sodyum glukoz transporter - nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · n engl j med...
TRANSCRIPT
Sodyum Glukoz Transporter
(SGLT) İnhibitörleri
Dr. Yunus Erdem
Hacettepe Üniversitesi
Nefroloji Bilim Dalı
N Engl J Med 2010:362:2102-12
Düşük sodyum, düşük kalorili diet
Düşük kan basıncı
Kilo verme ile
sempatik
aktivitede
azalma
Büyük arterlerin
katılığında düzelme
Renal sodyum
atılımında düzelme
Periferik dirençde azalma
Azalmış abdominal yağ
Yaşam Tarzı Değişiklikleri ve Metabolizma
Circulation. 2010;121:2398-2406
Diyette Şekerin Azaltılması ve Kan Basıncı
Sist
olik
KB
de
ğişi
mi
Diy
asto
lik K
B d
eği
şim
iH
ipe
rtan
siyo
nd
ann
orm
ota
nsi
yon
a ge
çiş
%
Şeker tüketim grupları
Dolaşımdaki Glukoz Kaynağı
Diabet.Med. 27, 136–142 (2010)
Hepatik katkı % 75-80Glukojenoliz % 45-50Glukoneojenez % 25-30
Renal katkı % 20-25Glukojenoliz 0Glukoneojenez% 20-25
NATURE REVIEWS NEPHROLOGY doi:10.1038/nrneph.2016.170
Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811–823
İnsülin Eliminasyonu
Ekzojen insülinEndojen insülin≈ 30 ü/gün
İlk Geçiş Klirens% 40-50
Klirens% 30-80
Böbrekler ve glukoz
% 10 glukoz reabzorbsiyonuSGLT-1
% 90 glukoz reabzorbsiyonuSGLT-2
Günlük 180 g glukoz filtrasyonu
Glukoz atılımı yok
“SPLAY”
Tmg: 375 mg /dakika
Glukozüri için
teorik sınır 300 mg/dL
gerçek değer 180 mg/dL
Glomerülotübüler dengesizlikFonksiyonel
Morfolojik
René Santer, and Joaquim Calado CJASN 2010;5:133-141
İnsanda Sodyum Glukoz Taşıyıcılar (transporter)
SGLT (Sodium Glucose Transporters)
SGLT-1 SGLT-2
Yer Barsak, böbrek Böbrek
Şeker spesifitesiGlukoz /
galaktozGlukoz
Glukoz affinitesiYüksek
Km = 0.4 mM
Düşük
Km = 2 mM
Glukoz transport
KapasitesiDüşük Yüksek
Görev
Dietteki glukoz ve galaktozun
emilimi
Renal Glukoz emilimi
Renal Glukoz emilimi
Kidney Int. 2009;75:1272-1277.
SGLT Yapısı
René Santer, and Joaquim Calado CJASN 2010;5:133-141
©2010 by American Society of Nephrology
Lümen
Kan
Proksimal Tübül Hücresi
GLUT 2
Na+ Glukoz
Na+
K+
SGLT 2
Na/K ATPaz
Glukoz
SGLT-2 İnhibitörleri İlaç Durum
Dapagliflozin Türkiye, FDA, EMEA
Canagliflozin FDA, EMEA
Empagliflozin FDA, EMEA
Ipragliflozin Japonya
Luseogliflozin Japonya
Tofogliflozin Japonya
Ertugliflozin,
Remogliflozin
Sotagliflozin
NATURE REVIEWS NEPHROLOGY doi:10.1038/nrneph.2016.170
Tübüler maksimum glukozreabzorbsiyonu
Plazma glukoz eşiği
Gliflozinler ve plazma glukoz düzeyimekanizmalar
Tip 2 Diyabet Normal Tip 2 Diyabet Normal
Böbrekler ve glukoz
% 10 glukoz reabzorbsiyonuSGLT-1
% 90 glukoz reabzorbsiyonuSGLT-2
Günlük 180 g glukoz filtrasyonu
Glukoz atılımı 60-80 gramSGLT 2 inhibisyonu ile
Teorik atılım vs gerçek atılım
Kardiyovasküler risk tedavisi
•Ara son noktalar
•Morbidite/Mortalite
•Etkinlik
SGLT2 inhibitörleri T2 DM hastalarında
-diet ve egzersiz
-Diğer oral hipoglisemik ajanlara ek olarak (metformin, sulfonilüre, pioglitazon, (DPP-4) inhibitörleri)
-Üçlü oral tedavide
-insulin tedavisi ile birlikte
etkindir
SGLT-2 İnhibitörleri ve Etkinlik
Drugs (2015) 75:33–59
Canagliflozin (n: 483) vs glimepiride (n: 482)albuminüri
JASN doi:10.1681/ASN.2016030278
Tüm hastalar İ acr ≥ 30 mg/g
glimepiride
canagliflozin
Canagliflozin vs glimepirideeGFR
JASN doi:10.1681/ASN.2016030278
Kan şekeri
Kan basıncı
Kilo
Empagliflozin ve Primer Sonlanım
Aylar
N Engl J Med 2015;373:2117-28
Major KV
Olay
Major KV
Olay +
Akut
Koroner
olay
KV ÖlümKKY
hastane
yatışı
Mİ İnme
N Engl J Med 2015;373:2117-28
Original Article
Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes
Christoph Wanner, M.D., Silvio E. Inzucchi, M.D., John M. Lachin, Sc.D., David Fitchett, M.D., Maximilian von Eynatten, M.D., Michaela Mattheus, Dipl. Biomath., Odd Erik Johansen, M.D.,
Ph.D., Hans J. Woerle, M.D., Uli C. Broedl, M.D., Bernard Zinman, M.D., for the EMPA-REG OUTCOME Investigators
N Engl J MedVolume 375(4):323-334
July 28, 2016
N Engl J Med 2016;375:323-34.
Empagliflozin ve Renal ProgresyonHbA1C
Hb
A1
C
Haftalar
N Engl J Med 2016;375:323-34.
Empagliflozin ve Renal Progresyone
GFR
Haftalar
Gliflozin ve Kardiyovasküler KazanımMekanizma
•Azalma •Artış
•Glukoz
•İnsülin direnci
•Kan basıncı
•Vücut ağırlığı
•Arteryel katılık
•Ürik asit
•Plazma volümü
•SSS aktivitesi
•İnflamasyon ve oksidatif stres
•Albuminüri
•Anjiotensin 1-7
•Ketonlar
•Hematokrit
NATURE REVIEWS NEPHROLOGY doi:10.1038/nrneph.2016.170
SGLT İnhibisyonu ve Ketoasidosis (?)Mekanizmalar
Dia Care 2016;39:1108-1114
Sunder Mudaliar et al. Dia Care 2016;39:1115-1122
©2016 by American Diabetes Association
SGLT İnhibisyonu ve Myokard Yakıt Metabolizmasında Değişim
•Genital mikotik infeksiyon
•Üriner infeksiyon
•Hafif GFR düşüklüğü
•Hipovolemi
•Nadir ketoasidosis
Diyabetiklerde Gliflozinin Yan Etkileri
Tübüllerde fazla şekerin zararı var mıdır?
N Engl J Med 2015;373:2117-28Supplementary Appendix
Empagliflozin ve İnfeksiyonlar
N Engl J Med 2016;375:323-34Supplementary Appendix
Empagliflozin ve Akut böbrek hasarı
Aylar
Akut böbrek yetmezliği
CJASN 2010;5:133-141
SGLT2 yi kodlayan SLC5A2 Geni Mutasyon Analizi
• Otozomal resesif SGLT-2 eksikliği
• Normal plazma glukozunda glikozüri
• Renal bozukluk yok
• Diyabet, üriner infeksiyon ve böbrek hastalığı
riskinde artış yok
Ailesel Renal Glikozüri
KBH’da Doz Ayarlaması
Guideline development groupNephrol. Dial. Transplant. 2015;30:ii1-ii142
Metformin
Risk Comparison for Seven Renal Outcomes.
Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323-334
Ther Adv in Endo and Metab. 2014;5(3):53-61
•İndirek etki •Direk etki
•İyi glisemik kontrol
•İnsülin düzeyinde azalma
•İnsülin duyarlığında düzelme
•Kilo kaybı
•Kan basıncında düşme
•Ürik asit düzeyinde azalma
•Hiperfiltrasyonun önlenmesi
•RAAS (?)
•Tübüler hipertrofinin önlenmesi
•Glukoz tübüler toksisitesinde azalma
•Nefrolityazis azalma (?)
Diyabetiklerde Dapagliflozinin Olası Renal Etkileri
possibly involve changes in arterial stiffness,26,27 cardiac function, and cardiac oxygen demand (in the absence of sympathetic-nerveactivation),26 as well as cardiorenal effects,21,26,28,29reduction in albuminuria,20,30 reduction in
uricacid,13-20 and established effects on hyperglycemia,weight, visceral adiposity, and blood pressure.13-20
N Engl J Med 2016;375:323-34.