STABILITAS OBAT

ACUAN YANG DIGUNAKAN FDA Guideline 1984, 1987 Drug Stability, Carstensen JT, 3ed,2000 Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980 Chemical Stability of Pharmaceuticals, rdConnors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986 IFSCC Monograph number 2, The Fundamentals of Stability testing, 1992 Physical Pharmacy, Martin, 2006

PENDAHULUANSTABILITAS ADALAH SIMBOL KUALITAS YANG PENTING UNTUK PRODUK OBAT/KOSMETIK

Stabilitas Obat : Kemampuan suatu produk obat untuk mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas, kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan Expiration date : waktu yang tertera pada kemasan yang menunjukkan batas waktu diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi yang ditetapkan Shelf-life (waktu simpan): adalah periode penggunaan dan penyimpanan yaitu waktu dimana suatu produk tetap memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya yang sesuai dengan kondisi penjualan di pasar

Sediaan obat/kosmetika yang stabil adalah suatu sediaan yang masih berada dalam batas yang dapat diterima selama periode penyimpanan dan penggunaan, dimana sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat. Ketika suatu obat (zat berkhasiat) mengalami penguraian maka masalah yang akan muncul adalah: Konsentrasi obat akan berkurang dosis tidak tepat efektifitas obat berkurang (Stabilitas Terapi)

Obat terurai menjadi metabolit (produk penguraian) yang toksik keamanan (Stabilitas toksikologi)

Bila suatu produk obat mengalami degradasi, maka ada beberapa kemungkinan antara lain: Efek berkurang. misal: tablet parasetamol 500 mg, setelah terdegradasi tinggal 250 mg. Karena tinggal separuh berarti kadar zat yang berefek akan berkurang sehingga mengakibatkan efek obat berkurang. Yang harusnya bisa berefek setelah 1 jam setelah terdegradasi maka bisa mengakibatkan efek menjadi lebih lama.

Sifat fisik berubah (ringan sampai dengan berat). Misal : berubah warna, rasa, dan bau yang tidak enak. Perubahan fisik misalnya warna, termasuk perubahan ringan dan tidak mengubah aktivitas obat (efek tetap).

Aktivitas Hilang. misal : aspirin punya aktivitas analgetik tapi karena terdegradasi, jadi tidak bisa meringankann sakit kepala (sifat analgesik).

Terbentuk Produk yang Toksik. Produk ini jelas tidak boleh digunakan karena yang tadinya untuk mengobati malah bisa menimbulkan sakit bahkan kematian.

Faktor-faktor Yang Mempengauhi Stabilitas:Faktor Kimia : Reaksi penguraianFaktor Fisika: Perubahan Fisika Faktor Biologi : Cemaran mikro arganisme

Jenis stabilitas yang umum dikenal Stabilitas kimia Stabilitas fisika Stabilitas mikrobiologi

Degradasi obat karena pengaruh kimiawi

bisa mengakibatkan hilangnya keaktifan obat. Bisa berupa timbulnya bau yang tak enak, rasa tak enak, ataupun perubahan warna. Contohnya yaitu hidrolisis. Misalnya : Asetosal, bila terhidrolisis akan terbentuk Asam Salisilat + Asam Asetat. Tablet asetosal bisa diketahui telah terhidrolisis dari baunya (bau cuka karena asetat) dan terbentuknya (kristal jarum dari asam salisilat).

Bila obat yang terdegradasi berinteraksi dengan protein didalam tubuh, ia akan dianggap protein asing oleh tubuh (antigen). Sehingga tubuh akan merespon antigen tersebut dengan mengerahkan segenap antibodi di dalam tubuh untuk menyerangnya. Manifestasi serangan itulah yang kadang merugikan tubuh kita dan biasanya kita sebut dengan nama alergi

Kerusakan obat karena degradasi secara fisika bisa berupa terbentuknya polimorfi dan anhidrat yang bisa menyebabkan salah satu nya mempengaruhi sifat fisika kimia obat terutama kelarutan . Nah kan pengaruhnya ke kestabilan obat juga kan. Nah mari kita bahas sedikit hal.

