slovenská technická univerzita bratislavaszolcsanyi/people/files/kubizna_bc.pdf · 1 m. win : in...

Slovenská technická univerzita Bratislava

Fakulta chemickej a potravinárskej technológie

Katedra Organickej chémie

PdCl2 / CuX2 katalyzované halocyklizácie aminopolyolov

Autor : Peter Kubizna Konzultant : Ing. Peter Szolcsányi, PhD. Vedúci : Prof. Ing. Tibor Gracza, DrSc. Bratislava 2003

Zoznam skratiek : PG – ochranná skupina (protecting group)

Ts, Tos – tozyl (p-toluénsulfonyl)

BQ – benzochinón

THF – tetrahydrofurán

Ac – acetyl

Bn – benzyl

MOM – metoxymetyl

Z – benzyloxykarbonyl

Ph – fenyl

NIS – N-jódsukcínimid

NBS – N-brómsukcínimid

HMPA – hexametylfosfortriamid

TMSoTF – trimetylsilyl triflát

DME – dimetoxyetán

Nu – nukleofil

TBDPS – tercbutyldifenylsilyl

Obsah 1.) Úvod

1.1) Prírodné 5- a 6-článkové nasýtené alkaloidy ........................................................ 1

1.2) Ciele projektu ........................................................................................................ 2

2.) Paládium v organickej chémii

2.1) Úvod do chémie paládia ....................................................................................... 3

2.2) Základné princípy ................................................................................................. 3

2.3) Dusíkaté nukleofily ............................................................................................... 4

2.4) Redoxný systém Pd-katalýzy ................................................................................ 6

3.) Halocyklizácie

3.1) Úvod ...................................................................................................................... 7

3.2) Haloaminocyklizácie na prípravu pyrolidínov ...................................................... 7

3.2.1) Jódoaminocyklizácie pomocou I2 alebo NIS .............................................. 7

3.2.2) Brómoaminocyklizácie pomocou Br2 alebo NBS ...................................... 9

3.3) Halocyklizácie na prípravu piperidínov ................................................................ 11

3.3.1) Jódoaminocyklizácie pomocou I2 alebo NIS .............................................. 11

3.3.2) Brómoaminocyklizácie pomocou NBS ...................................................... 13

3.3.3) Chlóroaminocyklizácie pomocou PdCl2 / CuCl2 ....................................... 14

3.4) Seleno- a merkurocyklizácie ................................................................................ 15

3.4.1) Aminocyklizácie katalyzované Se(II)-soľami ............................................ 15

3.4.2) Aminocyklizácie katalyzované Hg(II)-soľami ........................................... 17

4.) Stratégia syntézy

4.1) Úvod ..................................................................................................................... 19

4.2) Príprava substrátu .................................................................................................. 19

5.) Experimentálna časť

5.1) Úvod do experimentálnej časti .............................................................................. 21

5.2) N-benzylsukcínimid .............................................................................................. 21

Úvod Kapitola 1

1.1) Prírodné 5- a 6-článkové nasýtené alkaloidy

Totálna syntéza komplexných prírodných látok je v dnešnej dobe najžiadanejšou

v organickej syntéze. Tieto látky predstavujú základ pre syntézu najrôznejších zlúčenín, ktoré

sú prítomné v živých organizmoch.

Alkaloidy sú dusík obsahujúce a prírodne sa vyskytujúce zlúčeniny, ktoré vykazujú

rôznu biologickú aktivitu a terapeutické účinky. Produkuje ich väčšina živočíchov a rastlín.

Ich primárnou funkciou je ochrana pred mikroorganizmami, cudzorodými látkami, kontrola

a ovplyvňovanie metabolizmu a chodu samotnej bunky1. Je veľa alkaloidov obsahujúcich

piperidíny, ktoré majú zaujímavé biologické a medicínske vlastnosti. Tieto zlúčeniny sú

potenciálnymi liečivami chorôb ako sú cukrovka, rakovina alebo AIDS2. Značnú časť týchto

látok sa už podarilo izolovať z rastlín, ale doteraz len málo z nich sa podarilo zosyntetizovať.

Preto sú alkaloidy a ich chémia dosť žiadaná a pritom ešte relatívne málo preskúmaná.

Zlúčeniny patriace do tejto skupiny sú napríklad prírodne sa vyskytujúce inhibítory

glykozidáz reprezentované D-nojirimycínom (NJ) 13 a kastanospermínom 24.

