slide da profª. ledilce almeida ataíde [fisiopatologia e farmacoterapia i] - 2011.1 - (09º) -...
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Alterações Malignas Dos Leucócitos
Alterações Malignas Dos Leucócitos
Profa. Msc Ledilce Ataide
Caracterizam-se pela proliferação e infiltração de
precursores de células hematopoiéticas no sangue, medula óssea e outros tecidos.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
São doenças monoclonais, derivadas de uma única célula que se tornou neoplásica,
tornando-se indiferente ao controle dos fatores que regulam sua
proliferação/maturação normal.
OMS OMS
1. DOENÇAS MIELÓIDES
2. DOENÇAS LINFÓIDES
1. DOENÇAS MIELÓIDES
2. DOENÇAS LINFÓIDES
LEUCEMIASLEUCEMIAS
As células leucêmicas presentes na corrente sanguínea são levadas para todos os órgãos e tecidos.
SNC (neuroleucemia)Olhos (cloroma)Fígado (hepatomegalia)Baço (esplenomegalia)Mucosa Gengival etc.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
A ocupação progressiva da medula pelos blastos impede a produção normal das células sanguíneas levando a
oligocitemia, neutropenia e plaquetopenia.
Tríade: Anemia (palidez cutâneo-mucosa), Febre (infecções) e Púrpuras (hemorragias)
Esse conceito independe do número de blastos e da contagem global* de leucócitos
em sangue periférico.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
Definidas laboratorialmente quando o número de blastos na medula óssea for
maior ou igual a 30% (classificação FAB) ou maior do que 20% (classificação OMS).
*aumentada, normal, diminuída
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1. Genetica:Gêmeos monozigotos: 25%
Síndrome de Down: 10X
2. Radiações ionizantes: Alterações nucleares
ETIOLOGIA e FATORES DE RISCO
3. Químicos: Benzeno, Xileno e Polônio 210
4. Drogas: Quimioterapia
Doença de HodgkinMieloma multiploCâncer ovariano
6. Viroses: Vírus de Epstein-Bar, HTLV-1, HIV
LEUCEMIASLEUCEMIAS
5. Doença Maligna:
Stem Cell
Leucemia Mielóide
Leucemia Linfóide
Lym
ph
oid
Myelo
id
AML
ALL CLL
CML
Estágios de Maturação/Diferenciação
LEUCEMIASLEUCEMIAS
CLASSIFICAÇÃO
1.2 LLA
Aumento de proliferação sem diferenciação e maturação
Aumento de proliferação com diferenciação e maturação normais
2. LEUCEMIA CRÔNICA
2.1 LMC
2.2 LLC
LEUCEMIASLEUCEMIAS
1. LEUCEMIA AGUDA
1.1 LMA
Leucemia Aguda X Leucemia Crônica
Células na MO Células se deslocam para o sangue e
tecidos hematopoiéticos
AGUDA CRÔNICA
AdultosInsidiosoMadurasLeveLeveElevadosProeminente
TodasRepentinoImaturasLeve a severaLeve a severaVariávelLeve
IdadeSinais ClínicosCélulas leucêmicasAnemiaTrombocitopeniaTotal de leucócitosOrganomegalia
Leucemia
Aguda
Crônica
LEUCEMIASLEUCEMIAS
3
LMALMA
grandes
moderado
fina
proeminente
presentes
LLALLA
pequenos
escasso
mais densa
pouco ou ausente
ausentes
ASPECTOS MORFOLÓGICOS:CaracterísticaCaracterística
Tamanho dos Blastos
Citoplasma
Cromatina
Nucléolo
Bastonetes de Auer*
* fusão de grânulos.
LEUCEMIASLEUCEMIASFISIOPATOLOGIA:
LEUCEMIASLEUCEMIAS
Sequência de Transformação Malígna
Meio Ambiente
Toxina
Infecção Viral
Drogas
Predisposição Genética
↓↓↓↓Apoptose
↑↑↑↑Proliferação
↓↓↓↓Diferenciação
Clone de células
malígnas
LEUCEMIASLEUCEMIAS
DIAGNOSTICO:
1. Aspectos Clínicos
3. Aspectos Citoquímicos
2. Aspectos Morfológicos
4. Aspectos Imunofenotípicos
5. Aspectos Cariotípicos
6. Aspectos Moleculares
LEUCEMIASLEUCEMIAS
� Hemogama� Mielograma� Biópsia de medula
O HEMOGRAMA NAS LEUCEMIAS
1. É bastante variado.2. Hg: 3,0 a 16,0 g/dl.3. Anemia normocítico-normocrômica.4. Anisocitose e poiquilocitose.5. Plaquetopenia (90%), abaixo de 50.000/mm3 em 50%
dos casos.6. Leucócitos elevados (60%)
normal (20%)diminuída (20%)
LEUCEMIASLEUCEMIAS
As hiperleucocitoses(acima de 100.000) ocorrem em <20% dos casos.
