slajd 1nauka/konw/historia/k100507a/k100507.pdftitle slajd 1 author admin created date 5/16/2007...
TRANSCRIPT
TERAPIA FOTODYNAMICZNA NOWOTWORÓW
Jakub Gołąb
Zakład Immunologii, Centrum Biostruktury
Akademia Medyczna w Warszawie
Oscar Raab po wstrzyknięciu hematoporfiryny
PDT = Photo Dynamic Therapy
Trzy składniki:
• Fotouczulacz
• Światło laserowe
• Tlen
PDT jest zarejestrowana do leczenia:
• Wczesnych i zaawansowanych postaci niedrobnokomórkowego raka oskrzeli
• Wczesnych i zaawansowanych postaci raka przełyku i przełyku Barreta
• Zaawansowanych postaci raka głowy i szyi
• Powierzchniowego raka pęcherza moczowego
• Raków skóry
Rak dróg żółciowych
Rak dwunastnicy
Rak jelita grubego
Rak odbytnicy
Rak trzustki
Rak krtani
Nowotwory zatok
Rak szyjki macicy
Rak jajowodów
Rak jajnika
Rak piersi
Rak gruczołu krokowego
Mesotelioma
Mięsak Kaposiego
Glejaki ...
PDT – próby kliniczne
P
P
P1
P3
O2P3
P 1O2
przejście bezpromienistefluorescencja
P
PP
P
P
przekazanieenergii
Rakkolczystokomórkowy
A – przed leczeniemB – fotodetekcjaC – po PDT
Budowa najczęściej stosowanych fotouczulaczy
FOTOUCZULACZ NAZWA
HANDLOWA
DŁUGOŚĆ
ŚWIATŁA
1. Porfimer sodu Photofrin 630 nm
2. BPD-MA Verteporfin 689 nm
3. m-THPC Foscan 652 nm
4. 5-ALA Levulan 635 nm
5. Ester metylowy 5-ALA Metvix 635 nm
6. Ester benzylowy 5-ALA Benzvix 635 nm
7. Ester heksylowy 5-ALA Hexvix 635 nm
8. SnET2 Purlytin 664 nm
9. Boronowane protoporfiryny BOPP 630 nm
10. HPPH Photochlor 665 nm
11. Teksapiryna lutetu Lutex 732 nm
12. Ftalocyjanina-4 Pc4 670 nm
13. Taporfina sodu Talaporfin 664 nm
uszkodzeniekomórek
nowotworowych
synteza eikozanoidówprostaglandyny, leukotrieny
zapalenie
naciek komórekzapalnych
Zwiększenie prezentacji antygenów
komórki tuczne
niedokrwienie guza
uszkodzenie naczyń krwionośnych
pośrednibezpośredniefekt fototoksyczny
aktywacja neutrofilówagregacja płytek krwi
makrofagi
neutrofile
ogólnoustrojowaodporność
1O2
PDT
śmierć komórek nowotworowych
Zalety PDT
• Selektywność
• Niewielka toksyczność
• Skuteczność w leczeniu nieoperacyjnych nowotworów
• Niska cena
• Możliwość wielokrotnego powtarzania
Co można ulepszyć w PDT?
• Nieskuteczność w leczeniu dużych guzów
• Efekt terapeutyczny ograniczony jedynie do naświetlanego obszaru
• Długotrwała nadreaktywność na światło słoneczne
Wybrane sposoby zwiększania skuteczności PDT
• Nowe fotouczulacze
• Koniugaty z przeciwciałami, czynnikami wzrostu
• Frakcjonowane naświetlanie
Wybrane sposoby zwiększania skuteczności PDT
• Zwiększenie stężenia tlenu w guzie
• Terapie łączone – z chemioterapią, immunoterapią
• Identyfikacja mechanizmów protekcyjnych
Metody identyfikacji molekularnych mechanizmów
obronnych
1. Ustalenie potencjalnej roli znanych protekcyjnych mechanizmów
obronnych
2. „Globalne” analizy profilu ekspresji genów (mikromacierze, proteomika)
Fotouczulacz
hvhv
hv
O21 O2 OH, ,
O21
O2 OH, , O21 O2 OH, ,
NEKROZA
APOPTOZA
PRZEŻYCIE
HSPsJNK, ERK
SOD-2COX-2HO-1
cytochrom cAPAF
caspazy
Niedokrwistość a PDT
7 9 11 13 15 17 19 21 23
Days following inoculation of C-26 cells
Rel
ativ
e tu
mor vo
lum
e [%
of in
itia
l]
3 0 0 0
1 0 0 0
1 0 0
Controls
Phe
Phe + PDT
PDT
Niedokrwistość a PDT
Golab i wsp., Clin Cancer Res. 2002; 8: 1265-70.
Mitochondrialna dyzmutaza ponadtlenkowachroni komórki nowotworowe przed
cytotoksycznym działaniem PDT
Golab J., et al. J Biol Chem 2003; 278: 407-414.
pc
DN
A3
Mn
SO
D
Cu
,Zn
-SO
DCu,Zn-SOD
MnSOD
tubulina
8 x 10 /stud4
pcDNA3
Cu,Zn-SOD
MnSOD
0
40
60
80
100
20
16 x 10 /stud4
32 x 10 /studl4
Prz
eży
cie
[%
ko
ntr
oli
]
*
*
*
Przeciwnowotworowe działanie terapii fotodynamicznej
Golab J., et al. J Biol Chem 2003; 278: 407-414.
