appendix 2 PM Tillfälliga riktlinjer för 131I-behandling och uppföljning vid avsaknad av/brist på rekombinant humant TSH (rh-TSH; Thyrogen®) Papillär och follikulär tyreoideacancer (PTC och FTC) S-TSH ska överstiga 25 mIE/L vid endogen stimulering (30 mIE/L vid exogen stimulering) för att man ska erhålla en tillräckligt hög absorberad stråldos i resterande tyreoideavävnad vid 131I-behandling. Det finns två olika strategier att höja S-TSH. Den rekommenderade strategin är att ge 2 intramuskulära injektioner med rh-TSH före 131I-behandling, se kapitel 6.2. Alternativet är den tidigare använda metoden, som bygger på endogen TSH-ökning när patienten blir hypotyreotisk genom utsättande av tyroxinsubstition. Tyroxin bör vara utsatt under minst 4 veckor före 131I -behandling (minst fem veckor vid långvarig TSH-suppresiv behandling) liksom före undersökning av endogent TSH-stimulerat tyroglobulin +/- 123I helkroppsskintigrafi. För att minska besvären med hypothyreos, kan patienten under de första veckorna av tyroxin utsättning stå på trijodthyronin 20 μg 1+0,5+0,5 tills 14 dagar före behandling/undersökning.

Lågriskgrupper 1. En 131I-behandling i ablationssyfte à 1,1 GBq (utom vid papillär cancer Nx ; 3,7 GBq) utförs

enligt vårdprogrammets riktlinjer, men med utsättning av tyroxin och temporärinsättning av jodthyronin (Liothyronin®) enligt ovan.

2. Om basalt S-Tg, ultraljud av halsen och klinik efter en given 131I-behandling inte talar för kvarvarande sjukdom vid 9-12 månaders kontrollen fortsätter TSH suppressiv tyroxin behandling tills rhTSH åter finns på marknaden. Då utförs ”rhTSH-stimulerad tyroglobulinanalys” inför ställningstagande till reduktion av tyroxindosen till nedre referensintervallet.

3. Om patienten inte tål suppressionsbehandling utsätts tyroxin enligt ovan för bedömning av endogent TSH-stimulerat S-Tg samt Tg-Ak och eventuell 123 I-helkroppsskintigrafi inför ställningstagande till sänkning av tyroxin.

Högriskgrupper 1. 131I-behandling i ablationssyfte (minst 3,7 GBq) utförs enligt vårdprogrammets riktlinjer, men

med utsättning av tyroxin och temporär insättning av trijodthyronin. 2. Om det klart föreligger skäl för ytterligare behandling (t ex kvarstående förhöjt basalt S-Tg

eller att postterapeutiska skintigrammet efter första behandlingen talar för avancerad sjukdom) rekommenderas en ny 131I-behandling 6 -9 månader efter den första behandlingen utan föregående S-Tg/skintigrafi-undersökningar.

3. I annat fall övervägs endogent stimulerat S-Tg och Tg-Ak samt eventuellt 123I- helkroppsskintigrafi för bedömning om en förnyad behandling är motiverad. Om förnyad behandling inte bedöms indicerad efter eller utan endogent stimulerad S-Tg + eventuell 123I- helkroppsskintigrafi utförs regelbundna kontroller under 3 års tid med basalt S-Tg, S-Tg-Ak, klinik och eventuellt ultraljud under fortsatt TSH-suppression. När det blir aktuellt med sänkning av tyroxin-dosen förväntas rh-TSH åter finnas på marknaden för värdering enligt Vårdprogrammet.

4. Vid långsamt stigande basalt S-Tg hos patienter med PTC rekommenderas i första hand ultraljud av halsen med punktion av eventuellt suspekta lymfkörtlar.

63

Prioritering vid begränsad tillgång av Thyrogen® 1. Högsta prioritet för Thyrogen® har äldre patienter framförallt med kardiell sjukdom, lokalt

avancerade tyreoideacancer (T3,T4), fjärrmetastatisk sjukdom och recidivbehandling. 2. Gäller övriga 131I-behandlingar. 3. Lägst prioritet har patienter som ska genomgå Thyrogenstimulering för övergång till

substitutionsbehandling (om det inte är klart medicinskt befogat).