O HEMOGRAMA NAS LEUCEMIAS
8. Blastos: percentual muito variado. O laudo deverá incluir apenas o percentual de blastos (sem discriminá-los em mielolastos, linfoblastos, monoblastos, etc.), com a descrição minuciosa de suas características morfológicas e o termo “sugestivos de …”.
9. Ainda que se notem Bastonetes de Auer pode-se tratar de uma leucemia bifenotípica.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
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• FAB (Franco-Americana-Britânica), 1976, 1982, 1985, 1991. Inclui morfologia e citoquímica, posteriormente imunofenotipagem.
• MIC (Morfológica, Imunológica, Citogenética), 1988
• EGIL (Grupo Europeu de Estudos Imunofenotípicos das Leucemias), 1995.
• OMS (Dados citogenéticos e moleculares, presença de displasias e história precedente da doença), 2001.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
COMO CLASSIFICAR?
Inclui: BifenotípicasBasofílicasLMA MO
CITOQUÍMICA:
Coloração utilizada para identificar componentes químicos das células - enzimas/lipídios:
• Mieloperoxidase (MPO)/Suddan Black B (SBB) ���� LMA;
• Esterase não específica ���� linhagem monocítica;
• Ácido Periódico Shiff (PAS) ���� LLA / LMA M6.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
IMUNOFENOTIPAGEM:São utilizados anticorpos para detecção de marcadores celulares (proteínas de membrana) associados a determinada linhagem e maturação celular.
LEUCEMIASLEUCEMIAS
CDCD22CDCD44Anti-CD4
CD = cluster of differentiation (+ número de designação)
LEUCEMIASLEUCEMIAS
LEUCEMIASLEUCEMIAS
LMA: CD33 / CD13 / CD11b / CD15 / CD64 / CD14;
LLA -B: CD19 / CD20 / CD22 / CD24 / CD10;
LLA -T: CD3 / CD7 / CD4 / CD8 / CD5.
IMUNOFENOTIPAGEM:
LEUCEMIASLEUCEMIAS
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LEUCEMIASLEUCEMIAS
CITOGENÉTICA
� LMA tipo M2: t (8;21), t (6;9)
� LMA tipo MO: inv (3q6) e t (3;3)
LEUCEMIAS
MIELÓIDES
LEUCEMIAS
MIELÓIDES
Incidência
• Todas as idades e raças.• Pessoas com mais de 55 anos.• Raça branca.• Sexo masculino (60%).• 80% das leucemias nos adultos e 20% nas das
infância.
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDAClassificação FAB, 1985
M0
M1
M2
M3
M3v
M4
M4eo
M5a
M5b
M6
M7
com mínima diferenciação
sem maturação
com maturação
promielocítica hipergranular
promielocítica variante microganular
mielomonocitica
melomonocitica com eosinofilia
moblastica com pouca diferencição
momoblastica diferenciada
eritroleucemia
megacarioblastica
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA
TipoTipo CaracterCaracteríísticas Morfolsticas Morfolóógicas, Citoqugicas, Citoquíímicas e de imunofenotipagemmicas e de imunofenotipagem
M0Blastos muito indiferenciados, citologia e imunocitoquímica não definem dados específicos,
mas CD13 e CD33 +.
M1
Blastos indiferenciados em alta %. Bastonetes de Auer + ou - . Peroxidase e Sudan black +
em > 3% dos blastos. Cloroacetato esterase + nas células mais maduras
M2
Blastos indiferenciados e diferenciação até promielócito que contém granulações primárias
abundantes. Bastonetes de Auer freqüentes. Cloroacetato esterase = M1.
M3
Grande % de promielócitos hipergranulares, com ou sem Bastonetes de Auer. Grande
quantidade de grãos soltos por ruptura de células jovens. Sudan black e peroxidase +.
Cloroacetato esterase = M2.
M4
≠ de M2 por ter >20% de celúlas monocíticas na medula óssea/sangue. ≠ de M5 por ter >
20% de Pmc e Mb na medula óssea e/ou sangue. Sudan black e peroxidase e
Cloroacetato esterase = . M3.
