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Slide n° 1
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Slide n° 2
ACIDO IALURONICO: UTILIZZO NELLA PRATICA CLINICA
A.RussoIFCA-Istituto Ortopedico Fiorentino
Villa Ulivella e Glicini-FIRENZE
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Slide n° 3
Osteoartrosi (OA)EPIDEMIOLOGIA
� L’OA rappresenta la causa più frequente di disabilit à nell’anziano
� Negli USA è stato calcolato che nel 2020 i soggetti in età > 65 anni rappresenteranno il 22% della popolazione
� E’ stimato che nel 2020 il costo dell’OA sarà intorno ai 100 miliardi di dollari
� Il 50% del consumo di FANS nella popolazione è dovut o all’OA
� La maggior parte delle artroprotesi sono dovute all’ OA
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Slide n° 4
� Acetaminofene
� FANS orali, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2
� Analgesici topici (e.g., capsaicina e FANS)
� Terapia intra-articolare (e.g., glucocorticoidi, prodott i a base di acido ialuronico)
� Tramadolo e analgesici oppioidi
� Glucosamina solfato
� Condroitin solfato
� Diacereina
� Estratti di avocado e soia
OsteoartrosiTERAPIA FARMACOLOGICA
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Slide n° 5
Farmaco: Acido Ialuronico 500-730 KDa
� Peso molecolare ottimale, con dimostrata attività farmacologica a lungo termine 1,10,17,22,24
� Riduzione del dolore efficace per almeno 6 mesi 8,11 e fino a 12 mesi 3,15,16
� Efficacia almeno pari a quella di una terapia continuativa a base di FANS 8,18
� Durata dei benefici clinici maggiore rispetto alla terapia infiltrativa con corticosteroidi 2,5,7,13,21
� Tre iniezioni intra-articolari sono superiori al placebo nel migliorare il dolore e la funzionalità articolare 4
� Efficacia di più cicli ripetuti nella riduzione clinica del dolore in pazienti affetti da gonartrosi 6
� Hyalgan esercita un’attività biologica, oltre ad avere proprietàviscoelastiche 17,22,23
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Slide n° 6
� HY (PM 500-730 Kda) può attivare la sintesi endogena di HY da parte dei sinoviociti, stimolare la proliferazione dei condrociti e inibire la degradazione della cartilagine 1,9,22
� HY (PM 500-730 kDa, non 6,000 kDa) riduce parzialmente l’effetto della IL-1 sul NO (Nitric Oxide) e sulla sintesi di PGE2 (Prostaglandina E2) 12,17,22
� L’uso prolungato può ridurre significativamente la degradazione della struttura articolare 3,8,11,13,20
� Capacità di modificare la struttura dell’articolazione danneggiata e il grado di progressione della patologia osteoartrosica 19
� Riduzione della rima articolare significativamente inferiore dopo 1 anno di trattamento in confronto al placebo14
� HY(PM 500-730KDa)(100% acido ialuronico purificato) non induce nessuna risposta immunologica 25, o modifica istopatologica o infiammazione23
Farmaco: Acido Ialuronico 500-730 KDa
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Slide n° 7
Acido Ialuronico (P.M. 500 -730 KDa)USO IN ALTRE ARTICOLAZIONI
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Classi di Acido Ialuronico a confronto
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Obiettivo della ricerca
� Sviluppare un derivato lineare di acido ialuronico dotato di un prolungato residence time nell'articolazione con proprietà visco-elastiche superiori a quelle del polimero naturale e paragonabili a quelle dei crosslinkati.
� Mantenere la biocompatibilità e le proprietà biologiche del polimero naturale (P.M. 500-730 KDa).
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O
O
O
HO
OH
NHO NH
HOOH
O
O
CH3
La chimicaAttraverso una trasformazione chimica che ha comportato un bassissimo grado di modifica (2-3%) è stato ottenuto un derivato innovativo con una struttura ben caratterizzata: la esadecilammide parziale dell'acido ialuronico (HYADD®4).
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HYADD®4 : caratteristiche della molecola
� Peso molecolare: 500-730 KDa
� Solubile in soluzione fisiologica
� Carattere parzialmente idrofobico
� Protetta da due brevetti internazionali
La chimica
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HYMOVIS®: il prodotto
� HYMOVIS® (HYADD®4: 24mg in 3ml di PBS)
� 3 ml di idrogel trasparente, viscoelastico sterile in siringa pre-riempita
� Medical Device di classe III (marchio CE 2009) per il trattamento intraarticolare dell'osteoartrosi
� E’ indicato per il trattamento del dolore articolare nell’osteoartrosi e per il miglioramento della mobilità articolare tramite l’aumento della viscoelasticità del liquido sinoviale.
La chimica
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HYMOVIS®: la MO.RE.® Technology� L'organizzazione tridimensionale della molecola di HYMOVIS® consiste in
catene polimeriche lineari stabilizzate da interazioni idrofobiche e idrofiliche, che forma un network ripetitivo (reticolo).
� Tale struttura è caratterizzata da interazioni chimico-fisiche reversibili e non da rigidi legami chimici. Essa si configura, pertanto, come un "reticolo mobile" (MObile REticulum) che recupera la sua struttura originaria anche dopo ripetuti stress meccanici.
La chimica
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Recupero di struttura - confronto
A differenza dei rigidi cross-linkati chimici di HA, le interazioni
reversibili che stabilizzano il “reticolo mobile ” permettono un completo recupero della
struttura 3D del gel (e, perciò, della sua
elasticità) dopo singola sollecitazione
Recupero di struttura di HYMOVIS® vs cross-linkati, normalizzati rispetto ai valori basali di elasticità di ogni prodotto.