NH

HO

HO

OHHO

OH

N

OH OH

HO

HO

1 2

__________________________________________

1 M. Win : In The alkaloids : Chemistry and pharmacology, Vol. 43, Chapter 1, p. 1, ed. G. A. Cordell, 1993, Academic Press, San Diego. 2 M. J. Humphries, K. Matsumoto, S. L. White : Cancer. Res. 1986, 46, 5215; R. A. Gruters, J. J. Neefjes, M. Tersmett, R. E. Y. de Goede, A. Tulp, H. G. Huisman, F. Miedema, H. L. Ploegh : Nature 1987, 330, 74; A. Karpas, G. W. J. Fleet, R. E. Dwek, S. Petursson, S. K. Namgoong, N. G. Ramsden, G. S. Jacob, T. W. Rademacher : Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9229. 3 N. Ishida, K. Kumagai, T. Niida, T. Tsuruoka, H. Yumato : Phytochemistry 1976, 15, 66. 4 L. D. Hohenshutz, E. A. Bell, P. J. Jewess, D. P. Leworthy, R. J. Pryce, E. Arnold, J. Clardy : Phytochemistry 1981, 20, 811.

- 1 -

Úvod Kapitola 1

1.2) Ciele projektu

Cieľom predkladaného bakalárskeho projektu je preskúmať možnosti Pd(II)/CuX2-

katalyzovaných haloaminocyklizácií racemických zmesí 4-hydroxy-5-hexenylamínov na

prípravu β-halopiperidínov ( Schéma 1 ),

NH

Bn

OH

Pd(II)

N

Bn

OH

CuX2X= Cl , Br , I

X

Schéma 1

ktoré sú optimálnymi východiskovými látkami na prípravu rôznych prírodných alkaloidov a

ich derivátov5 ( Schéma 2 ).

N

R

R

Cl

BuLi

(R=H)

N

R

Nu-

(R=PG)

N

Nu

PG

Schéma 2

___________________________________________

5 H. Paulsen, M. Matzke, B. Orthen, R. Nuck, W. Reutter : Liebigs Ann. 1990, 10, 953; H. S. Chong, K. Garhestani, L. Bryant, M. W. Brechbiel : J. Org. Chem. 2001, 66(23), 7745.

- 2 -

Paládium v organickej chémii Kapitola 2

__________________________________________

6 J. Smidt, W. Hafner, R. Jira, J. Sedlmeier, R. Sieber, R. Ruttinger, H. Kojer : Angew. Chem. 1959, 71, 176. 7 L. S. Hegedus : Tetrahedron 1984, 40, 2415. 8 L. S. Hegedus : Palladium in Organic Synthesis in Organometallics : A Manual Chapter 5, p. 383, ed. M. Schlosser, 1994, John Wiley&Sons, Chichester.

- 3 -

2.1) Úvod do chémie paládia

Paládium ako prechodný kov je jedným z najpoužívanejších kovov ako

v priemyselnej, tak aj v syntetickej organickej chémii. Dôvody sú zčasti historické –

Wackerov proces6, paládiom katalyzovaná oxidácia eténu na acetaldehyd objavená pred 44

rokmi – a na druhej strane mnohostrannosť, dostupnosť a využiteľnosť chémie

organopaládnatých komplexov7.

Paládnaté komplexy ako komplexy prechodných kovov sú ľahko pripraviteľné, dostupné

a použiteľné v organickej chémii.

2.2) Základné princípy

Paládium je jedným zo 4d prechodných kovov, jeho elektrónová konfigurácia je 1s2,

2s2, 2p6, 3s2, 3p6, 3d10, 4s2, 4p6, 4d10. Napriek tomu, že má plne obsadený 4d orbitál, tvorí dve

stabilné oxidačné formy, Pd(0) a Pd(II). Každý tento oxidačný stupeň predstavuje

samostatnú vetvu v organickej syntéze. Obe formy majú vlastnú, značne odlišnú chémiu.

Pre našu prácu potrebujeme Pd v oxidačnom stupni +2. Pd(II)-komplexy8 sú elektrofily, ktoré

reagujú s elektrónovo-bohatými organickými zlúčeninami, ako sú alkény a arény.

Najznámejším Pd(II)-komplexom je chlorid paládnatý, [PdCl2]n, komerčne dostupný červeno-

hnedý, oligomérny chlórokomplex, nerozpustný vo väčšine organických rozpúšťadiel. Po

skombinovaní s vhodnými organickými ligandami je možné pripraviť rôzne formy

paládnatého komplexu, ktoré už rozpustné sú (Schéma 3).


[PdCl2]n =Cl

Pd

Cl

Cl

Cl

Pd

Cl

Cl

Pd

2 RCN

PdCl2(RCN)2

2 PPh3

PdCl2(PPh3)2

tuhá zlatistá látkarozpustná

žltá tuhá látkarozpustná

2 LiCl

Li2PdCl4

červenohnedá tuhá látkarozpustná

Schéma 3

Teda oligomérna štruktúra [PdCl2]n je ľahko transformovateľná na monomérne PdCl2L2

komplexy, ktoré sú stabilné na vzduchu a rozpustné vo väčšine organických rozpúšťadiel.