64

Appendix 3 Patientinformation

Sköldkörtelcancer Sköldkörtelcancer drabbar alla åldrar men är ovanlig hos barn. Det vanligaste symtomet är en knöl som i många fall syns utanpå halsen. Totalt ställs 55 000 cancerdiagnoser varje år i Sverige, och utav dem utgör cirka 430 nya fall av sköldkörtelcancer (år 2010). Minst två tredjedelar av patienterna är kvinnor.

Sjukdomstecken Det vanligaste tecknet på cancer i sköldkörteln är en knöl som i många fall syns utanpå halsen. När patienten söker läkare har knölen ofta funnits en ganska lång tid. Patienten behöver inte ha haft några besvär, men om knölen sitter långt ner brukar man få en tryckkänsla eller sväljningsbesvär. Man bör alltid låta läkare undersöka en knöl på sköldkörteln. I de flesta fall är den ofarlig. Omkring 5 % av befolkningen i Sverige har sådana knölar, men bara ett fåtal är cancer.

Olika typer av sköldkörtelcancer Cancer i sköldkörteln brukar delas in i fyra olika huvudtyper: papillär, follikulär, medullär och anaplastisk. Den vanligaste formen är papillär sköldkörtelcancer, som utgör omkring tre fjärdedelar av alla fall. Anaplastisk cancer är den allvarligaste formen och drabbar i regel patienter över 70 år. Denna form är den minst vanliga.

Indelningen av sköldkörtelcancer Indelningen bygger på utseendet hos cancercellerna och deras ursprung. Ordet papillär är skapat från ordet papill som betyder vårta. Den papillära sköldkörtelcancern börjar i någon av de celler som tillverkar sköldkörtelhormon. Även follikulär cancer börjar i en hormonproducerande cell. Follikulär är bildat av ordet follikel som betyder liten säck, blåsa. Medulla är beteckningen på den inre, centrala delen av en del organ. Medullär cancer börjar växa i de sköldkörtelceller som tillverkar hormonet kalcitonin. Vid anaplastisk cancer har cellerna helt tappat förmågan att utvecklas till full mognad. De hakar upp sig i ett mycket omoget stadium och delar sig snabbt.

Undersökningar Det kan krävas undersökningar i flera steg och med olika metoder för att säkert fastställa om en knöl i sköldkörteln är en cancer. Läkarundersökningen kompletteras ofta med ultraljudsundersökning. Därefter tas cellprov med hjälp av en tunn nål som sticks in i den misstänkta knölen, så kallad biopsi. Om provet visar att det är papillär, medullär eller anaplastisk cancer är diagnosen klar.

65

Om det finns follikulära celler krävs ytterligare undersökning för att avgöra om det är en cancer eller en godartad knöl. Ofta krävs en operation för att säkert avgöra om det är en cancer eller inte. Då tas en del av körteln ut och undersöks mer ingående. Vid misstanke om sjukdom i sköldkörteln är det också rutin att ta ett blodprov för att undersöka om dess hormonproduktion är normal.

Behandlingar Behandlingen varierar mellan de olika formerna av cancer i sköldkörteln. Den främsta metoden för follikulär, papillär och medullär cancer är kirurgi. Efter operationen kan man vanligtvis lämna sjukhuset efter en eller ett par dagar. Anaplastisk cancer behandlas med en kombination av strålning, cytostatika och operation.

Follikulär och papillär cancer Vid follikulär och papillär sköldkörtelcancer är det vanligaste att hela körteln opereras bort. I en del fall räcker det att ta bort ena loben. Eftersom inget cancerfall är det andra likt, är det din cancerläkare som bäst kan svara på vad som gäller för just din sjukdom. När läkaren i samråd med dig bestämmer sig för en behandlingsplan, tar hon eller han inte bara hänsyn till själva cancersjukdomen utan också till tidigare sjukdomar, ålder och allmänt hälsotillstånd. Om cancern har spridit sig till närbelägna lymfkörtlar tas också de bort. Efter operationen brukar ofta en så kallad radiojodbehandling göras. Patienten får dricka en vätska som innehåller en radioaktiv isotop av jod. Ett särskilt instrument används för att mäta om kroppen har tagit upp isotopen och i så fall var. Under behandlingen är patienten inneliggande på sjukhus under en till två dagar. Syftet är dels att slå ut eventuell kvarlämnad normal sköldkörtelvävnad, dels att slå ut eventuella cancerceller som inte har kunnat tas bort. Detta underlättar kontroller i framtiden och minskar sannolikt också risken för återfall. Patienter som bedöms ha en mycket låg risk för återfall får i regel inte någon radiojodbehandling. Om patienten är under 18 år reduceras mängden given radiojod. Om cancern vuxit över från sköldkörteln till omgivande organ kan extern (yttre) strålbehandling behövas. Strålningen brukar då ges en gång per dag fem dagar i veckan, vanligen under 5–6 veckor. Cytostatika (cellgiftsbehandling) har inte visat sig ha någon god effekt vid papillär eller follikulär sköldkörtelcancer.

