società italiana di flebolinfologia · laminare endotelio media: cellule antiproliferativo...
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Società Italiana di Flebolinfologia a
Congresso Nazionale del trentennale Ferrara, 20-22 Ottobre 2016
“L'infiammazione al cuore della MVC: aspetti
clinici e ruolo della strategia terapeutica”
Sergio Monaco
Fisiopatologia della MVC
2
"L’eziopatogenesi della MVC ha assunto negli ultimi
anni contorni più netti e meglio definiti, le cause del
danno valvolare sono tali da considerarsi ancora
oggetto di indagine, e diverse teorie, alternative a
questa, sono state avanzate. La disfunzione valvolare
causa di reflusso, è stata per molto tempo considerata
la più accreditata causa della MVC (Bergan, 2006;
Meissner, 2007). Ma questa ipotesi è stata messa in
discussione di recente e le prove sembrano
dimostrare che la preesistente debolezza nella parete
del vaso, producendo la dilatazione determina
secondariamente l’incontinenza valvolare (Burnand,
2009; Lim, 2009)."
Danno valvolare e alterazioni strutturali
" Studi istologici ed ultrastrutturali su vene varicose
hanno evidenziato cambiamenti strutturali nella parete
venosa quali iperplasia intimale e aree di ipertrofia con
aumento del collagene contenuto nella tonaca media,
ipotrofia e riduzione di cellule muscolari lisce con
degradazione delle proteine della matrice
extracellulare, causata da una serie di enzimi
proteolitici incluse le metalloproteasi della matrice …"
Agus GB et al, CIF – L.G. Revisione 2013 Acta Phlebologica 2013; Suppl.1 Vol.14 Agosto 2013
Insufficienza valvolare
Rimodellamento Pareti e valvole
Reflusso
Ipertensione venosa
Infiammazione pareti e valvole
Alterazioni struttura valvole
Ipotonia-dilatazione vene
Fisiopatologia della MVC
3
«Attivazione dei leucociti, adesione e migrazione attraverso l'endotelio come
conseguenza di un alterato shear stress ,contribuiscono alla infiammazione e
successivo rimodellamento della parete venosa e valvole.
La riduzione dello shear stress stimola anche la produzione del fattore di crescita
tumorale -β1 (TGF-β1) da parte delle cellule endoteliali e cellule muscolari lisce attivate
(SMCs) che inducono la migrazione di SMC nell’ intima e successiva proliferazione.
I fibroblasti proliferano e sintetizzano metalloproteinasi della matrice (MMP) superando
l'effetto degli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP). I risultati dello squilibrio
MMP /TIMP risultano nel degrado di elastina e collagene.
Ciò può contribuire allo sviluppo di segmenti venosi ipertrofici e atrofici e distruzione
valvolare visti nelle vene varicose.
Il rimodellamento della parete venosa e l’anomala distensione venosa impedisce ai
lembi valvolari la corretta chiusura determinando un conseguente reflusso. »
Danno valvolare e alterazioni strutturali
Nicolaides et al. Intern. Angiology Vol.33 – N°. 2 – April 2014
Fisiopatologia della MVC: ruolo dell’infiammazione
4
"Le sequenze causali e temporali degli eventi che si verificano durante lo sviluppo e la progressione della patologia venosa cronica non sono ancora state definite con certezza, ma è possibile che gli elementi fondamentali alla base di tutte le manifestazioni cliniche della malattia siano l’alterato pattern del flusso venoso e l’infiammazione cronica."
Bergan JJ et al. Chronic Venous Disease. N Engl J Med 2006;355:488-498.
Fisiopatologia della MVC
5
"Le cause di tali cambiamenti strutturali nella parete venosa
rimangono poco chiari, anche se gli eventi infiammatori della
parete venosa e delle valvole sono da considerarsi come
“primum movens” (Bergan, 2006). L’infiammazione potrebbe
pertanto essere la chiave di lettura del rimodellamento della
parete venosa, dell’insufficienza valvolare e della successiva
ipertensione (Raffetto, 2008; Bergan 2008)."
L’infiammazione riveste un ruolo centrale
"…Vari tipi di mediatori dell’infiammazione e fattori di
crescita vengono rilasciati, tra cui molecole di adesione
delle cellule vascolari (VCAM-1), di adesione intercellulare
(ICAM-1), fattori modificanti la crescita (TGF-b1), fattori di
crescita beta dei fibroblasti) (FGF-b1) e fattori di crescita
vascolare endoteliale (VEGF).."
"…Una volta avviato il danneggiamento valvolare venoso, tale
meccanismo si autoalimenta, aggravando l’ipertensione
venosa, e l’alterazione del flusso venoso che ne consegue è
ulteriore causa di infiammazione.."
Agus GB et al, CIF – L.G. Revisione 2013 Acta Phlebologica 2013; Suppl.1 Vol.14 Agosto 2013
Infiammazione pareti e valvole venose
Rimodellamento Pareti e valvole venose
Reflusso
Ipertensione venosa
Shear stress & infiammazione
Infiammazione pareti e valvole
Alterazione Shear-stress
Alterazione flusso (invertito o turbolento)
Stasi venosa (fatt. favorenti/ predisponenti)
Elaborato da Bergan et al Minerva Cardioangiologica 2007 -Vol.55
«Non è al momento noto che cosa dia inizio agli eventi infiammatori nelle valvole e nelle pareti venose. Un’alterazione dello shear stress potrebbe essere importante per molti motivi. ... La stasi venosa, anche in assenza di reflusso, produce regioni di shear stress basso o assente, … alterazioni strutturali ed irregolarità nelle pareti vascolari possono indurre regioni di flusso disturbato, quando non addirittura turbolento. Tutti questi eventi possono iniziare e mantenere le reazioni infiammatorie. Nel complesso, si ritiene che i processi infiammatori, che comportano l’interazione leucociti-endotelio e che sono principalmente innescati da anomalie del flusso venoso, svolgano un ruolo importante nel causare le alterazioni sfavorevoli delle valvole e delle pareti venose. L’entità e la velocità di progressione delle diverse alterazioni dipendono dall’interazione di molti fattori e questo produce una notevole variabilità nei pazienti.”
Ruolo del glicocalice
Elaborato da Bergan et al Minerva Cardioangiologica 2007 -Vol.55
«Diversi aspetti del processo infiammatorio includono elementi di feedback positivo o di amplificazione. Per esempio, è altamente probabile che il glicocalice endoteliale eserciti una profonda influenza sull’effetto dello shear stress sulle cellule endoteliali. Quasi tutto lo stress meccanico causato dal flusso luminale viene infatti trasferito al glicocalice; lo shear stress esercitato sulla superficie della cellula endoteliale è dunque estremamente piccolo. Il glicocalice potrebbe mascherare le molecole di adesione cellulare e prevenire l’adesione dei leucociti. Tuttavia, l’infiammazione può determinare la rottura o il danneggiamento del glicocalice, che a sua volta può alterare le risposte allo shear stress e promuovere l’ulteriore adesione dei leucociti.
Il glicocalice è una glicoproteina-polisaccaride di rivestimento che circonda le membrane cellulari (di alcuni batteri, epiteli ed altre cellule). Nell’endotelio vascolare si trova sulla superficie apicale delle cellule che rivestono il lume della vasta gamma di letti microvascolari (capillari) e macrovascolari (arterie e vene). Il glicocalice consiste anche di una vasta gamma di enzimi e proteine che regolano l’omeostasi di plasma e parete.
Varie condizioni possono determinare una stasi venosa.
La stasi determina un flusso venoso anomalo con aumento pressorio all’interno del vaso ed anche una risposta infiammatoria a cascata mediata dai leucociti.
I leucociti e le cellule endoteliali della parete venosa interagiscono attraverso la presenza sulle loro superfici di diverse molecole di adesione.
Un circolo vizioso
I leucociti, attivati nel processo infiammatorio,
aderiscono alla parete venosa e in particolar modo,
sembrano accumularsi a livello delle valvole venose.
Un circolo vizioso
In seguito i leucociti infiltrano la parete
venosa e cominciano a liberare
mediatori dell’infiammazione ed enzimi
proteolitici che danneggiano
irreparabilmente le valvole rendendole
incontinenti.
Effetti dello shear stress sui disturbi dell’endotelio vascolare
Adattato da Traub O et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 677-685.
Pressione Venosa Normale
Antitrombotico Antimigrazione leucocitaria
Antiapoptotico
laminare
Endotelio
Media: Cellule muscolari lisce Antiproliferativo
Quando la pressione venosa è normale lo Shear stress è laminare: le vene e le valvole sono sane e non è presente né infiammazione, né reflusso
Effetti dello shear stress sui disturbi dell’endotelio vascolare
Adattato da Traub O et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 677-685.
Pressione Venosa Elevata
Shear stress lento, flusso turbolento Protrombotico Promigrazione leucocitaria
Proapoptotico
Proliferativo
Endotelio
Media: Cellule
muscolari lisce
Quando la pressione venosa è ELEVATA, lo Shear stress è TURBOLENTO: si attivano meccanismi di difesa che provocano l’inizio del processo infiammatorio che porta a danno della funzione e della struttura delle vene e delle valvole.
Circolo vizioso
Stasi venosa (indipendentemente dalla causa)
Alterazione emodinamica
Infiammazione Cronica di pareti e valvole venose
Rimodellamento di valvole e vene
Insufficienza valvolare Reflusso
Ipertensione cronica
Ipertensione venosa
Interazione leucocita-endotelio
Un circolo vizioso
L’interazione leucocita-endotelio è il cuore della malattia
Edema
Macrocircolazione Microcircolazione
Calore
Ipossia e cambiamenti nello shear stress
Deficit ormonale o genetico
Lunga permanenza in posizione eretta Deficit della pompa plantare
Attivazione cellule endoteliali
Adesione e migrazione dei leucociti nella parete venosa/capillari
Infiammazione e rimodellamento
REFLUSSO ULCERE VENOSE
Pressione venosa in stazione eretta a riposo
(>90 mm Hg)
VENE VARICOSE
Dolore
Perdita di elasticità venosa
DANNO VALVOLARE
SINTOMI E EDEMA
Permeabilità capillare
Malattia Venosa Cronica
Adattamento da A.N. Nicolaides. Angiology. 2003;54(Suppl 1):33-44.
CLASSIFICAZIONE
Modalità standardizzata di
valutazione delle flebopatie
croniche che tiene conto della
maggior parte dei sintomi e dei
segni della patologia
Eziologia
Clinica
A
E
C
P Fisiopatologia
Anatomia
International Consensus Committee on Chronic Venous Disease: Reporting
standards in venous disease. J Vasc Surg, 1995;
CLASSIFICAZIONE CEAP C Clinica (grado 0-6)
Classe 0 = assenza di segni di malattia venosa
Classe 1 = teleangectasie o vene reticolari
Classe 2 = vene varicose
Classe 3 = edema
Classe 4 = pigmentazione, eczema, ipodermite, atrofia bianca
4a = pigmentazione, eczema
4b = ipodermite, atrofia bianca
Classe 5 = cl 4+ ulcere cicatrizzate
Classe 6 = cl 4+ ulcere in fase attiva
A per asintomatico e S per sintomatico
CLASSIFICAZIONE CEAP
E Etiologia
Ec: congenita
Ep: primitiva (da cause non identificabili)
Es: secondaria (post-trombotiche post-traumatiche)
A Anatomia As: per il circolo superficiale (1-5)
Ad: per il profondo (6-16)
Ap: per le perforanti (17-18)
P Fisiopatologia Pr: reflusso
Po: ostruzione
Pr+o: reflusso + ostruzione
1 Teleangectasie
2 al disopra ginoc.
3 al di sotto ginoc.
4 safena esterna
5 distretti non saf.
CLASSIFICAZIONE CEAP
punteggio anatomico:
numero dei segmenti affetti:
1 punto per ogni segmento affetto
Punteggio di severità della disfunzione venosa
CLASSIFICAZIONE CEAP
claudicatio 0 = assente
venosa 1 = moderato
2 = invalidante
edema 0 = assente
1 = moderato
2 = importante
Pigmen- 0 = assente
tazione 1 = moderato
2 = importante
ipodermite 0 = assente
1 = localizzata
2 = estesa
dolore 0 = assente
1 = moderato, non necessita trattamento
2 = severo. Necessita di analgesici
punteggio clinico: sintomi e segni obiettivi
CLASSIFICAZIONE CEAP
Ulcere 0 = assente
(dimensioni) 1 = > a 2 cm
2 = < a 2 cm
Ulcere 0 = assente
(durata) 1 = da meno di 3 mesi
2 = da più di 3 mesi
Ulcere 0 = assente
(numero) 1 = unica
2 = multipla
Ulcere 0 = non recidive
(recidive) 1 = una solo ulcera nel tempo
2 = recidiva dopo cicatrizzazione
CLASSIFICAZIONE CEAP
Punteggio di invalidità
0 = asintomatico
1 = sintomatico ma può condurre una vita normale senza compressione
2 = possibilità di lavoro 8 ore al giorno solo con la compressione
3 = incapacità di lavorare anche con la compressione
CLASSIFICAZIONE CEAP
Paziente con varicosi primitiva della safena esterna
con presenza di reflusso
Punteggio anatomico 1
Punteggio di invalidità 1
Punteggio clinico 2
Cs2 – Ep – As4 – Pr
Gli obiettivi terapeutici per il trattamento dell’ IVC
Inibizione dei due processi
Riduzione delle molecole di attivazione in circolo
Proteggere la parete venosa e le valvole venose
Alterazioni del macro e microcircolo
Infiammazione e attivazione dei leucociti
Rimodellamento della parete venosa e delle valvole venose
REFLUSSO
IPERTENSIONE
Sintomi e Segni
Obiettivi
- migliorare l’omeostasi microcircolatoria
- aumentare il tono venoso
- aumentare il drenaggio linfatico
- migliorare l’emoreologia
- ridurre la filtrazione
- potenziare la fibrinolisi
- antagonizzare l’effetto delle
sostanze nocive liberatesi
favorire la granulazione.
La terapia farmacologica della IVC e dell’ulcera venosa
Controllo della
comorbilità
Controllo
dell’infezione
Terapia del
Dolore
FARMACI VENOATTIVI: meccanismi d’azione a confronto
TONO VENOSO
MICROCIRCOLO
SISTEMA
LINFATICO
INFIAMMAZIONE
Idrossietil-
rutoside
Blocca
l’inattivazione
della
Noradrenalina
Aumenta la
resistenza
capillare
Riduce la
Filtrazione
Capillare
Rusco
Estratti
Agonisti dei
recettori
adrenergici a1
Aumenta la
resistenza
capillare
Riduce la
Filtrazione
Capillare
Escina
Aumenta la
resistenza
capillare
Riduce la
Filtrazione
Capillare
Pro
antocianidine
Aumenta la
resistenza
capillare
Riduce la
Filtrazione
Capillare
Ca Dobesilato
Aumenta la
resistenza
capillare
Riduce la
Filtrazione
Capillare
Aumenta il
drenaggio
linfatico
Cumarina
Aumenta la
resistenza
capillare
Riduce la
Filtrazione
Capillare
Da solo o con
rutina aumenta
il flusso linfatico
Frazione
Flavonoica
Purificata
Micronizzata
Prolunga
l’azione della
Noradrenalina
Aumenta la
resistenza
capillare
Riduce la
filtrazione
capillare
Migliora il
flusso linfatico
Aumenta il
numero di vasi
linfatici
Solo FFPM
mostra attività
anti-
infiammatoria
Apollonio A. et al, Frazione flavonoica purificata micronizzata: una review Minerva Cardionagiol 2012; 60 (3 suppl 1): 1-19
PRINCIPIO ATTIVO
Frazione flavonoica purificata, micronizzata costituita da:
500 mg
diosmina 450 mg 90%
flavonoidi espressi in esperidina esperidina isoroifolina linarina diosmetina
50 mg 10%
FRAZIONE FLAVONOICA PURIFICATA MICRONIZZATA (FFPM)
COMPOSIZIONE
Barriera
intestinale
La micronizzazione permette un DOPPIO assorbimento intestinale
rispetto alla diosmina non micronizzata
ASSORBIMENTO 57,9% 32,7%
P=0,0004
Apollonio A. et al, Frazione flavonoica purificata micronizzata: una review Minerva Cardionagiol 2012; 60 (3 suppl 1): 1-19 Lyseng KA et al, Micronised purified flavonoid fraction: a review of its use in chronic venous insufficiency, venous ulcers and haemorrhoids Drugs 2003; 63(1):71-100
FARMACI VENO-ATTIVI: Frazione Flavonoica Purificata Micronizzata
Venous leg ulcer: a meta-analysis of adjunctive therapy with micronized purified flavonoid
fraction. Coleridge-Smith P, Lok C, Ramelet AA Eur J Vasc Endovasc Surg. 2005 Aug;30(2):198-208.