Často používaným je nitrilový komplex PdCl2(RCN)2, nakoľko je dostatočne rozpustný

a stabilný aj pri dlhoročnom skladovaní.

2.3) Dusíkaté nukleofily

Zatiaľ čo paládiom(II) katalyzované reakcie kyslíkatých nukleofilov s alkénmi sú

všeobecné a rýchle procesy, tak v prípade dusíkatých nukleofilov sa objavuje niekoľko

nových problémov. Najpodstatnejším z nich je, že alifafické amíny sú lepšie ligandy pre

Pd(II) než olefíny. Ďalším je, že tieto nukleofily a ich produkty sú častokrát katalytické jedy.

Ilustrácia týchto problémov a cyklizácia amínov a ich derivátov s použitím Pd(II)-

katalyzátorov je zobrazená na Schéme 4.

Ako sa očakávalo, nechránené amíny nakomplexovali celé katalytické množstvo PdCl2

a z tohto dôvodu bola cyklizácia terminovaná. Tento problém sa nedá vyriešiť ani čiastočným

znížením bázicity amino skupiny acetyláciou, nakoľko ešte aj v tomto prípade dochádza

k vytváraniu stabilného a nereaktívneho komplexu. Riešením je až prevedenie voľnej amino

skupiny na NHTs9 (Schéma 4). __________________________________________

9 L. S. Hegedus, J. M. McKearin : J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2444.

- 4 -


NH2

PdCl2(MeCN)2

NH2

PdCl

ClStabilné !Ac2O

HN

O

HN

O

Pd(II)

Pd(II)

N

O

Pd

Stabilné !

NHTs

1% PdCl2(MeCN)2

BQ, LiCl, THF16 prípadov, 60-90% N

H

Schéma 4 V porovnaní s alifatickými amínmi, aromatické amíny sú približne 106-krát menej bázické, a

preto s Pd(II) netvoria až také stabilné komplexy. Preto o-alylanilíny cyklizujú na indoly bez

chránenia (deaktivácie) samotného amínu10 (Schéma 5).

NH2RNHR

2% PdCl2(MeCN)2

BQ, LiCl, THF14 prípadov, 60-80%

Schéma 5

__________________________________________

10 L. S. Hegedus, G. F. Allen, J. J: Boyell, E. L. Waterman : J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 5800.

- 5 -


2.4) Redoxný systém Pd-katalýzy

Vo všeobecnosti, všetky reakcie σ-alkylpaládnatých komplexov produkujú v konečnom

kroku paládium v oxidačnom stupni Pd(0), pričom však Pd(II) je potrebné ako aktivátor

olefínu v prvom stupni (nukleofilný atak). Preto kvôli zabezpečeniu kontinuálnej katalytickej

reakcie je potrebné reoxidovať Pd(0) na Pd(II). Na túto reoxidáciu sa väčšinou používa CuCl2,

ale môže sa použiť aj Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, FeCl3, benzochinón a.i.. Treba však poznamenať,

že táto reoxidácia nie je vždy ľahká11, pretože Pd(0) je stabilnejší ako Pd(II). Veľmi malá

konštanta stability redoxnej reakcie kovového Pd s voľným iónom Cu(II) poukazuje na

ťažkosti oxidácie Pd(0) s Cu(II) soľami. Reakcia prebieha ľahšie v prítomnosti chloridového

aniónu, ktorý stabilizuje Pd(II) a Cu(I) vytváraním komplexov12 ( Schéma 6 ).

Pd (kov) + 2 Cu(II)K

Pd(II) + 2 Cu(I)

Pd (kov) + 2 Cu(II) + 8 Cl- K'

K = 10-28.2

[PdCl4]2- + 2 [CuCl2]1-

K'25°C = 7.9 x 10-6 , K'

100°C = 7.9 x 10-5

Schéma 6

__________________________________________

11 J. Tsuji : Palladium Reagents and Catalysts, Chapter 3, p.19, 1996, John Wiley&Sons, Chichester. 12 R. Jira, W. Freiesleben : Organomet. React. 1972, 3, 5.

- 6 -

Halocyklizácie Kapitola 3

3.1) Úvod

Cyklizácie alkenylamínov predstavujú známu a pomerne často využívanú metodiku

prípravy 2,3-disubstituovaných pyrolidínov a piperidínov. Metódy prípravy týchto dôležitých

organických zlúčenín môžeme v princípe rozdeliť do 2 charakteristických skupín:

Prvá (3.2) by zahŕňala reakcie a metódy, ktoré sa využívajú na prípravu pyrolidínov -

s využitím jódu (alebo NIS) (3.2.1) a brómu (alebo NBS) (3.2.2), pričom ich spoločnou črtou

je vznik cyklických 3-OR-2-halometylamínov ako konečných produktov.