Pembentukan PolimorfiPolimorfi adalah suatu zat yang mempunyai lebih dari 1 bentuk kristal tapi struktur kimianya sama. Polimorfi menunjukkan bentuk kristal yang bermacam-macam, dilihat setelah melalui proses pemanasan, bukan dengan dilihat secara langsung.

Apa itu kristal dan amorf???Kristal : bentuk padatan seragam, ex. NaCl bentknya semua kubus Amorf : bentuk padatannya bermacam-macam

Contoh dekomposisi fisika Aging of product, tablet menjadi keras dan waktu disolusi atau desintegrasi menjadi naik Nitrogliserin Tablet, terjadi sublimasi sehingga kadar obat dalam tablet menjadi kecil Fenitoin yang mengendap dalam obat suntik, bisa terjadi perubahan pH dalam larutan

Kerusakan obat karena Mikro organismeMikro organisme hewan (spt:Bakteri) dan tumbuhan(spt:jamur) dapat tumbuh dan mencemari dimana saja asalkan memiliki nutrisi untuk hidup dan berkembang biak.Apakah mikro organisme bisa tumbuh pada produk obat???Tentu saja bisa asal nutrisi dan kelembaban mendukungnya untuk hidup dan tumbuh.

Hal-hal yang dapat mencegah tumbuhnya mikroorganisme:Mengurangi kadar air Penambahan pengawetDisimpan pada wadah tertutup

Hal-hal yang mempengaruhi Stabilitas obat: Pengaruh suhu Pengaruh kelembaban Pengaruh cahaya Teori Tabrakan/tumbukan luas permukaan Pengaruh pelarut Pengaruh tetapan dielektrik Pengaruh zona iklim dunia

PENGARUH SUHU : PERSAMAAN ARRHENIUSk = A. e-E/RTlog k = log A E/2,303 . 1/RT

k = tetapan laju reaksi E = energi aktifasi R = tetapan gas T = temperatur Ket: Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10C

Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi enzimatis, reaksi peragi

PENGARUH KELEMBABAN :

Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll

PERLINDUNGAN TERHADAP KELEMBABAN Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada harga dimana tetapan laju reaksinya terkecil Menekan kelarutan obat shg konsentrasi obat yang terpapar pada hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat yang tidak larut Menghilangkan air:dry syrup

PENGARUH CAHAYA: Oksidasi obat dan usaha penstabilannya

Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi) Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh (pengaruh gas dan Cahaya)

Reaksi oksidasi (oleh cahaya)laju reaksi bergantung pada konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk bergantung pada konsentrasi oksigen

Ada2 Mekanisme fotolisis:1. Reaksi Foto kimia PrimerTerjadi bila molekul obat itu sendiri menyerap energi dari sumber radiasi. Menyerap sinar atau tidak nya suatu molekul obat dapat dilihat dengan membandingkan spectrumUV/sinarnampak.Energi yang diserap dapat menyebabkan penguraian melalui beberapa cara:1. Sebagai energi termal yang menyebabkanp eningkatan suhu didalam medium sekeliling.2. Sebagai fluoresensi atau phosphoresensi

Fluoresensi adalah menyerap sinar, langsung dikeluarkan.Phosphoresensi adalah menyerap sinar sampai habis,baru dikeluarkan. Dimana energi yang diserap kembali, dipancarkan sebagai energi dengan panjang gelaombang yang lebih besar. Sebagai energi kimia untuk memulai reaksi penguaraian

ReaksiFotokimiaSekunder(Fotosensitiser)Energi dari sumber radiasi diserap oleh molekul-molekul zat tambahan dalam formulasi yang kemudian membagi energi yang mningkat ini kepada molekul obat sehingga terjadi penguraian obat. Jadi molekul yang menyerap energi ini disebut FOTOSENSITISER berperan sebagai katalis dalam penguraian obatFaktor-faktor yang mempengaruhi penguraian secara fotolisis:1. Faktor formulasi, yaitu: sifat-sifat molekul obat itu sendiri, pelarut yang digunakan, pH sediaan, jenis larutan buffer yang digunakan, zat tambahan.2. Fakto rPenyimpanan: sumber radiasi, waktu, intensitaspenyinaran, suhu, kemasan.