Medullär cancer Vid medullär cancer i sköldkörteln är operation den främsta behandlingen. Vid denna cancerform tas alltid hela körteln bort. Även lymfkörtlar på halsen avlägsnas. Varken strålbehandling eller cytostatika

66

har visat sig ha någon påtaglig effekt vid medullär sköldkörtelcancer. Vissa typer av andra läkemedel kan övervägas vid spridd medullär cancer.

Anaplastisk cancer Anaplastisk cancer i sköldkörteln brukar växa mycket fort och därför inleds strålbehandling så snart det finns en säker diagnos. Då ges så kallad accelererad strålning. Behandlingen pågår i cirka tre veckor. Samtidigt med strålningen får patienten ett cytostatikum i låg dos. Målet med behandlingen är att hejda cancerns tillväxt. Operation sker om möjligt 2–3 veckor efter avslutad strålbehandling.

Livslång hormonersättning När hela sköldkörteln opereras bort försvinner tillverkningen av dess hormoner. Därför får patienten sköldkörtelhormon (i tablettform) som tas dagligen livet ut. En viktig effekt av denna hormonbehandling är också att tillverkningen av det sköldkörtelstimulerande hormonet TSH från hypofysen minskar. Sänkt halt av TSH har visat sig minska risken för återfall i papillär och follikulär cancer.

Känslomässiga reaktioner Att få besked om att man har cancer är svårt, även om man själv har misstänkt det. Det är mycket vanligt att reagera med oro, nedstämdhet och känslor av overklighet. En påfrestande tid för många är när behandlingen är avslutad. Det är inte alls säkert att den förväntade lättnaden infinner sig. Behandlingstiden kan visserligen vara jobbig, men det betyder åtminstone att något aktivt görs mot sjukdomen. Dessutom innebär den regelbundna kontakten med sjukvården en trygghet för många.

Orsaker till sköldkörtelcancer En orsak till cancer i sköldkörteln är joniserande strålning framför allt om individen är under 10 år. Det har visat sig att de som överlevde atombombsfällningarna över de båda japanska städerna Hiroshima och Nagasaki i andra världskrigets slutskede löper ökad risk för sjukdomen, liksom barn som bodde i närheten av Tjernobyl när olyckan i kärnkraftverket inträffade där. Även personer som har fått strålbehandling mot halsen för andra sjukdomar får oftare cancer i sköldkörteln. Däremot har undersökning av sköldkörteln med till exempel radioaktivt jod eller teknetium inte medfört ökad risk. Det har också visat sig att jodintaget har betydelse. I områden i världen där maten innehåller mycket jod, till exempel i USA, Japan och på Island, utgör den papillära formen mer än 80 procent av all sköldkörtelcancer. I områden där jodintaget är lågt, till exempel i England och Centraleuropa, är dess andel omkring 40 procent och där är i stället den follikulära typen vanligare. Där jod har börjat tillsättas i vanligt salt har andelen av den allvarligare anaplastiska formen minskat.

Prognos De vanligaste formerna av cancer i sköldkörteln, papillär och follikulär, går oftast bra att behandla och de allra flesta patienterna botas. Även vid eventuellt återfall är prognosen mycket god; det är mycket få vars hälsa är direkt hotad. Patienter med papillär eller follikulär cancer med mycket låg risk för återfall följs endast något år, övriga tio år eller mer. Medullär sköldkörtelcancer har sämre prognos, men många kan botas eller leva med sin sjukdom under lång tid. Anaplastisk sköldkörtelcancer är allvarligare och andelen som botas är låg.