Do druhej skupiny (3.3) by patrili obdobné reakcie a metódy použité na prípravu analogicky

substituovaných piperidínov - s využitím jódu alebo NIS (3.3.1), NBS (3.3.2) a CuCl2 (3.3.3).

V tretej skupine (3.4) by sa nachádzali reakcie s využitím solí selénu (3.4.1) a ortuti (3.4.2),

pričom tieto poskytujú ako prvotné (izolovateľné) produkty β-Se(Hg)-substituované amíny,

ktoré sú ďalej spracovateľné (spravidla redukčne) na finálne, kov neobsahujúce zlúčeniny.

Jednotlivé metodiky sú detailnejšie popísané v nasledujúcich podkapitolách.

3.2) Haloaminocyklizácie na prípravu pyrolidínov

V tejto kapitole si bližšie ukážeme postupy a princípy jódo- a brómoaminocyklizácii,

ktorými je možné pripraviť príslušné pyrolidíny. Náš záujem bol o zmapovanie reakcií na

substrátoch, ktoré majú v α-polohe OR skupinu, tak ako je to znázornené na Schéme 7.

NHR1 OR R1N

OR

X

X = I, BrR2 R2

R = H, Me, Bn, MOM; R1 = Tos, OMe, Z; R2 = H, Me2, OH, CH2OBn, Ph, Me

Schéma 7

3.2.1) Jódoaminocyklizácie pomocou I2 alebo NIS

Asi najviac študovanou metodikou intramolekulových haloaminocyklizácií je

jódocyklizácia pomocou I2, resp. NIS. Na ilustráciu uvádzam reakciu, pri ktorej nenasýtené

- 7 -


N-ochránené(alkenyl)amíny cyklizujú za vzniku β-jódpyrolidínov s pomerne vysokou

diastereoselektivitou (Tabuľka 1) v prospech cis-izoméru. V Schéme 8 sú naznačené všetky

doteraz uskutočnené cyklizácie, ktoré boli robené postupmi „a13“ , „b14“ , „c13, 15 “ , „d13“

alebo „e15“.

R1 = H, CH3, CH2OCH3, BnR2 = H, CH3, n-Pr

NR7

R5 OR1

I

R3

R2

NHR7

OR1

+R2

R3

R4R5

R6R6 N

R7

R5 OR1

R3

R2

R6 I

R5 = H, CH3, (CH3)2, OH, CH2OBnR6 = H, PhR7 = Z, OCH3, Tos

R3 = H, CH3, CH2OCH3R4 = H, CH3OR1 = R5 = (CH3)2CO2

I II

R4 R4

Schéma 8

Reakčné podmienky:

„a“- I2 (1 ekv.), NaHCO3 (1 ekv.), Et2O / H2O (2,5 :1) „d“- NIS, CH2Cl2

„b“- NIS, HMPA / CH2Cl2 „e“- I2, CH2Cl2 / Et2O (2:1)

„c“- I2, CH3CN, (NaHCO3)

Reakčné podmienky I / II ( cis / trans ) Výťažok ( % )

a (-5°C – lab. t. , 5 min – 5 h) 86/14 - 97/3 61 - 100

b (0°C) 94/6 56

c (0°C, 2 h) 94/6 - 100/0 83 - 88

d ( -50°C, 4 h) 89/11 99 - 100

e (0°C, 1 h) 100/0 79

Tabuľka 1

__________________________________________

13 W. Hümmer, E. Dubois, T. Gracza, V. Jäger : Synthesis 1997,637; Y. Tamaru, S. Kawamura, K. Tanaka, Z. Yoshida : Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1063; Y. Tamaru, S. Kawamura, T. Bando, K. Tanaka, M. Hojo, Z. Yoshida : J. Org. Chem. 1988, 53, 5491. 14 C. Bouix, P. Bisseret, J. Eustache : Tetrahedron Lett. 1998, 39, 825. 15 D. R. Williams, M. H. Osterhout, J. M. McGill: Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1327.

- 8 -

Halocyklizácie Kapitola 3 Tabuľka 1 zobrazuje len prípady, kedy je amín ochránený s Tos alebo OCH3. Cyklizácia

prebiehala najlepšie vtedy, ak bol amín ochránený tozylom. Reaktivita amínov klesá v rade

podľa nasledujúcich ochranných skupín:

Tos > CO2Me > OCH3

Výťažky pri karbamátoch sú porovnateľné s tozylmi, rozdielne sú však podmienky reakcií.