:: TEORI TUMBUKANReaksi antara molekul-molekul pereaksi terjadi apabila terjadi tumbukan. Untuk saling bertumbukan, molekul-molekul pereaksi harus mempunyai energi kinetik minimum tertentu. Energi minimum yang diperlukan agar tumbukan terjadi dan reaksi dapat berlangsung disebut Energi Aktivasi (Ea).

Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Laju Reaksi berdasarkan teori tumbukan:1. Konsentrasi PereaksiBerhubungan dengan teori tumbukan menyatakan bahwa : semakin besar konsentrasi, semakin besar kemungkinan terjadinya tumbukan antarmolekul yang bereaksi sehingga laju reaksi semakin cepat berlangsung.Contoh: 3M HCl lebih cepat reaksi daripada 2M HCl.Suhu Dengan menggunakan teori tumbukan, jelas bahwa semakin tinggi suhu, maka molekul-molekul yang mencapai energi aktivasi semakin banyak, sehingga laju reaksi semakin cepat berlangsung.Contoh: suhu 350C lebih cepat beraksi dari pada suhu 250C.

Rumus nilai peningkatan laju reaksi

Ket: V= laju reaksi akhirV0= laju reaksi awalt = waktu akhirt0= waktu awalv= kenaikkan laju reaksiT= suhu pada laju reaksi akhirTo= suhu pada laju reaksi awalT= kenaikkan suhu

Contoh soal:Tiap kenaikkan suhu 200C laju reaksi menjadi 2x lebih cepat dari semula, jika pada suhu 200C reaksi berlangsung selama 32 menit, tentukan waktu reaksi pada suhu 800C.Jawab:

maka waktu reaksi pada suhu 800C adalah 4 menit.

LUAS PERMUKAANTeori tumbukan menjelaskan bahwa semakin luas permukaan sentuh, semakin banyak tempat terjadinya tumbukan antaramolekul yang bereaksi, sehingga laju reaksi lebih cepat berlangsung.Contoh: 1 gr larutan zat X lebih cepat dari pada 1 gr serbuk zat X, tetapi 1 gr serbuk zat X lebih cepat bereaksi dari pada 1 gr padatan zat X. :: Larutan > serbuk > padatan ::

ADANYA ZAT YANG BERSIFAT SEBAGAI KATALISZat yang dapat mempercepat laju reaksi dengan cara menurunkan/memperkecil energi aktivasi.

Energi PotensialKatalisMenurunkan energi aktivasiReaktanPenghalang energidengan katalisPenghalang energitanpa katalisEa.rE

Produk

Koordinat reaksiEa.rEa.fEa.f

InhibitorInhibitor >< KatalisInhitor memperlambat laju reaksi, dengan menaikkan EaInhibitor juga penting dalam industri karena kemampuannya dalam mengurangi laju reaksi sampingan yang tidak diinginkan sehingga produk yang diinginkan terbentuk lebih banyak

Katalisis EnzimReaksi kimia organik dilaksanakan oleh enzim yang berfungisi sebagai katalisEnzim adalah molekul protein besar yang dengan strukturnya mampu melakukan reaksi spesifikKatalis enzim bisa dihasilkandari mikro organisme

Faktor-faktor yang mempengaruhi kerja enzima. pHmuatan enzim bergantung pada pH lingkungannya danmempengaruhi keaktifan dari sisi aktif enzimb. Suhusuhu dapat merusak struktur tiga dimensi dari enzim (protein)c. Aktivatoraktivitas enzim dapat meningkat dengan adanya ion-ionanorganik. Contohnhya: ion Cl-

PENGARUH PELARUT DAN DIELEKTRIKHubungan atau pengaruhnya terhadap sifat fisika (kelarutan), dan terhadap sifat kimia (timbulnya reaksi Kimia)

PENGARUH CUACA DAN IKLIM DUNIAIklim dan cuaca diantara beberapa negara terdapat perbedaan. Misalkan apabila suatu produk obat akan dipindahkan kenegara lain yang iklim dan cuaca yg berbeda maka hal tersebut harus difikirkan.

