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Síndrome de Hiper IgE
- HIES -
Dr. Matías Oleastro
Servicio de Inmunología y Reumatología
Hospital Nacional de Pediatría “Prof Dr Juan P Garrahan”
CABA
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Síndrome de Hiper IgE
HIES
1999 Davis y col (Lancet 1: 1013-1015) 2 niñas Abscesos cutáneos “fríos” recurrentesNeumoníasRash de comienzo neonatal“Síndrome de Job”
1972 Buckley y col (Pediatrics 49: 59-70) Abscesos recurrentes por StaphylococcusEccema crónicoAltos niveles de IgEIgG, IgA, IgM e IgD normales“Síndrome de Buckley”
1999 Grimbacher y col (NEJM 340: 692-702) Manifestaciones multisistémicas“HIES”
2004 Renner y col (J Pediatrics 144: 93-99) Familias consanguíneas – HIES Autosómico Recesivo
2006 Minegishi y col (Immunity 25: 745-755) Mutaciones en TYK2 en HIES AR
2007 Minegishi y col (Nature 448: 1058-1062) Mutaciones heterocigotas en gen STAT3 en HIES ADHolland y col (NEJM 357: 1608-1619)
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Síndrome de Hiper IgEClasificación IUIS 2009
Comité de Expertos en IDP
J Allergy Cli Immunol 2009; 124: 1161-78
SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIAS BIEN DEFINIDOS
Síndrome de Hiper IgE (HIES)
a) HIES Autosómico Dominante (Síndrome de Job)
b) HIES Autosómico Recesivo
• Mutación TYK2
• Mutación DOCK8
• Mutaciones desconocidas
Incidencia: 1 en 500.000 – 1.000.000
Relación F:M = 2:1
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TIPO 1 HIES con compromiso Multisitémico
TIPO 2 HIES con compromiso sólo inmune
Síndrome de Hiper IgE
Categorías#
# Minegishi Y y col Current Opinion Immunol 2009; 21: 487-492
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MANIFESTACIONES
INMUNOLOGICAS
Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
Manifestaciones
MANIFESTACIONES
NO
INMUNOLOGICAS
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Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
MANIFESTACIONES INMUNOLOGICAS
RASH / ECCEMA Comienzo neonatal / crónico
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MANIFESTACIONES INMUNOLOGICAS
RASH / ECCEMA Comienzo neonatal / crónico
INFECCIONES - St aureus ►Piel → Piodermitis / celulitis / abscesos
Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
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MANIFESTACIONES INMUNOLOGICAS
RASH / ECCEMA Comienzo neonatal / crónico
INFECCIONES - St aureus ►Piel → Piodermitis / celulitis / abscesos
►Pulmón → Neumatoceles
Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
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MANIFESTACIONES INMUNOLOGICAS
RASH / ECCEMA Comienzo neonatal / crónico
INFECCIONES - St aureus ►Piel → Piodermitis / celulitis / abscesos
►Pulmón → Neumatoceles
- Candida
- Otros Str pneumoniae, St epidermidis, H Influenzae Bacilos Gram negativos (Pseudomona, E coli)Aspergillus
EOSINIFILIA
IgE elevada > 1000 UI/mL
NO Urticaria / rinitis / asma / anafilaxia
LINFOMA mayor incidencia
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MANIFESTACIONES NO INMUNOLOGICASAnormalidades esqueléticas y del tejido conectivo
FACIE CARACTERÍSTICA • Asimetría facial• Frente prominente• Ojos hundidos
• Puente nasal ancho
• Punta nasal prominente
• Prognatismo
• Piel áspera
• Distancia interalar aumentada
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MANIFESTACIONES NO INMUNOLOGICAS
FACIE CARACTERÍSTICA
RETENCIÓN DIENTES PRIMARIOS
Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
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MANIFESTACIONES NO INMUNOLOGICAS
FACIE CARACTERÍSTICA
RETENCIÓN DIENTES PRIMARIOS
HIPERLAXITUD LIGAMENTARIA
Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
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MANIFESTACIONES NO INMUNOLOGICAS
FACIE CARACTERÍSTICA
RETENCIÓN DIENTES PRIMARIOS
HIPERLAXITUD LIGAMENTARIA
FRACTURAS PATOLÓGICAS (osteopenia)
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MANIFESTACIONES NO INMUNOLOGICAS
FACIE CARACTERÍSTICA
RETENCIÓN DIENTES PRIMARIOS
HIPERLAXITUD LIGAMENTARIA
FRACTURAS PATOLÓGICAS (osteopenia)
ESCOLIOSIS
Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
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MANIFESTACIONES NO INMUNOLOGICAS
FACIE CARACTERÍSTICA
RETENCIÓN DIENTES PRIMARIOS
HIPERLAXITUD LIGAMENTARIA
FRACTURAS PATOLÓGICAS (osteopenia)
ESCOLIOSIS
ANOMALIAS DE LA LÍNEA MEDIA
Paladar ojivalFisuras línea media Úvula bífida
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MANIFESTACIONES NO INMUNOLOGICAS
FACIE CARACTERÍSTICA
RETENCIÓN DIENTES PRIMARIOS
HIPERLAXITUD LIGAMENTARIA
FRACTURAS PATOLÓGICAS (osteopenia)
ESCOLIOSIS
ANOMALIAS DE LA LÍNEA MEDIA
CRANEOSINOSTOSIS
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DEFECTOS MOLECULARES
Mutaciones en STAT3
Sin mutaciones en STAT3
PATRÓN DE HERENCIA
Esporádico
Autosómico dominante
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DEFECTO MOLECULAR EN STAT3
STAT3 (Signal Transducer and Activation of Transcription 3)
Jak Tyk2
STAT3 P
Membrana celularReceptor citoquinas
STAT3 PSTAT3 P
STAT3P
STAT3 P
IL 6, IL 17, MCP1, TGFb
IFNg, IL 12, TNFaNúcleo
CitoquinasIL 10, IL23, IL6
Familia IL-6
IL-6IL-11IL-27IL-31LIF
OSMCNTF
Cardiotrofina-1
Familia IFN
IL-10IL-19IL-20IL-22IL-24IL-26
IFNαβIFNγ
Familia IL-2
IL-2IL-7IL-9
IL-15IL-21
Otros
IL-5IL-23
CSF3/G-CSFEGFCSF1
Leptina
STAT3 – Vías de Señalización
Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
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DiferenciaciónIL 6
TGFb
+
INFECCIONES por St aureusINFECCIONES por Candida
Precursor Linfoideo
IL 17
IL 22
IL 21
Actividad anti St aureus
Actividad anti candida
Reclutamiento de PMN
Síntesis b Defensinas (mucosas piel-pulmón)
Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
STAT3
Linfocito TCD4 Th17
ExpansiónIL 23
ActivaciónIL 21
+
STAT3
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DIAGNÓSTICO CLÍNICOSistema de puntuación NIH 1999 (ante la ausencia de Diagnóstico de certeza)
Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
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DIAGNÓSTICO Sistema de puntuación HIES con mutación en STAT3 - GUÍA CLÍNICAWoellner C y col. J Allergy Clin Immunol 2010; 125 (2): 424
► Ayuda a predecir en paciente con IgE > 1000 UI/ml posible mutación en STAT3
► Puntución global > 30 p = posible mutación en STAT3
Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
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IgE > 1000 UI/mL
HEMOGRANA Recuento normal o PMNEosinofilia
INMUNOGLOBULINAS IgG Normal / Hipergamaglobulinemia IgA NormalIgM Normal
LINFOCITOS T Normales
Th17 Ausentes / disminuidos < 0,5 % (HIES Deficiencia en STAT3)
Normales / bajos (HIES sin deficiencia en STAT3)
LINFOCITOS B Deficiente producción Ac específicosDisminución linfocitos B memoria
Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
Estudios complemtarios
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Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico con mutación STAT3
Diagnóstico
IgE > 1000 UI/mL
Puntuación > 30 puntos1. Neumonías2. Rash neonatal3. Fracturas patológicas4. Facie característica5. Paladar hojival
Ausencia de Th17Historia Familiar HIES definitivo
Mutación heterocigota en STAT3
J Allergy Cli Immunol 2009; 124: 1161-78
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Síndrome de Hiper IgEHIES AR
Manifestaciones
MANIFESTACIONES INMUNOLOGICAS
RASH / ECCEMA Comienzo neonatal / crónico
INFECCIONES - St aureus ►Piel → Piodermitis / celulitis / abscesos
► Vías aéreas superiores e inferiores
- Candida
- Otros Molluscum contagiosumHerpesvirusMicobacterias
± ALTERACIONES VASCULARES
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Síndrome de Hiper IgEHIES AR
Manifestaciones
MANIFESTACIONES INMUNOLOGICAS
RASH / ECCEMA Comienzo neonatal / crónico
INFECCIONES - St aureus ►Piel → Piodermitis / celulitis / abscesos
► Vías aéreas superiores e inferiores
- Candida
- Otros Molluscum contagiosumHerpesvirusMicobacterias
EOSINIFILIA
IgE elevada > 1000 UI/mL
± ALTERACIONES VASCULARES
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DIAGNÓSTICO MOLECULAR
HIES AR Por mutación homocigota en TYK2 (Tirosina quinasa 2)
HIES AR Por mutación homocigota en DOCK8
HIES AR De causa aún no caracterizada
Síndrome de Hiper IgEHIES AR
Fisiopatogenia
Tyk2: Proteína involucrada en la señalización intracelular de ciertas citoquinas: IFNa, IL 6, IL 10, IL 12, otras
Dock 8: : Proteína involucrada en la señalización intracelular activadora de pequeñas G proteínas
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Síndrome de Hiper IgEHIES AD Multisistémico
Pautas de Tratamiento
Cuidados dermatológicos (cremas, humectación, antisépticos, etc)
Contraindicación de vacunación BCG
Drenajes de abscesos
Medidas para osteopenia (dieta, Vit D, Calcio, Alendronatos, etc)
Profilaxis antibactariana con TMS
Profilaxis antimicótica con Fluconazol / Itraconazol
Suplemento con GEV (si deficiencia de Ac)
Cuidados neumonológicos