1

OSNOVE SLIKOVNE DIAGNOSTIKE V BIOMEDICINI

PET/CT

Doc. dr. Ivana Žagar, dr.med.Oddelek za nuklearno medicino Onkološkega inštituta Ljubljana

Fakulteta za farmacijo Ljubljana, 28. april 2010

PET/CT preiskava je sestavljena iz dveh delov:pozitronske emisijske tomografije (PET)

in računalniške tomografije (CT).PET je

funkcionalna slikovna preiskava, pri kateri s pomočjo vbrizganih

radiofarmakov – biološko aktivnih substanc (sladkorji, amino kisline, nukleozidni analogi,

hormoni, …)označenih s pozitronskimi sevalci

zaznavamo metabolizem, proliferacijo, celično viabilnost,

hipoksijo ali perfuzijo tkiv.

2

Pozitronski sevalci, ki jihuporabljamo v nuklearni medicini

Radionuklid Razpolovni čas

18-F 11011-C 2013-N 1015-O 282-Rb 1,368-Ga 68

Radiofarmaki, ki jih uporabljamo za PET

• 18-F - FDG- DOPA- holin

• 11-C - metionin• 13-N - amoniak• 15-O - H2O

- gas

• 82-Rb - rubidijev klorid• 68-Ga - DOTA…..

3

perfuzija srčne mišiceklorid72 secRb-82

prikaz nevroendokrinih tumorjevDOTANOC68 minGa-68

presnova glukozeFDG110 minF-18

pretok krvi skozi srčno mišicoAmoniak10 minN-13

sinteza proteinov v tumorjihMetionin20 minC-11

pretok krvi skozi možganevoda2 minO-15

namenfarmakT 1/2radionuklid

Radiofarmaki, ki jih uporabljamo za PET

Kako dobivamo pozitronske sevalce ?Proizvodnja v krožnih pospeševalnikih

• Ciklotroni - naprave za pospeševanje nabitih delcev na visoke hitrosti, s pomočjo električnega in magnetnega poljav vakuumu.• Imajo en par elektrod v obliki črke 'D' za pospeševanje delcev in magnet (magnetno polje) pod pravim kotom za ukrivljanje poti delcev. Delci so potisnjeni v središče krožnega stroja, kjer pričnejo v spirali krožiti proti obodu.

Delci se spiralno gibljejo dokler ne dosežejo roba elektrod. Energije ciklotronov so do nekaj MeV. Navadno se delce periodično pospešuje v gručah, za to je potreben natančen regulator izmenične napetosti. Vzrok za gibanje delca je Lorentzova sila, povezana z magnetnim poljem v odklonskih magnetih.

tarče

ionskivir

D

D

4

tarča

ionski

vir

magnet

D D

18O + 1

p8 1

18F + 1

n9 1

• Pospešujemo: proton

• Tarča: 18O

• “bombardiranje”: cca 2 uri

• 18O – izgine

• Nastaneta 18F in nevtron

Proizvodnja FDG

. . .

5

Proizvodnja FDG- V modulu za sintezu ...

... in v “vročih celicah”

- Kemične reakcije in postopki (segrevanje,hlajenje, prečiščevanje, filtriranje, QC)- Traja cca 1 uro

Pri razpadu + se proton (p) v jedru pretvori v nevtron (n) in odda pozitron (β+) in nevtino (νe):

p → n + (β+) + νe

Pozitron (β+) nato potuje po telesu nekaj milimetrov (v vodi od 2 do 8 mm). Pri tem se upočasni in na razdalji manjši od 1 mm trči s svojim antidelcem elektronom (β-). Pri tem trku se delec in antidelec anihilirata. Energiji delcev se sprostita v obliki dveh kolinearnih žarkov z energijo 511 keV.

Koincidenčna detekcija anihilacije

6

C

T

CT

PET

PET scanner s pomočjo v obročrazporejenih detektorjev (anorganski kristali) okrog preiskovančevega telesa zaznava in beleži čas in položaj izsevanja žarkov gama z energijo 511 keV izhajajočih iz pozitronskih sevalcev in radiofarmakov.

Sočasno izvedenaračunalniška tomografija (CT)omogoča natančno lokalizacijo s PET vidnih procesov v telesu, korekcijo atenuacije in s tem izboljša točnost preiskave.

PET/CT preiskava se uporablja predvsem v onkologiji, vlogo pa ima tudi v nevrologiji

(za ugotavljanje Alzheimerjeve bolezni, Parkinsonove bolezni, epileptičnih žarišč),

v kardiologiji (ugotavljanje viabilnosti miokarda) in pri ugotavljanju vnetij in infekcij.

PET/CT preiskavo smo na oddelku za nuklearno medicino Onkološkega

inštitutapo večletnih prizadevanjih in pripravah

pričeli izvajati 5 septembra 2007.

Šolanje - na Dunaju, v Parizu in na aparatu v Sloveniji.

7

Radiofarmak 18F fluorodeoksiglukoza (18F-FDG)

Tudi v svetu najpogosteje uporabljen radiofarmak v PET diagnostiki,

še posebej pa na področju onkologije.

Pozitronski sevalec 18F s svojo relativno dolgo razpolovno dobo 109,8 min

omogoča daljši transport, kratkoživost večine ostalih pozitronskih izotopov

pa zahteva neposredno bližino ciklotrona,kjer ti izotopi nastajajo.

18F-FDG princip kopčenja

• FDG = analog glukoze, njen privzem v celice poteka po normalnih glukoznih poteh

• Po fosforilaciji v celici pa nadaljna razgradnja FDG-6-fosfata (v katero sicer vstopa glukoza-6-fosfat) ni mogoča, zato ostane ujeta v celicah.

8

CH2HO

HO

HO

O

OH

OH

CH2HO

HO

HO

O

OH18F

glukoza

2-deoksi-2-(F-18) fluoro-D-glukoza

• Med prvimi spremembami, ki nastopijo v sklopu maligne transformacije celic je povišanje aktivnosti transportnih beljakovin in encimov, ki sodelujejo pri presnovi glukoze,

• kar omogoča prikaz rakavih tkiv še preden nastopijo zaznavne morfološke spremembe

18-F-FDG (18F fluorodeoksiglukoza)

Glavne indikacije za FDG-PET

Na tretji interdisciplinarni konferenci

Nemškega združenja za nuklearno medicino »Onko-PET III« 2000

Glede na klinično uporabnost - 5 skupin:

1a - dokazana klinična uporabnost,

1b - klinična uporabnost v večini primerov,

2 - klinična uporabnost v posameznih primerih,

3 - klinična uporabnost zaradi pomanjkanja podatkov

neznana,4 - redka klinična uporabnost

9

Uporaba PET/CT v onkologiji - 1

• opredelitev lastnosti tkiv, kadar z drugimi metodami le-ta ni mogoča (npr. razlikovanje med brazgotino in rakavim tkivom, benignimi in malignimi tumorji)

• zgodnejše in natančnejše ugotavljanje razširjenostibolezni, njene ponovitve ali ostanka po zdravljenju

• ugotavljanje učinkovitosti zdravljenja

• natančnejše določanje obsevalnih polj

• preiskava pa ni primerna za vse vrste rakavih obolenj in za vse primere znotraj določene vrste raka

• Odkrivanje primarnega mesta raka neznanegaizvora, ko so metastaze ali paraneoplastični sindrom prvi klinični znaki bolezni

• Sledenje učinku zdravljenja znane rakave bolezni

• Odkrivanje ponovitve rakave bolezni, ko je v krvi povišan nivo tumorskih označevalcev

• Natančneje določanje najprimernejšega mesta za biopsijo

Uporaba PET/CT v onkologiji -2

10

Kontraindikacije:

• nosečnost,

• izrazit strah pred zaprtimi prostori,

• nezmožnost mirovanja (vsaj 30 minut) leže na hrbtu,

• dojenje (potrebno ga je prekiniti vsaj za 6 ur po končani preiskavi),

• neurejena sladkorna bolezen - glukoza namrečtekmuje s FDG in tako ob zvišanem nivoju v krvi zmanjša diagnostično vrednost preiskave, preiskavo pa bi morali opustiti pri vrednosti krvnega sladkorja 11 mmol/l

Priprava bolnika in potek preiskave (1)

• Bolnik pred preiskavo prejme pisna navodila.

• Vsaj 6 ur pred preiskavo ne sme uživati pijače z ogljikovimi hidrati in hrane

• Naj zadnji obrok pred preiskavo vsebuje čim manj ogljikovih hidratov

• Pomembno je, da je bolnik za preiskavo dobro hidriran, zato mora že dan pred preiskavo piti zadostno količino vode,na dan preiskave pa še približno 1 liter – s tem izboljšamo diagnostično vrednost preiskave in hkrati zmanjšamo dozo sevanja, ki jo prejme bolnik

11

Priprava bolnika in potek preiskave (2)• Sladkorni bolniki pred preiskavo ne smejo vzeti svojih zdravil za sladkorno bolezen oziroma inzulina vsaj 2 uri pred preiskavo. Inzulin namreč poviša privzem FDG v srce, skeletne mišice in jetra (enak vzorec je videti tudi, če bolnik uživa hrano pred preiskavo).

• Vrednost krvnega sladkorja preverimo neposredno pred preiskavo in če je ta previsoka, lahko bolniku vbrizgamo 2-5 IE inzulina, preiskavo pa nato odložimo vsaj za eno uro, da zmanjšamo neželeni učinek inzulina.

• Intravenozna aplikacija 18F-FDG in enourno mirovanje. V tem času se 18F-FDG ustrezno razporedi po telesu, z mirovanjem pa dosežemo manjši prehod 18F-FDG v skeletno mišičje.

Aplikacija radiofarmaka (18-F-FDG)

• Aktivnost:5,18MBq (0,14 mCi)/kg telesne teže

• Ročna

• S pomočjo razdelilnika doz (dose dispenser)

12

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

0 20 40 60 80

Time (mins)

Co

un

ts Plasma

Untrapped

Trapped

inject rest scan

18-F-FDG protokol slikanja

Kopičenje 18F-FDG zaznamo s PET/CT napravo• Običajno snemamo od lobanjske baze do srede stegen, s skupnim trajanjem približno 30 minut. • Ob določenih indikacijah (npr. pri malignem melanomu, ali če je problem izven tega področja), lahko posnamemo tudi celo telo. • Pri preiskavi najprej izvedemo CT del, ki služi za lokalizacijo kopičenja 18F-FDG in korekcijo atenuacije gama žarkov.• Sledi PET del preiskave. • Ves čas preiskave mora bolnik nepremično ležati na preiskovalni mizi.• Po preiskavi bolnik odide domov ali na oddelek.• September 2007 –april 2010 > 3000 preiskav.

13

PET/diagnostični CT

• izjemoma (kadar bolnik potrebuje diagnostični CT širšega področja in ga do PET/CT preiskave še ni opravil)

• natančnejši morfološki prikaz vseh sprememb

• uporaba intravenskih in peroralnih kontrastnih sredstev• prilagojen protokol snemanja - gostejši izsevni anodni snop • dodatni samostojni izvid diagnostičnega CT (radiolog)

Interpretacija izvidov

Izvide interpretiramo specialisti na oddelku za nuklearno medicino, pri interpretaciji morfoloških sprememb vidnih s CT pa sodelujejo tudi radiologi. V primeru diagnostičnega CT radiologi napišejo še samostojni CT izvid.

Interpretacijo izvidov otežuje:- fiziološko kopčenje 18F-FDG - kopičenje v benignih spremembah in - odsotnost kopičenja v nekaterih malignih spremembah.

14

18F-F-FDG –fiziološka razporeditev v telesu

� urinarni trakt,

� možganska skorja,

� miokard,

� skeletne mišice,

� črevo,

� limfatično tkivo,

� slinavke.

Lažno pozitivni izvidi kot posledica fiziološkega kopičenja

18F-FDG nastopijo, kadar je le-to

nesimetrično ali bolj lokalizirano

Lažno negativni izvidi pa, kadar fiziološko kopičenje

prekrije patološko kopičenje v neposredni bližini.

15

Možni problemi pri interpretaciji PET-CT izvidov

Kopičenje v skeletnih

mišicah ...

... in v rjavem maščevju ...

... premik ...

16

...urostomaobojestransko...

Priporočeni časovni interval med zdravljenjem inPET/CT preiskavo

• biopsija: en teden,

• kirurški poseg: cca 6 tednov

• kemoterapija: 4-6 tednov

• obsevanje: 4-6mesecev,

• hematopoezni rastni factorji: 5 dni

17

Standardized Uptake Value - SUV

• Semikvantitativna metoda, ki meri aktivnost interesnega območja (IO) in je normalizirana na telesno težo in aplicirano aktivnost

aplicirana aktivnost (mCi) / telesna teža (g)

aktivnost IO(mCi) / volumenIO(mL)SUV =

• Če bi bil radiofarmak enakomerno razpodeljen po telesu, bi bil vsepovsod SUV = 1

• IO z večjim privzemom FDG od povprečja – SUV > 1

Pred

kemoterapijo

SUV = 17.2

7. dan

kemoterapije

SUV = 3.9

42.dankemoterapije

SUV = 1.8

• Za lažje razlikovanje med malignimi in benignimi spremembami• Višji SUV – večja verjetnost maligne bolezni• Možnost primerjave - za ugotavljanje odgovora tumorja na zdravljenje

ROI

18

določanje SUV v

pljučnem tumorju

Faktorji, ki uplivajo na SUV:

• telesna teža pacienta • interval med aplikacijo 18F-FDG in izvedbo snemanja (SUV v prvih dveh urah počasi narašča)• krvni sladkor – nizek SUV pri povišanem krvnem sladkorju• volumen lezije • paravenozna aplikacija – podcenjen SUV• vrsta naprave in rekonstrukcijski programi• nekatere benigne spremembe imajo lahko tudi visok SUV (npr. sarkoidoza), nekateri malignomi pa 18F-FDGslabše kopičijo

SUV - le pomagalo, ne pa glavni kriterij za interpretacijo

19

Opredelitev primarnega tumorja (“Origo ignota”)

• Povečane bezgavke desno na vratu, citologija = metastaza neporoženevajočega planocelularnega karcinoma

• Jasno kopičenje v metastatskih bezgavkah desno na vratu in v primarnem Tu desno v področju hipofarinksa.

• Direktoskopija: obsežen Tu retrokrikoidno D pod aritenoidom, ki zajema lateralno steno in dno piriformnega sinusa

• Laringektomija, parcialna faringektomija in RND desno

• Pooperativno obsevanje

Ugotavljanje razširjenosti bolezni - 1

Bolnik s Hodgkinovim limfomom:jasno patološko kopičenje 18F-FDG –limfomska nfiltracija v mediastinumu, v bezgavkah obojestransko na vratu, supraklavikularnih regijah, obeh pazduhah, pljučnih hilusih, kardiofreničnem kotu in v vranici.

20

Ugotavljanje razširjenosti bolezni - 2

Bolnik s karcinomom pljuč

Ugotavljanje razširjenosti bolezni - 3

21

Ugotavljanje razširjenosti bolezni - 4

Ugotavljanje razširjenosti bolezni - 5

22

Benigna ali Benigna ali Benigna ali Benigna ali malignamalignamalignamaligna sprememba ? sprememba ? sprememba ? sprememba ? ---- 111173 let star bolnik,4 mesece pred preiskavoresekcija adeno Cadescendentnega kolona

Tumor v pljučih – sum na novi primarni adeno CaLSPR

PET/CT:približno 5.5 x 4.5 x 4.5 cmtumor apikalno v LSPR,max. SUV 22.3 v stiku s plevro – verjetno maligna rašča, bodisi novi primarnitumor ali zasevek

?