Ahli farmasi membutuhkan pengetahuan tentang :Faktor- faktor yang mempengaruhi kestabilanPenyimpanan bahan bakuPemilihan kemasan untuk wadahInteraksi bahan-bahan sediaan.Informasi kepada pasien perubahan yang dapat terjadi pada obat yang di campur.Waktu paruh (Half Life) / t1/2

Waktu paro (Half Life) / t1/2

Waktu paruh adalah waktu yang dibutuhkan untuk meluruh/hilangnya zat menjadi separuhnya, yaitu dimana a menjadi a.

Para pembuat obat harus tau waktu paro pembuat obat.waktu paro suatu obat dapat memberikan gambaran stabilitas obat,

yaitu gambaran terurainya obat atau kecepatan degradasi kimiawinya.panas,asam-asam alkali, oksigen, cahaya, dan faktor-faktor lain dapat menyebabkan rusaknya obat.Rumus waktu paruh:

Ket : Nt= zat yang tersisa setelah peluruhan.No= zat awal sebelum peluruhan.k= konstanta laju orde pertamat= waktu zat mengalami peluruhant1/2 = waktu paruh

Contoh soal:Jika pada suhu tertentu sisa pelapukan zat 20% dalam 60 menit. Tentukan waktu paruh!Zat awal sebelum peluruhan = 100%Jawab:

k = 0.027t1/2 = 25,7 maka waktu paruhnya : 25,7 menit

Contoh soal 2:Pada suatu proses pelapukan terjadi dalam waktu 87 jam sementara paruhnya 50 jam. Tentukan sisa zat x pada proses pelapukan! Dimisalkan zat x awalnya = 100%Jawaban:

k = 0.01386Nt = 30 %Maka zat yang tersisa : 30%

Waktu kadaluarsaWaktu dimana jumlah obat masih utuh tinggal 90 %Kecepatan dekomposisi obat ditujukan oleh kecepatan perubahan konsentrasi mula-mula satu atau lebih reaktan dan ini dinyatakan dengan tetapan kecepatan reaksi k,yang untuk order kesatu dinyatakan sebagai harga resiprok dari detik, menit atau jam.Order nol k =

Order satu k = log atau k = log Dimana :K= tetapan kecepatan reaksiCo= konsentrasi mula-mula zatC= konsentrasi pada waktu tX= jumlah obat yang terurai pada watu tC = Co X = konsentrasi mula-mula jumlah yang terurai pada waktu t

Orde reaksi

Orde reaksi 0 : laju reaksi tidak bergantung pada konsentrasiPersamaan reaksi yang berorde 0 : V = k [A]0

Orde reaksi 1 : laju reaksi berbanding lurus dengan konsentrasi pereaksi Jika konsentrasi dinaikkan dua kali, maka laju reaksinya pun akan dua kali lebih cepat dari semula, dst.Persamaan laju reaksi: V = k [A]

Orde reaksi 2: Pada reaksi orde dua, kenaikan laju reaski akan sebanding dengan kenaikan konsentrasi pereaksi pangkat dua. Bila konsentrasi pereaksi dinaikkan dua kali maka laju reaksinya akan naik menjadi empat kali lipat dari semula.Persamaan laju reaksi : V = k [A]1 [B]1 ; V = k [A]2 ; V = k [B]2

Dengan demikian, jika konsentrasi suatu zat dinaikkan a kali, maka laju reaksinya menjadi b kali; sehingga orde reaksi terhadap zat tersebut adalah :

dimana x = orde reaksi

Metode Pengujian Stabilitas ObatUji Stabilitas Jangka PanjangUntuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yang dikendalikan (300C+20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah (50C+20C) dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0,3,9,12,18,24,36,48, dan 60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulanke-36, tetapi apa bila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60.

Uji Stabilitas DipercepatUntuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu ekstrim yang dikendalikan (400C+20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 75%+5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan (250C+20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60%+5%. Rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0,1,2,3,dan 6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.Pengujian stabilitas dipercepat menggunakan alat ClimaticChamber untuk menjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali.

Khatimah (Penutup) Berakhirnya Kuliah Bukan Berarti Terhentinya Proses Belajar; Sebab Apa Yang Tidak Kita Ketahui Masih Sangat Banyak Dibandingkan Dengan Apa Yang Telah Kita Ketahui

**