M5a
Blastos grandes, citoplasma abundante, levemente basófilo. Diferenciação monocítica.
Sudan black e peroxidase -. > 80% das células são monoblastos.
M5b
> 80% das células são monócitos ou promonócitos. Na medula óssea são mais
indiferenciadas.
M6
> 30% de blastos mieloblastos (Mb ou Pmc) e > 50% de blastos da série vermelha
(eritroblastos). PAS fortemente + nas células eritroblásticas e megaloblásticas.
M7
Células indiferenciadas (> 30%), pequenas semelhantes a linfoblastos no sangue. Sudan
black e peroxidase -. Necessita biópsia medular ( fibrose, megacariócitos pequenos) e
imunofenotipagem.
CITOGENÉTICA:
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA
6
3-5%M63-5%M7
2-9%M520-30% M410-15%M325-30%M215-20%M13-5%M0IncidênciaSubtipo
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA Classificação OMS da LMA, 2001
M3
M5
M7
M6M1
M2
M0
M4
� Leucograma – varia normalmente de 5000 a 30.000 podendo se observar valores abaixo de 1000 até 200.000/uL. Em 20% dos pacientes fica acima de 100.000/uL.
� Nº de blastos variável no SP. Na MO entre 3 a 95%.� Anemia normocítico e normocrômica.� Trombocitopenia.� Bastonetes de Auer – patognomônico de LMA
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA
Doença proliferativa mielóide clonal que mantém sua capacidade de diferenciação e
amadurecimento resultando em grande aumentode granulócitos no sangue. Sua fisiopatologia
está relacionada ao cromossomo filadélfia (Ph+), uma t (9;22).
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
� Pico de incidência entre 25 a 50 anos.� Radiação Ionizante é o único fator de risco conhecido.� Leucocitose acima de 25.000/uL podendo chegar a valores superiores a 400.000/uL
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LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
� Fase crônica – 5 anos� Fase de Aceleração – 6 meses� Fase Blástica Terminal – 4 a 6 semanas
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
� Anemia Normocítica e normocrômica.� Quando a proliferação celular é muito intensa pode haver anemia megaloblástica por deficiência de folato.� Leucocitose variável, mas geralmente intensa. � Diferencial escalonada mas a soma de blastos e promielócitos está abaixo de 25%.� Blastos inferior a 10%� Predomínio de mielócitos e segmentados.� Eosinofilia e basofilia são comuns� Trombocitose em 75% dos pacientes.
FASE CRÔNICA
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
� Anemia presente.� Leucocitose intensa. � Soma de blastos e promielócitos está acima de 20%.� Blastos acima de 10%� Predomínio de mielócitos e segmentados.� Basofilia acima de 10%� Trombocitopenia.
FASE ACELERADA
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
� Anemia presente.� Leucocitose intensa. � Predomínio de blastos.� A crise blastica pode se comportar como LMA ou LLA ou mista.
CRISE BLASTICA
LEUCEMIAS
LINFÓIDES
LEUCEMIAS
LINFÓIDES
• AGUDAS (CD34+ e/ou TdT+) – 80% de cura
• CRÔNICAS (CD34- E Tdt-) – sobrevida média de 10 anos.
OMS, DOENÇAS LINFÓIDESOMS, DOENÇAS LINFÓIDES
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Incidência
• Mais freqüente na infância (2 a 5 anos)• Sexo masculino• Raça Branca• Raro em idosos
LEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDASLEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDAS
LLA tipo L1LLA tipo L2LLA tipo L3
AGUDAS
LEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDASLEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDAS
Incidência
CRIANÇAS
• L1: 85%• L2: 14%• L3: 1%
ADULTOS
• L1: 30 a 40%• L2: 50 a 60%• L3: 2 a 5%
L1Blastos pequenos e homogêneos,
com relação nucleocitoplasmática
alta, nucléolos pouco visíveis.
L2
Blastos de tamanho variável,
heterogêneos. Relação
nucleocitoplasmática pequena,
nucléolos grandes e bem visíveis.
Pode ser confundida com a LMA
tipo M7 (com blastos pequenos).
L3
Blastos grandes, com citoplasma
abundante, basófilo e
vacuolizado, tipo Burkitt. Forma
grave e com o pior prognóstico.