Zaujímavou reakciou je cyklizácia nenasýteného amidu16, kde pri štúdii reakcie17 bol taktiež

majoritným produktom cis izomér s výťažkom 72 % ( Schéma 9 ).

NNH2

O

OH

HO HI

H

O

1. 3 eq TMSoTf, Et3N, CH2Cl22. I2, THF

3. aq Na2SO3

Schéma 9

3.2.2) Brómoaminocyklizácie pomocou Br2 alebo NBS

Druhou metodikou intramolekulových aminocyklizácií je použitie Br2 alebo NBS.

Princípy a reakcie sú zhodné ako u jódocyklizácií. Zaujímavosťou však je vplyv brómu na

stereoselektivitu a výťažky reakcií, pretože bróm v rade halogenidov je menej reaktívny než

jód. Priebeh reakcie je zapísaný v Schéme 10. Stereoselektivita a výťažky sú uvedené v

tabuľke Tabuľke 2. Aj v tomto prípade je cis-diastereoizomér majoritným produktom.

Reakčné podmienky18 : „f“ - NBS, DME / H2O (4:1)

„g“ - NBS, HMPA / CH2Cl2

„h“ - NBS, CH2Cl2

__________________________________________

16 S. Knapp, F. S. Gibson : J. Org. Chem. 1992, 57, 4802. 17 M. R. Chamberlain, H. Dezube, P. Dussault, M. C. McMills : J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5819. 18 C. Bouix, P. Bisseret, J. Eustache : Tetrahedron Lett. 1998, 39, 825; Y. Tamaru, S. Kawamura, T. Bando, K. Tanaka, M. Hojo, Z. Yoshida : J. Org. Chem. 1988, 53, 5491.

- 9 -


NHR1

R6

OR5R4

R3

R2R7 N

R1

R2

R3R4

OR5

BrR6

R7

NR1

R2

R3OR5

R4

R6

R7

+

R1 = Z, Tos, OCH3, CO2Me R2 = H, Ph, CH2OBn R3 = H, CH3, Me2R4 = H, CH3 R5 = H, CH3, Me2 R6 = H, CH3 R7 = H, CH3, Ph, Me2, n-Pr, CH2OCH2Ph

III IV

Br

Schéma 10

Reakčné podmienky III / IV ( cis / trans ) Výťažok (%)

f (-50°C, lab. t. - 5 min. 2h) 58/35 - 97/3 56 - 99

g (-78°C – 2h) 93/7 99 - 100

h (0°C) 100/0 50

Tabuľka 2

- 10 -


3.3) Halocyklizácie na prípravu piperidínov

V tejto kapitole sú bližšie uvedené postupy prípravy jód-, bróm- a chlórderivátov

piperidínov. Rovnako ako v prípade pyrolidínov, tak aj u piperidínov sme sa zamerali na

substráty, ktoré majú v α-polohe OR skupinu. Všetky doposiaľ uskutočnené a publikované

cyklizácie sú znázornené v Schéme 11.

NHR1

R4 R3

R2 NR1

R2 R4

R3

X

X = Cl, Br, I

R1 = Tos, Bn; R2 = H, OBn; R3 = OH, OBn; R4 = H, CH3

Schéma 11

3.3.1) Jódoaminocyklizácie pomocou I2 alebo NIS

Jódoaminocyklizácie sú asi najbežnejšou metódou na prípravu

α−halometylpiperidínov. V jednom prípade sa ako východiskové olefíny použili ochránené a

derivatizované cukry19, pričom ich reakcie s NIS boli vysoko diastereoselektívne (Tabuľka

3) a zo 4 rôznych, diastereoizomérne čistých substrátov vznikal výlučne iba príslušný jeden

produkt vo výborných výťažkoch (Schéma 12 a, b, c, d), pričom vo všetkých prípadoch

okrem L-ido olefínu (destabilizácia 2,6-diaxiálna interakcia) sa jedná o 2,3-cis

diastereoizoméry.

NBnO Bn

OBn

CH2OBn

CH2I

BnONHBnBnO

OBn

CH2OBn

BnO

cis (α-D-gluko)

i

Schéma 12 a – reakcia A

__________________________________________

19 O. R. Martin, L. Liu, F. Yang : Tetrahedron lett. 1996, 37, 1991.

- 11 -


NBnO

BnO Bn

OBn

BnOBnO

BnOH2C

NHBnCH2OBn

CH2IOBn

trans (α-L-ido)

i

Schéma 12 b – reakcia B

OBn

BnO

CH2OBn

NHBn

OBn

NBnOH2CBnO

Bn

CH2I

OBn

OBn

cis (β-L-altro)

i

Schéma 12 c – reakcia C

NBnO Bn

OBn

BnO

CH2OBn

OBn

OBn

NHBn

OBnCH2OBn

CH2Icis (α-D-galakto)

i

Schéma 12 d – reakcia D

Reakčné podmienky: „i“ - NIS, CH2Cl2, lab. t. 3h

Reakčné podmienky / reakcia 2,3-cis / 2,3-trans Výťažok (%)

„i“ / A 100 - 0 80

„i“ / B 0 - 100 80

„i“ / C 100 - 0 90

„i“ / D 100 - 0 69

Tabuľka 3

- 12 -


V druhom prípade, ak bol substituent CH2OBn na uhlíku v α-polohe voči amínu vymenený

za H (Schéma 13), došlo k dramatickému zníženiu diastereoselektivity20 (Tabuľka 4).

NHBn

OBn

OBn

OBn

N

OBn

BnOBnO Bn

N

OBn

BnOBnO Bn

I

+

I

V VI

Schéma 13

Reakčné podmienky: „j“ - I2, NaHCO3, suchý THF

„k“ - I2, K2CO3, MeCN

„l“ - NIS, NaHCO3, suchý THF

Reakčné podmienky V / VI (výťažok v %) Celkový výťažok (%)

„j“ 59 / 35 94

„k“ 9 / 10 19

„l“ 48 /29 77

Tabuľka 4

3.3.2) Brómoaminocyklizácie pomocou NBS

Aminocyklizácie využívajúce NBS nie sú až také známe, ale sú zaujímavé tým, že ich

priebeh je závislý na substitúcií uhlíka v α-polohe voči olefínu21. V Schéme 14 je uvedená

reakcia, ktorá zachytáva dva prípady. Ak R = H, tak v surovej zmesi sa po skončení reakcie

nachádza až 8 produktov a ani jeden z nich nie je požadovaný piperidín, ale ak R = CH3, tak

reakcia už dáva požadované produkty. Táto aminocyklizácia sa viedla v prítomnosti NBS a

ako rozpúšťadlo sa použilo CH2Cl2 alebo THF. Zvláštnosť reakcie je v tom, že sa musela

viesť v tme až dovtedy, kým sa nespotreboval substrát (chromatografická kontrola) a až

potom sa reakčná zmes vystavila miernemu svetlu. Produktom reakcie je len trans-izomér s

výťažkom 70 – 80 %

__________________________________________

20 M. H. Hügel, A. B. Hughes, K. Khalil : Aust. J. Chem. 1998, 51, 1149. 21 Y. Tamaru, S. Kawamura, T. Bando, K. Tanaka, M. Hojo, Z. Yoshida : J. Org. Chem. 1988, 53, 5491.

- 13 -


NHSO2Tol

HO R

NSO2Tol

R

OH

Br

R = H, CH3

Schéma 14

3.3.3) Chlóroaminocyklizácie pomocou PdCl2/CuCl2

Jediným prípadom známym z literatúry je cyklizácia amínu, ktorý má v α-polohe

voľnú OH skupinu a to za prítomnosti katalytického množstva PdCl2 a 3 ekv. CuCl2, pričom

reakcia je vysoko diastereoselektívna. Pri tejto transformácii22 sa pozoroval vznik výlučne cis-

izoméru vo výťažku 70 % (Schéma 15).

NHBn

OH

OBn

OBn

NBn

OBn

OH

Cl

BnOPdCl2, CuCl2AcONa, AcOH

Schéma 15

__________________________________________

22 P. Szolcsányi, T. Gracza, M. Koman, N. Prónayová, T. Liptaj: Chem. Commun. 2000, 471; P. Szolcsányi, T. Gracza, M. Koman, N. Prónayová, T. Liptaj: Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 2579.

- 14 -


3.4) Seleno- a merkurocyklizácie

3.4.1) Aminocyklizácie katalyzované Se(II)-soľami

Použitie organoselénatých zlúčenín predstavuje ďaľší spôsob uskutočnenia

intramolekulových aminocyklizácií23. Takáto transformácia bola pozorovaná pri reakciách β-

substituovaných ochránených pentenylamínov, ktoré majú na C-4 uhlíku voľnú OH-skupinu

(Schéma 16), pričom d.e. vzniknutých pyrolidínov sa pohybovalo v rozmedzí 32-98% v

prospech cis-diastereoizoméru a celkové výťažky medzi 21-95% v závislosti od použitého

činidla a ochrannej skupiny. Zhrnutie výsledkov experimentu24 je uvedené v Tabuľke 5.

