stadi dellinfezione virale interazione con la superficie cellulare ingresso nella cellula
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STADI DELL’INFEZIONE VIRALE
Interazione con la superficie cellulare
Ingresso nella cellula
STADI DELL’INFEZIONE VIRALE
Interazione con la superficie cellulare
Ingresso nella cellula
Uncoating
Espressione dei geni virali e replicazione
Assemblaggio delle particelle virali e fuoruscita dalla
cellula
Virus a RNA “positive strand” (o “sense strand”)
Virus a RNA “negative strand” (o “antisense strand”)
Virus a RNA a doppio filamento segmentato
Virus a DNA
VIRUS DIVERSI UTILIZZANO STRATEGIE DIVERSE PER LA REPLICAZIONE DEL GENOMA
CICLO REPLICATIVO DELL’HERPES VIRUS
Analoghi nucleosidici
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI DA VIRUS A DNA
Effetti collaterali:Tossicità GINeurotossicità Tossicità ematologicaPossibili effetti teratogeni e oncogenici
ATTIVAZIONE DEI NUCLEOSIDI ACICLICI
TIMIDINA CHINASIVIRALE
CHINASICELLULARE
CHINASICELLULARE
MECCANISMO D’AZIONE DELL’ACICLOVIRMECCANISMO D’AZIONE DEI NUCLEOSIDI ACICLICI
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI DA VIRUS A DNA
Analoghi nucleosidici
VALACICLOVIR FAMCICLOVIR VALGANCICLOVIR
EFFETTI COLLATERALI DEI NUCLEOSIDI ACICLICI
Aciclovir:Effetti GI e cutaneiNefrotossicità Neurotossicità
Penciclovir:Effetti GI e cutaneiPossibile effetto mutageno
Ganciclovir:MielosoppressioneNeurotossicitàPossibili effetti teratogeni ed embriotossici
CIDOFOVIR ( )
Nucleosidi aciclici fosfonati (analoghi nucleotidici)
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI DA VIRUS A DNA
PROPRIETÀ DEI NUCLEOSIDICI ACICLICI FOSFONATI
• Richiedono solo due passaggi per la conversione a metabolita attivo
• sono attivi anche contro virus privi di TK specifiche
• vengono incorporati stabilmente negli acidi nucleici• hanno un’emivita intracellulare prolungata
• non inducono facilmente resistenza
• non interagiscono metabolicamente con altri farmaci
Composti non-nucleosidici
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI DA VIRUS A DNA
EPATITE VIRALEHepatitis A virus (HAV): virus a ssRNA, trasmesso quasi esclusivamente per via oro-fecale; non dà luogo a forme croniche
Hepatitis B virus (HBV): virus a DNA, trasmesso per via percutanea, sessuale e perinatale. Può dare luogo a forme cronicheHepatitis C virus (HCV): virus a ssRNA, trasmesso prevalentemente per via percutanea. Dà spesso luogo a forme croniche
Hepatitis D virus (HDV): virus difettivo a ssRNA , richiede la funzione helper di HBV. È trasmesso per via percutanea, sessuale e perinatale e da spesso luogo a forme croniche
Hepatitis E virus (HEV): virus a ssRNA, trasmesso quasi esclusivamente per via oro-fecale, non da luogo a forme croniche.
AA““infettiva”infettiva”
““da siero”da siero”
epatitepatite e
viralevirale
trasmessatrasmessaper via eper via entericanterica
altroaltro
EE
““NANB”NANB”
BB DD
CC
EPATITE VIRALE: prospettiva storica
Trasmessa per Trasmessa per via parenteralevia parenterale
Sorgente del virus
Via di trasmissione
Infezione cronica
Prevenzione
feciSangue/fluidi
organici di der. ematica
feci
oro-fecalepercutanea
permucosaleoro-fecale
no sì sì sì no
immunizazione prima della esposizione
screening donatori di sangue;
modificazione comportamenti a
rischio
Tipi di epatite virale
A B C D E
Sangue/fluidi organici di der.
ematica
Sangue/fluidi organici di der.