67

Appendix 4 Formulär kvalitetsregister Ett pilottest kommer att utföras under våren 2013 med utvärdering och eventuell revidering av formulär.

68

69

70

71

72

73

Appendix 5 Klassificering av tyreoideacytologi enligt BETHESDA

I. Ej diagnostiskt eller otillfredsställande utbyte • Enbart cystvätska • Inget bedömande cellutbyte • Andra (skymmande blodrikt utbyte, koagulerad artefakt, etc)

II. Benignt utbyte

• Godartad follikulär resistens (inkluderat adenomatös nodulus, kolloidnodulus, etc)

• Lymfocytär (Hashimoto) tyreodit • Granulomatös (subakut) tyreodit • Övrigt

III. Atypi av oklar signifikans eller oklar follikulär förändring

IV. Follikulär neoplasi eller misstanke om follikulär neoplasi

• Specificera om Hürthlecell (onkocytär) typ

V. Misstanke om malignitet • Misstänkt papillär cancer • Misstänkt medullär cancer • Misstänkt metastatisk cancer • Misstänkt lymfom • Övrigt

VI. Malignt

• Papillär tyreoideacancer • Lågt differentierad tyreoideacancer • Medullär tyreoideacancer • Odifferentierad (anaplastisk) tyreoideacancer • Skivepitelcancer • Blandformer av cancer (specificeras) • Metastaserande cancer • Non-Hodgkin lymfom • Övrigt

74

Appendix 6 Omvårdnadsaspekter efter operation för tyreoideacancer

Introduktion Det postoperativa omhändertagandet riktas initialt mot att identifiera eventuella komplikationer till kirurgi och/eller anestesi. Komplikationer och deras handhavande beskrivs i kapitel 10. De flesta patienter kan återgå till vanlig vårdavdelning från postoperativ enhet inom 2-6 timmar.

Sårskötsel Det är tillåtet att duscha redan dagen efter operation. De flesta operationssår är täckta av en tejp, vilken bör sitta kvar under 7-10 dagar då även eventuella suturer eller agraffer/staplers också tas bort. Under denna tid bör patienten avstå från bad. Den avlägsnade tejpen bör sedan ersättas av en hudvänlig kirurgtejp. Tejpen byts vid behov dock ej oftare än en gång per vecka, då i samband med bad eller dusch. Det har kosmetiska fördelar att tejpa ärret 3-6 månader efter operation. Direkt solljus på operationsområdet det första året kan ge mörkpigmenteringar i ärret. Eventuella dränage avlägsnas på läkares ordination. I praktiken kan detta oftast göras den första postoperativa dagen, men vid större flöden (>50 –100 ml) kan dränage få kvarsitta under längre tid.

Mobilisering Om patientens allmäntillstånd så tillåter går det bra att omedelbart stiga upp ur sängen efter operationen. Patienten bör instrueras om att inte hålla huvudet helt still, och tidigt instrueras om särskilda rörelseövningar för nacke och axlar för att motverka spänningstillstånd. Om patienten utvecklar sådant spänningstillstånd, spänningshuvudvärk och/eller ostadighetskänsla, kan sjukgymnastik med inriktning på rörlighet och avslappning vara indicerad. Många patienter kan på grund av viss stelhet ha inskränkt förmåga att vrida på huvudet och kan därför behöva avstå från cykling, bilkörning och liknande aktiviteter. Promenader och lättare kroppsaktiviteter är av godo, men hård träning och tung fysisk aktivitet bör patienten avvakta med åtminstone under de första 7-10 dagarna. Lättare lyftrörelser och liknande går dock bra att utföra.

Mat och dryck Patienten kan vanligen börja dricka och äta efter ankomsten till vårdavdelningen, förutsatt att inte kräkningar eller för mycket illamående dominerar. Det finns inga restriktioner avseende födoämnen. Patienten bör informeras om att inte ta sin tyroxintablett i direkt anslutning med kalkrik föda (t ex mjölkprodukter), då upptaget av medicinen kan påverkas.

Smärta Smärtlindring sker enligt gängse postoperativa rutiner. Ofta räcker enklare perorala analgetika, men opiater kan vara indicerade under tidig postoperativ fas.

75

Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan 2012-12-11.

3