NHR

OH

PhSeX

NR

OH

SePh

NR

OH

SePh+

R = CO2Et, CO2tBu, SO2C6H4CH3, COCH3

Schéma 16

__________________________________________

23 G. Cardilio, M. Orena: Tetrahedron 1990, 10, 3385 ; T. Ninoi, Y. Hasegawa, M. Yoshihara, T. Maeshima, M. Fujii, T. Aida : Chem. Express 1989, 4, 709. 24 M. A. Cooper, A. D. Ward : Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5999.

- 15 -


Substrát X Podmienky reakcie cis / trans (Výťažok)

R = CO2Et Cl CH2Cl2, „m“, 4h 75/25 (88)

CHCl3, „n“, 0,5h 85/15 (88)

Dioxán, „n“, 40 min 76/24 (83)

Br CH2Cl2, „m“, 2h 79/21 (95)

CHCl3, „n“, 20 min 87/13 (95)

R = CO2tBu Cl CH2Cl2, „m“, 4h 74/26 (56)

Br CH2Cl2, „m“, 2h 80/20 (60)

CHCl3, „n“, 20 min 88/12(70)

R = SO2C6H4CH3 Cl CH2Cl2, „m“, 3h 66/34 (83)

Br CH2Cl2, „m“, 2h 66/34 (85)

CHCl3, „n“, 20 min 72/28 (84)

R = COCH3 Cl CH2Cl2, „m“, 24h 90/10 (21)

Br CH2Cl2, „m“, 16h >99/<1 (23)

CHCl3, „n“, 1h >99/<1 (40)

„m“ = -78°C, 10 min; potom na lab. t. „n“ = 0°C, 10 min; potom na lab. t. Tabuľka 5

Ako v prípade pyrolidínov, tak aj u piperidínov dochádza k analogickým intramolekulovým

cyklizáciám, avšak s opačnou diastereoselektivitou. Zistilo sa, že amidy25 4-hydroxy-5-

hexenylamínov reagujú s PhSeX v prítomnosti silikagélu a bezvodého KBr za vzniku

majoritných trans-2-(fenylselenometyl)-3-hydroxypiperidínov A (d.e. 50-67%, výťažok 0-

61%) (Schéma 17, Tabuľka 6).

NHR NR

OR1 OR1

SePhNR

OR1

SePh

+

R = CO2Et, CO2tBu, SO2C6H4CH3, COCH3R1 = H, TBDPS

A B

Schéma 17

Reakčné podmienky : „o“ - PhSeCl, CH2Cl2, -78°C, 10 min. potom na lab.t.

„p“ - PhSeBr, CHCl3, 0°C, 10 min. potom na lab. t.

__________________________________________

25 A. M. Cooper, A. D. Ward : Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5065.

- 16 -


Substrát Reakčné podmienky A / B (trans / cis) (výťažok (%))

R = CO2Et, R1 = H „o“, 48 h 3 : 1 (57)

„p“, 18 h 5 : 1 (61)

R = CO2tBu, R1 = H „o“ alebo „l“, 5 dní bez reakcie

R = SO2C6H4CH3, R1 = H „o“, 48 h 3 : 1 (59)

„p“, 18 h 5 : 1 (58)

R = COCH3, R1 = H „o“, 48 h 3 : 1 (41)

R = SO2C6H4CH3, R1 = TBDPS „o“, 5 dní 3 : 1 (27)

Tabuľka 6

3.4.2) Aminocyklizácie katalyzované Hg(II)-soľami

Analogické a doplnkové k predchádzajúcej metodike je použitie ortuťnatých solí26.

Amidomerkurácia enantiomérne čistých substrátov (Schéma 18) s použitím octanu

ortuťnatého prebiehala s vysokou diastereoselektivitou a viedla výlučne k tvorbe cis-izomérov

2,3-disubstituovaných pyrolidínov (v surovej reakčnej zmesi nebol detegovaný trans-izomér)

a vo výborných výťažkoch 88-90%.

NHBoc

OH

NHBoc

OH

(3R)-1

(3S)-1

1. Hg(OAc)2

1. Hg(OAc)2

2. KBr, NaHCO3

2. KBr, NaHCO3

NBoc

NBoc

OH

HgX

OH

HgX

X = OAc, Br

(2S,3R)

(2R,3S)

Schéma 18

__________________________________________

26 H. Takataha , Y. Banba, M. Tajima, T. Momose : J. Org. Chem. 1991, 56, 240; H. Takahata, M. Tajima, Y. Banba, T. Momose : Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 2550.

- 17 -


Analogické merkurocyklizácie boli robené aj za vzniku príslušných piperidínov27. Boli

použité rôzne soli ortuti v rôznych rozpúšťadlách. Ako najoptimálnejšie sa ukázalo použitie

trifluóroacetátu ortuťnatého v THF za prítomnosti KBr a NaHCO3 za vzniku dvoch

diastereoizomérnych β-merkurometylpiperidínov, D-gluko (61%) A a L-ido B (39%)

(Schéma 19).