Classificação FAB
L1
L2
L3
Imunofenotipagem
• LLA-B:– CD19, CD22, CD79 e CD10
• LLA-T:– CD3, CD2, CD5 e CD7
LEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDASLEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDAS
CRÔNICAS TIPO B
LLC-BLeucemia prolinfocítica-BHairy CellsLinfoma Não HodgkinLinfoma linfoplasmocitário*Leucemia plasmocitária
CRÔNICAS TIPO T
LLC-TLeucemia prolinfocítica-TLeucemia/Linfoma T do adultoSíndrome de Sézary
*Macroglobulinemia de Waldenstrom
LEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICASLEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICAS
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LEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICASLEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICAS
ACHADOS MORFOLÓGICOS
� Anemia normocítica e normocrômica ás vezes pode se tornar hemolítica por auto-anticorpos, e, nesses casos há sinais de hemólise (reticulocitose, policromatofilia, bilrrubina indireta e teste de coombs positivo).� Leucocitose acima de 100.000/uL, com predomínio absoluto de linfócitos maduros (>5.000/uL). Até 10% de pró-linfócitos. � Neutropenia. � Trombocitopenia.
LLCLLC
• Linfocitose: 50000/uL (National cancer Institute). • Morfologia: linfócitos pequenos, núcleo redondo,
cromatina densa, citoplasma escasso.• Anemia hemolítica auto-imune (10 a 25%)
� São doenças de gânglios linfáticos que semanifestam caracteristicamente comadenomegalia superficial ou de cadeiasganglionares profundas (gânglios mediastinais,abdominais, paraórticos etc.)
� Em muitos casos há crescimentos tumorais emoutros órgãos e tecidos (ossos, pele, glândulas,SNC)
LEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICASLEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICAS
Linfomas
� Linfoma Hodgkin: associação com vírus EB eHIV.
� Linfoma Não-Hodkin: associação com vírus EB,HTLV-1 e HIV.
LEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICASLEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICAS
Linfomas
� Diagnóstico:� Hemograma� Mielograma� Punção-Biópsia de Gânglio Linfático
LEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICASLEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICAS
Linfomas
O achado da célula de Reed-Sternberg É patognomônico de Linfoma de Hodgkin.
Linfoma de célula B
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Linfoma de células do manto
Hairy Cell
OUTRAS DOENÇASLINFOPROLIFERATIVAS DO LIFINFÓCITOS B.
Mieloma Múltiplo
Outras Gamopatias Monoclonais.
MIELOMA MÚLTIPLOMIELOMA MÚLTIPLO
� Proliferação exagerada de linfócitos B eplasmócitos.
� Infiltração óssea� Componente M no soro e urina� Proteína de Bence Jones (20% dos casos)� Formação de Rouleaux no Hemograma (aumento
da viscosidade sanguínea)
Plasmócitos Típicos no Mieloma múltiplo
Plasmócitos Granulados no Mieloma múltiplo
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POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA
Doença proliferativa mielóide clonal que dá origem a precursores eritroblásticos com alto
poder proliferativo. Associada a aumento de Hg, Ht e Hm com EPO sérica normal.
POLICITEMIA VERA
MIELOFIBROSE IDIOPÁTICAMIELOFIBROSE IDIOPÁTICA
Doença proliferativa mielóide clonal que tem como caracerísticas a proliferação
das séries granulocíticas, eritóides e megacariocíticas na MO, hematopoiese
extra-medular consequentes a fibrose da MO. Apresenta morfologia leucoeritroblásica.
TROMBOCITEMIA ESSENCIALTROMBOCITEMIA ESSENCIAL
Doença proliferativa mielóide clonal que tem como caracerística a proliferação da série megacariocítica na MO e intensa
plaquetose em sangue periférico (acima de 600.000/mm3) com macroplaquetas e grande
anisocitose plaquetária (alto PDW)
TRATAMENTO
1. Quimioterapia sistêmica
1.1 Indução e remissão
1.2 Terapia pós remissãoConsolidação e intensificaçãoManutenção
2. Profilaxia CNS
3. Transplante de MO
AutólogosAlogênicos
Alterações Malignas dos LeucócitosAlterações Malignas dos LeucócitosReferências
• LORENZI, T. F. Manual de Hematologia: propedêutica eclínica. 4 ed. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2006.
• OLIVEIRA, RAIMUNDO ANTONIO GOMES. Hemograma: ComoFazer e Interpretar. 1ª ed. LMP Editora, 2007. (ISBN9788599305140).
• ZAGO, Marco Antonio; FALCÃO, R. P.; PASQUINI, R.Hematologia - Fundamentos e Pratica. 1ª ed. São Paulo:Atheneu, 2004.
• www.inca.gov.br
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M1 M2 M3
M5 M6 M7
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA