smegenys, žarnynas ir kraujas: keistoji autizmo problema skirmantas janušonis
DESCRIPTION
Smegenys, žarnynas ir kraujas: Keistoji autizmo problema Skirmantas Janušonis University of California, Santa Barbara. Vilniaus universiteto Gamtos mokslų fakultetas 2007 m. gruodžio 17-20 d.d. Courtesy of Dena Kaplowitz. Šiuo metu JAV: Autizmas diagnozuojamas kas 166-am vaikui . - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Smegenys, žarnynas ir kraujas: Keistoji autizmo problema
Skirmantas JanušonisUniversity of California, Santa Barbara
Vilniaus universiteto Gamtos mokslų fakultetas2007 m. gruodžio 17-20 d.d.
Šiuo metu JAV: Autizmas diagnozuojamas kas 166-am vaikui.Autizmo spektro liga diagnozuojama kas 150-am vaikui.
Courtesy of Dena Kaplowitz
Autizmo diagnozės “domenai”:
Socialinis (visuomeninis):Sąveikos su bendraamžiais trūkumas, mažas domėjimasis kitais žmonėmis, blogas kitų žmonių jausmų supratimas.
Bendravimo:Vėluojanti, neekspresyvi kalba.
Elgseninis:Kompulsyvus, besikartojantis ir stereotipinis elgesys.
Ankstyvi autizmo požymiai
Iki 6 mėnesių kūdikis nesišypso.
Iki 9 mėnesių kūdikis neatsako veido išraiškomis.
Iki 16 mėnesių vaikas nekalba.
Tariamas regresas: kalbos ir bendravimo įgūdžių praradimas.
Žinomi biologiniai nenormalumai:
1. Smegenyse2. Kraujyje3. Žarnyne
SmegenysNenormalus smegenų augimas
Priekinės smegenys (telencephalon)Smegenų žievėBazaliniai (pamatiniai) branduoliaiHipokampasMigdolinis kūnas
Smegenų kamienasGalvos nervų branduoliai
SmegenėlėsPurkinje ląstelės
Autistiniai smegenų nenormalumai
Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas
Courchesne et al. (2003) JAMA 290: 337-344.
Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas
Gimimas: Vidutinės autistinės smegenys – 25% vidutinių normalių smegenų dydžio
1-ieji metai: Autistinės smegenys labai greitai greitai auga
2-6-ieji metai: Smegenų augimas ima lėtėti, bet smegenys pasiekia suaugusių smegenų dydį(šis dydis turi būti pasiektas tik paauglystėje)
Suaugę smegenys: Autistinės smegenys normalaus dydžio
Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas
1-ieji metai: Autistinės smegenys labai greitai greitai auga
Hazlett et al. (2005) Arch. Gen. Psychiatry 62: 1366-1376
Dviejų metų autistinių vaikų smegenų MRT (MRI):
Per daug pilkosios medžiagos!Per daug baltosios medžiagos!
Ką tai galėtų reikšti?
Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas
2-6-ieji metai: Smegenų augimas ima lėtėti, bet smegenys pasiekia suaugusių smegenų dydį(šis dydis turi būti pasiektas tik paauglystėje)
Šiame periode, frontalinėje ir temporalinėje skiltyse pilkosios medžiagos kiekis padidėja:
Normaliuose vaikuose: 20%Autistiniuose vaikuose: 0%
Kas yra šis pilkosios medžiagos kiekio didėjimas?
Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas
2-6-ieji metai: Smegenų augimas ima lėtėti, bet smegenys pasiekia suaugusių smegenų dydį(šis dydis turi būti pasiektas tik paauglystėje)
Šiame periode, frontalinėje skiltyje baltosios medžiagos kiekis padidėja:
Normaliuose vaikuose: 45%Autistiniuose vaikuose: 15%
Kas yra šis baltosios medžiagos kiekio didėjimas?
Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas
Taigi:
per daug pilkosios medžiagos, per daug baltosios medžiagos, per anksti.
Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas
Gyvenimiška problema:
jūsų kūdikio galva auga įtartinai greitai.
Pediatras gali rekomenduoti smegenų skenavimą patikrinti, ar…
nėra auglio.
Šiuo metu autizmas negali būti patikimai prognozuojamas pagal galvos augimą.
SmegenysNenormalus smegenų augimas
Priekinės smegenys (telencephalon)Smegenų žievėBazaliniai (pamatiniai) branduoliaiHipokampasMigdolinis kūnas
Smegenų kamienasGalvos nervų branduoliai
SmegenėlėsPurkinje ląstelės
Autistiniai smegenų nenormalumai
Autistiniai smegenų nenormalumaiSmegenų žievės minikolonėlės
Žievės minikolonėlės yra linijinio glutamaterginių neuronų migravimo pasekmė.
Autistiniai smegenų nenormalumaiSmegenų žievės minikolonėlės
Neuronų kūnai
Neuronų aksonai
Autistiniai smegenų nenormalumaiSmegenų žievės minikolonėlės
Minikolonėlė yra universalus funkcinis smegenų žievės vienetas.
Pastaba: regimosios žievės kolonėlės yra visiškai kitas (ir žymiai didesnis) vienetas!
Autistiniai smegenų nenormalumaiSmegenų žievės minikolonėlės
Normalios smegenys
Autistinės smegenys
Kuo ypatingos autistinių smegenų minikolonėlės?
Casanova et al. (2006) Acta Neuropathol 112: 287-303
Autistiniai smegenų nenormalumaiSmegenų žievės minikolonėlės
Autistinių minikolonėlių tankis yra didesnis.
Kodėl?
Per daug neuronų?Funkciškai neišsivystę (per siauros) minikolonėlės?…Neaišku!
SmegenysNenormalus smegenų augimas
Priekinės smegenys (telencephalon)Smegenų žievėBazaliniai (pamatiniai) branduoliaiHipokampasMigdolinis kūnas
Smegenų kamienasGalvos nervų branduoliai
SmegenėlėsPurkinje ląstelės
Autistiniai smegenų nenormalumai
Autistiniai smegenų nenormalumaiVeidrodinių neuronų pakitimai
Veidrodiniai neuronai gali būti “proto teorijos” (Theory of Mind) neurobiologinis pagrindas.
Autistiniai smegenų nenormalumaiVeidrodinių neuronų pakitimai
Autistinėse smegenyse veidrodiniai neuronai mažiau aktyvūs.
Dapretto et al. (2006) Nat. Neurosci. 9: 28-30
Autistiniai smegenų nenormalumaiVeidrodinių neuronų pakitimai
Dapretto et al. (2006) Nat. Neurosci. 9: 28-30
Autistinių simptomų stiprumas (socialiniame domene)
Vei
dro
dini
ų n
eur
onų
akty
vum
as
SmegenysNenormalus smegenų augimas
Priekinės smegenys (telencephalon)Smegenų žievėBazaliniai (pamatiniai) branduoliaiHipokampasMigdolinis kūnas
Smegenų kamienasGalvos nervų branduoliai
SmegenėlėsPurkinje ląstelės
Autistiniai smegenų nenormalumai
Autistiniai smegenų nenormalumaiHipokampo pakitimai
Raymond et al. (1996) Acta Neuropathol. 91: 117-119
SmegenysNenormalus smegenų augimas
Priekinės smegenys (telencephalon)Smegenų žievėBazaliniai (pamatiniai) branduoliaiHipokampasMigdolinis kūnas
Smegenų kamienasGalvos nervų branduoliai
SmegenėlėsPurkinje ląstelės
Autistiniai smegenų nenormalumai
Autistiniai smegenų nenormalumaiMidgolinio kūno pakitimai
1. Apie 8-tuosius gyvenimo metus, autistinis migdolinis kūnaspasiekia suaugusių smegenų migdolinio kūno dydį.
2. Tuomet jis nustoja augęs, nors normalių smegenųmigdolinis kūnas auga iki paauglystės.
3. Suaugusiose smegenyse autistinis migdolinis kūnas turi mažiau neuronų nei normalus migdolinis kūnas.
Autistiniai smegenų nenormalumai
Atsargiai!!!
Daugelis stebimų smegenų pakitimų gali būti antraeilės ir trečiaeilės pasekmės kur kas ankstesnio smegenų pakitimo, kurio mes negalime tiesiogiai stebėti.
Autizmas diagnozuojamas tik apie antrus-trečius gyvenimo metus.
Autistiniai kraujo nenormalumai
1960-2007 metais mokslininkų grupės įvairiose šalyse rado, kad autistinėse populiacijose yra pakitęs serotonino (5-HT) kiekio pasiskirstymas kraujo trombocituose.
Šio keisto reiškinio (vadinamo autizmo hiperserotonemija) priežastys iki šiol nesuprastos.
Autizmo kraujo hiperserotonemija
Hranilovic et al. (2006) J. Autism Dev. Disord (online)
Autistiniai kraujo nenormalumaiTrombocitai
Wright (1906)
Trombocitai (bp) atsipumpuruoja nuo megakariocitų kaulų čiulpuose.Savo struktūra trombocitai primena serotonerginių neuronų sinaptosomas.
Autistiniai kraujo nenormalumai
Žarnyne sukaupta per 95% kūno serotonino, kuris pasyvios difuzijos būdu patenka į kraujo plazmą.
Šis serotoninas negali patekti į smegenis dėl kraujo-smegenų barjero.
Iš kraujo plazmos serotoninas aktyviai pumpuojamas į trombocitus, kurie membranoje turi serotonino siurblį, arba transporterį (SERT).
Tą patį serotonino transporterį naudoja serotonerginiai smegenų neuronai.
SERT
Janušonis (2008) Autism as a theoretical problem and the blood hyperserotonemia of autism. In: Causes and Risk Factors for Autism. Nova Publishers, NY (in press).
Autistiniai kraujo nenormalumai
Autistiniai kraujo nenormalumai
Autistiniai kraujo nenormalumai: Sintezė
SERT
Neuronai Trombocitai
Autizmas Kraujo hiperserotonemija
Deja, beveik nė vienas iš daugelio tyrimų nerado statistinės asociacijos tarp SERT genetinių (polimorfinių) variantų ir serotonino kiekio trombocituose.
Hipotezė
Janušonis (2005) J. Theor. Biol. Med. Model. 2: 27
Trombocitai(nuolat aktyvus procesas:trombocitai išgyvena tik keletą dienų)
Smegenys(pradinė problema (pavaizduota raudonai) nebėra akivaizdi)
Čia autistinių smegenų vystymasis negali būti tiesiogiai stebimas
Veiksnys besivystančiose smegenyse ir žarnyne
Autistiniai kraujo nenormalumai: Sintezė
Autistiniai kraujo nenormalumai: Sintezė
Janušonis (2005) J. Theor. Biol. Med. Model. 2: 27
Modelis rodo, kad pakitusi serotonino sintezė žarnyne gali pakeisti kraujo serotonino kiekį
Autistiniai kraujo nenormalumai: Sintezė
Nežinomas veiksnys žarnyne –
serotonino receptorius?
Autistiniai kraujo nenormalumai: Sintezė
1. Serotonino 1A receptorių sintezuoja neuronai ir serotoniną gaminančios žarnyno ląstelės.
2. Smegenyse jis valdo serotonino kiekį. Žarnyne jo funkcija gali būti panaši.
3. Besivystančiose smegenyse receptoriaus ekspresija labai dinamiška.
4. Jis dinamiškai ekspresuojamas smegenėlių Purkinje ląstelėse, kurios dažnai pakitę autistinėse smegenyse.
Serotonino 1A receptorius (5-HT1A)
Autistiniai kraujo nenormalumai: SintezėPelės be serotonino 1A receptoriaus išvysto
kraujo hiperserotonemiją
Janušonis et al. (2006) J. Neurochem. 99: 1019-1031
+/+ normalios pelės-/- pelės be serotonino 1A receptoriaus PD3 trečia diena po gimimoPD14 dvi savaitės po gimimo
Autistiniai kraujo nenormalumai: SintezėSerotonino receptorių vaidmuo smegenų vystymęsi
Janušonis et al. (2004) J. Neurosci. 24: 1652-1650
Serotonerginių neuronų aksonaiKahalo-Retzijaus (CR) ląstelės
Serotoninerginiai aksonai sudaro sinapses su Kahalo-Retzijaus ląstelėmis embrioninėse pelių smegenyse.
Pakitę serotonino receptoriai šiose sinapsėse gali pakeisti Kahalo-Retzijaus ląstelių veiklą.
Šios ląstelės svarbios neuronų migravime ir žievės minikolonėlių susidaryme.
Autistiniai kraujo nenormalumai: SintezėSerotonino 4 receptoriaus (5-HT4) vaidmuo smegenų vystymęsi
Nepublikuoti duomenys
Autistiniai kraujo nenormalumai: Sintezė
Kraujo hiperserotonemijos modeliavimas
Veiksnių, sukeliančių hiperserotonemiją, įtaka
smegenų vystymuisi
Autistiniai kraujo nenormalumai: SintezėDaugiamačių eksperimentinių duomenų analizė naudojant
struktūrinių lygčių modeliavimą (SEM)
Eksperimentiškai patikrinamas modelis, grafiškai pavaizduotas SPSS AMOS (Analysis of Moment Structure) programoje
Nepublikuoti duomenys
Autistiniai kraujo nenormalumai: SintezėKraujo serotonino kiekis kaip biologinių parametrų funkcija
Janušonis (2008) Origin of the hyperserotonemia of autism (submitted).
Nepublikuoti duomenys
Paskaitas remia (pagal “Protų susigrąžinimo programą”): Mokslininkų sąjungos institutas Vilniaus universitetas
Dėkoju doc. Dobilui Kirveliui už pakvietimą ir pagalbą organizuojant vizitą bei paskaitas.