ematica
percutaneapermucosale
percutaneapermucosale
immunizazione prima/dopo l’esposizione
immunizazione prima/dopo
l’esposizione;modificazione
comportamenti a rischio
uso di acqua potabile di
origine “sicura”
Hepatitis B Virus
Prevalenza di HBsAg
³8% - elevata 2-7% - intermedia
<2% - bassa
Distribuzione geografica dell’infezione cronica da HBV
• Prevalenza elevata (>8%): 45% della popolazione globale – rischio di infezione >60%– infezioni comuni nella prima infanzia
• Prevalenza intermedia (2%-7%): 43% della popolazione globale – rischio di infezione 20%-60%– l’infezione si presenta in tutte le fasce di età
• Prevalenza bassa (<2%): 12% della popolazione globale – rischio di infezione <20%– la maggior parte delle infezioni si verifica in gruppi di adulti
a rischio
Infezione cronica da HBV
POSSIBILI ESITI DELL’INFEZIONE DA HBV
Infezione
Asintomaticaepatite B acuta
sintomatica
RisoluzioneImmunità
Infezionecronica
AsintomaticaCirrosi
Tumori epatici
RisoluzioneImmunità
Infezionecronica
AsintomaticaCirrosi
Tumori epatici
settimane dall’esposizione
Sintomi
HBeAg anti-HBe
anti-HBc totali
IgM anti-HBc
anti-HBsHBsAg
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
Tit
olo
Infezione Acuta da HBVAndamento tipico dei markers nel siero
IgM anti-HBc
anti-HBc totaliHBsAg
Acuta(6 mesi)
HBeAg
Cronica(anni)
anti-HBe
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52
settimane dall’esposizione
Tit
olo
Cronicizzazione dell’infezione da HBVAndamento tipico dei markers nel siero
• Sessuale
• Parenterale
• Perinatale
Modalità di trasmissione di HBV
Bassa/Non rilevabile
Elevata Moderata
sperma
siero secreti vaginali
sangue
essudati saliva
urina
feci
sudore
lacrime
latte
Concentrazione di HBV nei liquidi organici
FARMACI UTILIZZATI NELLE INFEZIONI DA HBV
INTERFERONE (IFN)
LAMIVUDINALAMIVUDINA
ADEFOVIR
MECCANISMO D’AZIONE DELL’ADEFOVIR
ADEFOVIR ( )
Prevalence of HCV Infection Among Blood Donors
Hepatitis C
Storia naturale dell’infezione da HCV
100 individui
Risoluzione
(15)
15%
Infezione cronica (85)
85%
Cirrosi (17)
Malattia stabile (68)
80%
75%
Malattia stabile (13) Mortalità (4)
25%
Tempo
20%
Indicazione principale per il trapianto di fegato
Andamento dell’infezione acuta da HCV
HCV RNA
Sintomi +/-
tempo dall’esposizione
Tit
olo
Anti-HCV
ALT
Normale
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4anniMesi
Anti-HCVSintomi +/-
Tempo dall’esposizione
Tit
olo
ALT
Normale
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AnniMesi
HCV RNA
Andamento dell’infezione acuta da
HCV seguita da cronicizzazione
Fattori che favoriscono la progressione o la gravità dell’epatite C cronica
• Elevata assunzione di alcool
• Età > 40 anni al momento dell’infezione
• co-infezione da HIV
• Altri– Sesso maschile– co-infezione cronica da HBV
• Uso illegale di farmaci per via parenterale
• Trasfusione o trapianto da donatore infetto
• Esposizione professionale al sangue
– principalmente punture accidentali con aghi infetti
• Trasmissione iatrogena
• Nascita da madre infetta da HCV
• Esposizione sessuale/domestica a soggetti positivi al test anti-HCV
• Partner sessuali multipli
FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI CON LA TRASMISSIONE DI HCV
FARMACI UTILIZZATI NELL’INFEZIONE DA HCV
INTERFERONE (IFN)
RIBAVIRINA et al.
MECCANISMO D’AZIONE DELLA RIBAVIRINA
Diminuzione del pool di GTP
Inibizione della RNA polimerasi virale
Aumento del tasso di mutazione nel genoma virale
INDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI INTERFERONI
TLRs = Toll-like receptors
GLI INTERFERONI E I LORO RECETTORI
MECCANISMI DELL’AZIONE ANTIVIRALEDEGLI INTERFERONI
VANTAGGI DELLA CONIUGAZIONE A PEG o ALBUMINA
•aumento della solubilità•diminuzione della clearance renale e del sequestro recettore-mediato da parte del sistema reticolo-endoteliale•prolungamento dell’emivita plasmatica diminuzione della frequenza di somministrazione
EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO CON INTERFERONI
SINDROME INFLUENZALE ACUTA(febbre; brividi; cefalea; dolori muscolari e articolari; nausea, vomito, diarrea): regredisce entro 12h
SINDROME INFLUENZALE ACUTA(febbre; brividi; cefalea; dolori muscolari e articolari; nausea, vomito, diarrea): regredisce entro 12h
MIELOSOPPRESSIONE(granulocitopenia e trombocitopenia)
MIELOSOPPRESSIONE(granulocitopenia e trombocitopenia)
NEUROTOSSICITA’ (sonnolenza; confusione; disturbi comportamentali; crisi epilettiche (rare)
NEUROTOSSICITA’ (sonnolenza; confusione; disturbi comportamentali; crisi epilettiche (rare)
NEURASTENIAAffaticamento e perdita di peso
NEURASTENIAAffaticamento e perdita di peso
DISORDINI AUTOIMMUNI
DISORDINI AUTOIMMUNI
COMPLICANZE CARDIO-VASCOLARI (rare)
COMPLICANZE CARDIO-VASCOLARI (rare)
MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL SISTEMA DEGLI INTERFERONI
HCV
HCV
Meccanismo d’azione degli inibitori nucleosidici della RNA replicasi (NRRI)
Struttura di alcuni inibitori nucleosidici della RNA replicasi (NRRI)
Siti di legame degli inibitori della RNA replicasi
NRRINNRRI
Struttura di alcuni inibitori non nucleosidici della RNA replicasi (NNRRI)
INIBITORI DELLA PROTEASI NS3
Origine delle pandemie di influenza
CICLO REPLICATIVO DEL VIRUS DELL’INFLUENZA
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’INFLUENZA
1) Inibitori della proteina M2 (A)
3) Inibitori della neuraminidasi (A e B)
3) Inibitori della neuraminidasi (A e B)
VANTAGGI DELL’USO DEGLI INIBITORI DELLA NEURAMINIDASI
• Riduzione di 1-3 giorni della durata della malattia• Riduzione del rischio di trasmissione del virus• Riduzione dell’incidenza e della gravità delle
complicazioni• Riduzione dell’uso di antibiotici• Prevenzione delle influenze stagionali