Histološki izvid: Benigna mezenhimska lezija iz miksoidnega veziva, brez malignih celic

- 43 let stara bolnica- Anaplastični oligodendrogliom- Stanje po operaciji, obsevanju in kemoterapiji

- MRI – tumefakt L frontoparietalno- Recidiv ?

PET/CT:V možganovini L frontoparietalno19 x 21 x 19 mm velik fokus patološkega privzema FDG, z Max.SUV 18.4 – ponovitev tumorja

---- 2222

23

• 44 let stara bolnica• Primarni difuzni visokocelični B-limfom v CŽS, L frontalno• Odstranjen v celoti

MRI glave:• Sprememba v možganovini L frontalno.• Postop. spremembe alitumorska rašča?

PET/CT: frontalno L cca 24 mm velika hipodenzna, neenakomerna sprememba, ki 18-F-FDG ne kopiči –pooperativno, viabilnega tumorskega tkiva ni videti ---- 3333

Naključna ugotovitev

drugega primarnega malignoma - 1

• 59 let stara bolnica• MM na desnem stegnu, Clark IV,Breslow 3, • izrezan v zdravo 2002• SNB Nov. 2002 negativen

PET/CT Sept 2008:• Patološko kopičenje 18-F-FDG v 30 x 50 x 56 mm veliki spremembiD iliakalno• Max. SUV 14.0

24

• Sept 2008: ingvinoretroperitonealnadisekcija• Histološko: metastaza MM D iliakalno

• 16 x 18 x 16 mm kopičenje v kavumu uterusa, Max SUV 6.0• Okt 2008: totalna histerektomija z adneksi• Histološko: Adenokarcinom endometrija, stadij IA

• 63 let star bolnik• MM na desni spodnji okončini• Patološko kopičenje v zasevku D

poplitealno in vmišičju D mečterv podkožju nad sternumom

Naključna

ugotovitev drugega

primarnega malignoma - 2

25

Ocena odgovora na terapijo

• Bolnik z Non-Hodgkinovim limfomom, stadij IV

• L-pred terapijo • D-po terapiji

• Izraziti regres

Fokalno kopičenje 18-F-FDGv 12 x 18 mm veliki spremembi v D režnju prostate

Histološko:Adeno Ca prostate

26

PET/CT v nevrologiji

• Ohranjena, simetrična možganska aktivnost frontalnih režnjev

• Znižana možganska aktivnosttemporalnih in parietalnih režnjev obojestransko (izraziteje levo)

• Normalna aktivnost bazalnihjeder, talamusov, možganskegadebla in cerebeluma

Demenca Alzheimerjevega tipa

PET/CT – odkrivanje vnetnih procesov v telesu

Vaskulitis velikih žil

27

Odkrivanje izvora vročinskih stanj v telesu (“FUO”)

Okužba ob ustavitvižilne opornice

PET/CT - efektivna doza sevanja - doza na celo telo:

Od CT preiskavemožganov 0.7 mSv

- karotide (dvofazno) 2.7 mSv- standardne (“low dose”) celega telesa 9 mSv- “diagnostične” celega telesa 16 - 18 mSv

Od PET preiskave z 18-F-FDG 8 mSv

Primerjalno:Naravno ozadje: 2.2 mSv/leto, od tega- kozmično 0,25- zemlja 0.35- notranje obsevanje 0.3- potomci radona 1.2- potomci torona 0.1

- RTG slikanje pljuč 0.1 mSv- nativni posnetek trebuha 0.7 mSv

- CT glave 2 mSv- CT prsnega koša 8 mSv- CT trebuha 10 mSv - scintigram skeleta 3 - 4 mSv- scintigram možganov 5 mSv

28

• Priprava na CT simulatorju, kjer določimo lego, ki je nato ves čas obsevanja enaka. (To dosežemo tako, da na kožo narišemo točke. Pri bolnikih, ki jim bomo obsevali področje glave in vratu, še pred simulacijo napravimo masko).