0
10
20
30
40
50
60
70
2 months 4 months 6 momths
no MPFF
MPFF
***
*
**
% u
lcer
healing
Metanalisi di 5 studi prospettici randomizzati: 723 pz
Compression/local care + MPFF vs compression/local care +
placebo or compression/local care alone
riduce la formazione di ematomi post-operatori
e ne accelera il riassorbimento.
EFFICACIA IN ASSOCIAZIONE ALLA CHIRURUGIA
Giorno 7 Giorno 14 Giorno 30
Punteggio
dell’ematoma EMATOMA POST-STRIPPING DI SAFENA
Controllo
p<0.05
Pokrovsky AV et al, Systemic therapy of trophic venous ulcers. Results from micronized diosmin trial Angiol Sosud Khir. 2002; 8(4):47-53. Apollonio A. et al, Frazione flavonoica purificata micronizzata: una review Minerva Cardionagiol 2012; 60 (3 suppl 1): 1-19
Mat
eria
le f
orm
ativ
o ad
esc
lusi
vo u
so in
tern
o
FFPM
FARMACI VENOATTIVI: raccomandazioni d’uso & EBM
INDICATION VENOACTIVE DRUG QUALITY OF EVIDENCE
GRADE
RELIEF OF SYMPTOMS associated with CVD in patients in CEAP classes C0s to C6s and those with CVD-RELEATED EDEMA (CEAP class C3)
MPFF Strong 1B
Simple diosmins Weak 2C
Rutosides (O-betahydroxyethyl)
Weak 2B
Calcium dobesilate
Weak 2B
HCSE Weak 2B
Ruscus extracts Weak 2B
Gingko biloba Weak 2C
Other VADs Weak 2C
HEALING OF PRIMARY VENOUS ULCER (CEAP class C6) as an adjunct to compressive and local therapy
MPFF Strong 1B
Nicolaides A, Perrin M. The updated guidelines held in Cyprus on ‘The management of chronic venous disorders of the lower limbs’ and the place of venoactive drugs. Presented at the Union
Internationale de Phlébologie Congress; September 8-13, 2013; Boston, USA
Indicazione Farmaco veno-attivo Raccomandazione d’uso
Grado
RIDUZIONE DEI SINTOMI associati a malattia venosa cronica nei pazienti in classe CEAP da C0s a C6s E RIDUZIONE DELL’EDEMA VENOSO nei pazienti in classe CEAP C3
MPFF Forte 1B
Diosmine non micronizzate o sintetiche
Debole 2C
Rutosidi (O-beta idrossi etil)
Debole 2B
Estratti da foglie di vite rossa (Vitis vinifera)
Debole 2B
Calcio Dobesilato Debole 2B
Estratti di semi di ippocastano
Debole 2B
Estratti di Ruscus Debole 2B
Gingko biloba Debole 2C
Altri farmaci veno-attivi
Debole 2C
GUARIGIONE DELLE ULCERE PRIMARIE (classe CEAP C6) in aggiunta a terapia compressiva e locale MPFF Forte 1B
FARMACI VENO-ATTIVI: Raccomandazioni d’uso Linee Guida Internazionali 2014
Nicolaides A et al Management of Chronic Venous Disorders of the lower Limbs – Guidelines According to Scientific Evidence Int Angiol April 2014
Eberhardt R, Raffetto J. Circulation 2005;111:2398-2409
FARMACI VENOATTIVI
NECESSITÀ
DELLA TERAPIA A
LUNGO TERMINE