1. Finelli I et al. Biorheology 2011 Jan 1;48(5): 263-75
La chimica
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HYMOVIS®: Residence time intra-articolare in vivo1
Confronto tra il residence time di HYMOVIS® e quello dell'acido ialuronico (HY) non modificato dopo somministrazione nella cavità articolare del coniglio
1.Fidia. Data on file
La chimica
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HYMOVIS®
� Primo derivato lineare di HA per la terapia intrarticolare dell’osteoartrosi con dimostrate proprietà biologiche e biomeccaniche.
� Forte incremento delle proprietà reologiche con una minima ma sofisticata modifica chimica.
� Maggiore resistenza alla degradazione in vivo con aumento del residence time in articolazione.
� Proprietà viscoelastiche equivalenti ai cross-linkati chimici (pur essendo un derivato lineare).
� Maggiori proprietà lubrificanti (minor coefficiente di attrito rispetto ai cross-linkati).
� Capacità di recupero della struttura in seguito a ripetuti stress meccanici grazie al reticolo mobile stabilizzato da interazioni idrofobiche reversibili (MO.RE.® Technology).
La chimicaCONCLUSIONI
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La preclinica
Attività biologica
HYMOVIS®: � in vitro:
Evidenzia attività biologica (antinfiammatoria) contrastando l'espressione di COX-2 e di metalloproteasi-13 indotta da IL-1βin colture primarie di condrociti umani.
� in vivo:Rallenta la progressione dell’osteoartrosi, valutata nel coniglio attraverso l'analisi istologica della cartilagine articolare osteoartrosica.Riduce l’attività nocicettiva in fase infiammatoria nella cavia, iniettato in fase acuta in cavità articolari infiammate.
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Quarta classe di viscosupplementiClassi di Acido ialuronico a confronto
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La clinica
Studio Multicentrico in Doppio Cieco, Randomizzato e Controllato contro Placebo, per Valutare Efficacia e
Sicurezza di due differenti Regimi di HYMOVIS ®
nell’Osteoartrosi del Ginocchio
Pavelka K et al. Osteoarthritis Cartilage 2010;18 (Suppl 2)
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La clinica
Disegno dello Studio
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La clinica
Obiettivi dello Studio� Obiettivo primario
Miglioramento del dolore in scala VAS (100 mm) a sei mesi dalla visita basale
� Obiettivo secondarioMiglioramento rispetto alla fisiologica, a sei mesi dalla visita basale, dei seguenti parametri:
• Indice WOMAC
• Valutazione globale del medico e del paziente
• Giudizio globale di efficacia del medico e del paziente
• Qualità della vita (SF12)• Riduzione nel consumo di paracetamolo
� Profilo di safety
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La clinica
Caratteristiche dello Studio� Ampiezza del campione
428 pazienti, randomizzati in uno dei 3 diversi gruppi
� Durata dello Studio6 mesi dalla visita basale
� Popolazione in studioPazienti M&F con osteoartrosi del ginocchio
Grado radiologico di severità: II-III (Kellgren-Lawrence)Dolore al movimento: VAS>40 mm nel ginocchio target e <20 ml nel controlaterale
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La clinica
HYMOVIS® induce un significativo miglioramento della sintomatologia artrosica 1
1. Pavelka K et al. Osteoarthritis Cartilage 2010, vol.18 n.2 Suppl.
VASVAS: --58,9%58,9%
WOMACWOMAC - (dolore) : --40,4%40,4%
WOMACWOMAC - (rigidità) : --27,1%27,1%
WOMACWOMAC - (funzione fisica) : --35,4%35,4%
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La clinica
HYMOVIS®: Profilo clinico
� La performance del gruppo “2 infiltrazioni" risultata paragonabile a quella del gruppo HYMOVIS® “3 infiltrazioni“.
� Il valore VAS nel gruppo HYMOVIS® 2 i.a. presenta una variazione assoluta, rispetto al basale, di 63,7 mm (-58,9%).
� La riduzione del dolore ed il miglioramento dei sintomi (rigidità e limitazione funzionale) avvengono entro 4 settimane con un miglioramento stabile sino a 6 mesi.
� Il profilo di tollerabilità è ottimo: nessuna differenza significativa tra i gruppi in termini di frequenza, distribuzione, intensità e relazione degli effetti collaterali registrati.
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HYMOVIS – Ginocchio 2012
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HYMOVIS - Ginocchio
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HYMOVIS – Spalla 2012
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HYMOVIS - Spalla
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TAKE
� Innovative proprietà reologiche (1)
� Recupero di struttura dopo sollecitazioni ripetute (MO.RE. ® Technology) (1,2)
� Prolungato residence time intrarticolare (oltre 4 settima ne) (3)
� Dimostrata attività biologica in vitro e in vivo (4,5)
� Elevata efficacia sui sintomi dell’artrosi (oltre 6 mesi) (6)
1. Finelli I et al. Biorheology 2011 Jan 1;48(5): 263-75. 2. Finelli I et al. Macromol Biosci 2009; 9: 646-653.
3. Fidia. Data on file. 4. Smith MM et al. O.A.R.S.I. Congress 2011 (15-18 Sept)-San Diego-USA (Abs).
5. Gomis A et al. Osteoarthritis Cartilage 2009; 17(6): 798-804. 6. Pavelka K et al. Osteoarthritis Cartilage 2010, vol.18 n.2 Suppl.
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Grazie!