• Sledi CT posnetek področja, ki ga želimo obsevati (tako dobimo niz presekov telesa). Prednost CT simulatorja je v tem, da radioterapevt vriše področje, ki ga želi obsevati, in kritične organe, ki jih želi zaščititi, na vsak CT rez - presek (zato uporabljamo računalnike na posebnih delovnih postajah).

• Na podlagi vrisanega fizik izdela načrt obsevanja (število polj, velikost polja, čas obsevanja).

• Tako pripravljen načrt radioterapevt pregleda in če se z njim strinja, bolnik pride ponovno na simulator, kjer se dokončno označi polje.

PET/CT pri načrtovanju radioterapije -1

29

• GTV (Gross Tumour Volume) = morfološki volumen tumorja, katerega meje določimo s konvencionalno slikovno diagnostiko visoke ločljivosti–CT ali MRI.

• CTV (Clinical Target Volume) = klinični volumen tarče (tumorja) – določa ga zdravnik, razen GTV zajema pa še območne bezgavke in tkivo okoli GTV (tumorja), ki lahko vsebuje mikroskopska tumorska žarišča.

• PTV (Planning Target Volume) = planirni volumen tarče zajema CTV in varnostni rob za korekciju med ciklusi RT ali respiraorne artefakte (npr pri pljučnih tumorjih, 1.5 cm antero-posteriorno i 2 cm kranio-kaudalno)

BTV(biological target volume) = biološki volumen tarče,

določen sPET/CT

PET/CT pri načrtovanju radioterapije -2

Odprta vprašanja

• Kako upliva PET/CT na planirni volumen tarče –tumorja (PTV) in koliko jasno se na PET/CT lahko določijo meje (robovi) tumorja

• Ali je možna - v primeru da se PTV zmanjša na podlagi PET/CT izvida – t.i. “eskalacija doze” – to je povišanje odmerka sevanja, ki jo dobi tumor, vendar brez povečanja tveganja radiacijske poškodbe normalnega zdravega tkiva v neposredni okolici tumorja.

• Kako to upliva na izhod zdravljenja?

30

• Bolnik z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, transaksialni posnetki sakruma

• CT – brez strukturnih sprememb

• PET, PET/CT – fuzija slik –patološko kopičenje 18-F-FDG desno v sakrumu – klinično (na podlagi konvencionalnih slikovnih preiskav) nesumljiv zasevek.

CT

PET

PET/CT

• Bolnik z tumorjem desnih pljuč in distalno atelektazo.

• CT: tumorske mase ni možno jasno razmejiti od distalno kolabiranega pljučnega tkiva.

• PET/CT, fuzija slik: patološko kopičenje v vitalnem tumorju, atelektaza pa 18-F-FDG ne kopiči. Možna je redukcija GTV (PTV) in eskalacija doze na vitalni tumor (biološki volumen tumorja)

CT PET/CT

31

• Točkasto kopičenje 18-F-FDG v < 1 cm veliki bezgavki, ki na CT posnetku ne izgleda sumljiva.

PET

CT

PET/CT

• Obsežnejši CTV

a. CT – primarni rak pljuč v levem zgornjem režnju. GTV in CTV

b. PET, PET/CT - patološko kopičenje FDG v levem zgornjem režnju in v (na CT nesumljivih) bezgavkah pod karino traheje

c. 3D simulacija planiranja RT – povečal se je GTV in CTV v izračunu katerega je upoštevan PET/CT izvid in BTV

32

Hvala za pozornost!Hvala za pozornost!Hvala za pozornost!Hvala za pozornost!