BnHN NBn NBn

OBn

BnOBnO

R

BnO

BnO

OBn

BnO

BnO

OBnR

+

R = CH2HgBr

A B

Schéma 19

__________________________________________

27 R. C. Bernotas, B. Ganem : Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1123.

- 18 -

Stratégia syntézy Kapitola 4

4.1) Úvod

Ako už bolo uvedené v úvodnej kapitole, našou ambíciou je preskúmať možnosti

haloaminocyklizácií 4-hydroxy-5-hexenylamínov s využitím katalytického systému

PdCl2/CuX2 za vzniku β-substituovaných halopiperidínov (Schéma 1), a to na základe nášho

doteraz v literatúre bezprecedentného experimentu22 (Schéma 15). Štrukturálne

najjednoduchším substrátom na testovanie tejto metodiky sa javí racemický 6-benzylamino-

hex-1-én-3-ol (X).

4.2) Príprava substrátu

Z prirodzene viacerých možností prípravy tejto jednoduchej látky sme sa rozhodli pre

postup využívajúci sukcínimid ako východiskovú látku (Schéma 20), a to z nasledovných

dôvodov:

HN OO BnBr

94%

BnN OO MgBr

93%

BnNO

OH

I II

BnNO

OHNaBH4 BnHN

OH

O

BnHN

OH

LiAlH4

X

NaBH4 / CeCl3 (LiAlH4)

Schéma 20

Prvé dva kroky syntézy (N-benzylácia a následná adícia vinylmagnézium bromidu) sú známe

z literatúry a prebiehajú vo vysokých výťažkoch28. Východisková látka je bežne komerčne

dostupná a pomerne lacná (100g = 9,65 €). Čo sa týka poslednej fázy navrhovanej syntézy,

__________________________________________

28 A. Khan, Ch. Marson, R. A. Porter : Synth. Commun. 2001, 31, 1753.

- 19 -

Stratégia syntézy Kapitola 4

__________________________________________

29 H. Yoda, T. Shimojo, K. Takabe : Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1335.

- 20 -

redukčné otváranie cyklických aminálov je v princípe známe, či už pomocou NaBH4/CeCl329

alebo LiAlH4. Nami navrhovaná konkrétna transformácia sa však v literatúre (Beilstein

CrossFire) nenachádza a bude vyžadovať hľadanie optimálnych reakčných podmienok.

Experimentálna časť Kapitola 5

5.1) Úvod do experimentálnej časti Priebeh reakcií a čistota pripravených zlúčenín sa sledovala pomocou tenkovrstvovej

chromatografie (TLC) na platničkách DC-Alufolien Kieselgel 60 F254 (E. Merck, detekcia ÚV

žiarením a anízaldehydom).

Štruktúra pripravených zlúčenín sa dokázala pomocou 1H NMR, pričom spektrá sa

merali na spektrometri TESLA BS 487 (80 MHz) s interným štandardom tetrametylsilánom

pri 25°C v CDCl3. Chemické posuny (δ) sú v indikované ppm, multiplicita signálov

skratkami: s (singlet), m (multiplet).

Teplota topenia sa stanovovala na Koflerovom bloku a nebola korigovaná.

5.2) N-Benzylsukcínimid

HN

OO

BnN

OO

Zmes sukcínimidu (10 g , 101 mmol), bezvodého K2CO3 (16.75 g, 121 mmol, 1.2 ekv.) a

BnBr (13.2 ml, 111 mmol, 1.1 ekv.) bola refluxovaná za stáleho miešania (teplota kúpeľa 95

°C) v bezvodom acetóne (150 ml) počas 2.5 hodiny (TLC kontrola). Reakčná zmes sa

ochladila na lab. teplotu a vypadnutý KBr sa odfiltroval a premyl acetónom. Získaná biela

tuhá látka po odparení rozpúšťadla sa kryštalizovala z EtOH, vypadnuté kryštály sa odsali a

vysušili v exsikátore nad KOH. Získal sa čistý N-benzylsukcínimid ako biela kryštalická

látka, výťažok 16.56 g (87 %).

Rf = 0.52 (etylacetát/izohexán = 1/1).

T.t.= 103 – 104°C (Lit.28 T.t.= 103 – 104°C). 1H NMR: δ 7.46-7.23 (5H, m, Ph), 4.66 (2H, s, CH2Ph), 2.70 (4H, s, (CH2)2).

__________________________________________

- 21 -

slovenská technická univerzita bratislavaszolcsanyi/people/files/kubizna_bc.pdf · 1 m. win : in...

Documents