PDT indukuje ekspresję COX-2
COX-2
Tubulin
0 h
1 h
2 h
4 h
12
h
24
h
A
B
C
Controls
PDT
COX-2
Wpływ blokowania COX-2 na efektywność PDT
Fluence rate [J/cm ]2
0 0.6 0.8 1.0 1.2
0
25
50
100
Rofecoxib
[ M]
0
50
100
200
NS398
[ M]
0
50
100
200
Nimesulid
[ M]
Fluence rate [J/cm ]2
0 0.6 0.8 1.0 1.2
Fluence rate [J/cm ]2
0 0.6 0.8 1.0 1.2
Cy
toto
xic
ity
[%
of
co
ntr
ols
]
0
20
40
60
80
100
120
Cy
toto
xic
ity
[%
of
co
ntr
ols
]
0
20
40
60
80
100
120
Cy
toto
xic
ity
[%
of
co
ntr
ols
]
0
20
40
60
80
100
120
A
B
C
2500
Rela
tive t
um
or
vo
lum
e (%
of
init
ial)A
Days following inoculation of C-26 cells
7 9 11 13 15 17 19 21 23 25
Days following inoculation of C-26 cells
7 9 11 13 15 17 19 21 23 25
0
500
1000
1500
2000
0
500
1000
1500
2000
2500
Rela
tive tu
mo
r vo
lum
e (%
of
init
ial)
*
**
*
C
*
**
*
** ******
**
**
PDT
PDT + Nimesulid
Nimesulid 7-22
Controls
PDT
PDT + Nimesulid
Nimesulid 4-7
Controls
Makowski i wsp., Clin Cancer Res 2003; 9: 5417-22
Terapia fotodynamiczna indukuje ekspresję oksygenazy hemowej (HO-1)
Nowis D., et al. Oncogene 2006; 25: 3365-3374
HO-1 chroni komórki nowotworowe przed PDT
0 3 4,5 6 7,5 9 12
Light fluence [kJ/m ]2
Via
bilit
y [
% o
f co
ntr
ols
]
0
20
40
60
80
100
120
Tu
mo
r v
olu
me [
% o
f th
e in
itia
l]
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
Days after inoculation of tumor cells
5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25
PDT
C-26-B6 - PDT
C-26-B6
C-26-pcDNA3 - PDT
C-26-pcDNA3
C-26 - PDT
C-26
C-26-B6C-26-pcDNA3C-26
Nowis D., et al. Oncogene 2006; 25: 3365-3374
PDT zwiększa wytwarzanie białek szoku cieplnego
Immunofluorescece microscopy Western blotting
Jalili A., et al. Clin Cancer Res 2004; 10: 4498-4508.
Komórki C-26 po PDT są endocytowane przez niedojrzałe komórki dendrytyczne
DC
C-26
C-26C-26
DC
DC
Jalili A., et al. Clin Cancer Res 2004; 10: 4498-4508.
Działanie przeciwnowotworowe terapii łączonej: PDT + niedojrzałe komórki dendrytyczne
Jalili A., et al. Clin Cancer Res 2004; 10: 4498-4508.
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Dni po wszczepieniu komórek nowotworowych
0
5
10
15
20
25
30
35
PDT
DCs
PDT+DCs
Kontrola
* * * **W
zg
lęd
na
ob
jęto
ść
gu
zó
w
Tomasz Stokłosa
Ahmad Jalili
Marcin Makowski
Maciej Kopeć
Dominika Nowis
Paweł Mróz
Tomasz Świtaj
Eliza Głodkowska
Piotr Mrówka
Tadeusz Issat
Katarzyna Kozar
Rafał Kamiński
Maciej Kopeć
Marek Jakóbisiak
Angelika Szokalska
Sylwia Janowska
Zakład Immunologii
Centrum
Biostruktury
Akademia Medyczna
w Warszawie
Józef Dulak
Alicja Józkowicz
Halina Waś
Department of
Medical
Biotechnology,
Faculty of
Biotechnology,
Jagiellonian
University, Krakow
Grzegorz M Wilczynski
Ewa Wilczek
Department of
Pathology
MUW, Warsaw
Sławomir Nazarewski Department of
General and
Vascular Surgery,
MUW, Warsaw
Mariusz Adamek
Aleksander Sieroń
Center for Laser
Diagnostics and
Therapy, Silesian
Medical University,
Bytom
Magda Chorąży
Sławomir Maśliński
Institute of
Rheumatology
Warsaw
Michał Skrzycki
Hanna Czeczot
Anna Barańczyk-Kuźma
Department of
Biochemistry
MUW, Warsaw
Tomasz Grzela
Justyna Niderla
Łukasz Biały
Maciej Łazarczyk
Department of
Histology and
Embyology,
MUW, Warsaw
Ireneusz Krasnodębski Department of
General,
Gastrointestinal
Surgery and
Nutrition