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8ª MESA: Cancer de Prostata
Abiraterona / Enzalutamida en Cáncer de Prostata Metastásico
Dra. Raquel Luque Caro
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Agenda
• Introducción
• Abiraterona – COU AA 302
• Enzalutamida - PREVAIL
• Qué sabemos y retos
• Conclusiones
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Cáncer de Próstata: 2 etapas
Etapa Hormonorrefractariedad Etapa de resistencia a la castración
…Cambio de concepto
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Receptor Androgénico como nueva diana en CPRCm
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RA
Egan y cols.Cancer Treatment Reviews 2014,40: 426
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RA crom X q11-12
Receptor Androgénico
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Nuevo paradigma
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Pienta y cols. Clin Cancer Res; 2006:12
Mecanismos de Resistencia del RA 1. Sobreexpresión del RA:
Amplificación del RA 2. Aumento de enzimas
implicadoas en esteroidogénesis
1. Mutaciones somáticas en LBD - RA = “promiscuo”
2. Variantes RA por splicing = actividad constitutiva
Otras vías estimulan RA --> Vía proscrita
Alteración en co-reguladores
El RA siempre está presente en la
evolución del CP
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El conocimiento da sus frutos…
Wong y cols. Nature Reviews 2014
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Desde el punto de vista del tratamiento hormonal existen dos tipos de pacientes:
1. Cáncer de próstata sensible a deprivación androgénica
2. Cáncer de próstata resistente a la castración
Abiraterona
Radium 223
Enzalutamida
Enzalutamida
Nuevo modelo de CP
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Agenda
• Introducción
• Abiraterona – COU AA 302
• Enzalutamida - PREVAIL
• Qué sabemos y retos
• Conclusiones
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Primer inhibidor selectivo e
irreversible de CYP17 (P450c17)1,2
• 17α –hydroxylase (IC50 = 4 nM)
• C17,20-lyase (IC50 = 2.9 nM)
Supresión de andrógenos a nivel
sérico hasta niveles indetectables y
de las células prostáticas3,4
Actúa en las tres fuentes de síntesis
de andrógenos: testículos, glándulas
suprarrenales y células tumorales8,9
Acetato de Abiraterona
1. Hofland J et al. Cancer Res 2010; 70:1256-1264. 2. Chen Y et al. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p981-91. 3. Hoimes CJ, Kelly WK. Redefining hormone resiste in prostate cancer. Ther Adv Med Oncol. 2010;2(2):107-123. 4. Scher, H.I. et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Eworking Group. J Clin Oncol. 2008;26(7): 1148-59. 8. Agarwal, N. et al. Abiraterone Acetate: a promising drug for the treatment of castration-resistant prostate cancer. Future Oncol. 2010;6(5):665-79. 9. De Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.
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Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138
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AA 1000 mg
Prednisona 5 mg c/12hs.
(n = 546)
Co-Primarios:
• rPFS (centralizados)
• SG
Secundarios:
• Tiempo hasta el uso de
opiáceos
• Tiempo hasta el inicio de
quimioterapia
• Tiempo hasta el deterioro
del ECOG-PS
• TTPP
Objetivos
Placebo
Prednisona 5 mg c/12hs.
(n = 542)
A
L
E
A
T
O
R
I
Z
A
D
O
• Pacientes quimio-naïve con CPRCm que ha progresado (N = 1088)
• Asintomáticos o levemente sintomáticos
Pacientes
1:1
COU-AA-302: Fase III pre-quimioterapia
N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1209096
Ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para
estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de prostata metastásico sin QTx previa
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Características basales de los pacientes
Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138
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Resultados: Objetivo principal
Supervivencia Global
Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138
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Rathkopf DE, et al. Updated Interim Efficacy Analysis and Long-term Safety of Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant Prostate
Cancer Patients Without Prior Chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol (2014), , http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.02.056 . Último acceso: Octubre 2014
Resultados: Objetivo principal
Supervivencia Global- Análisis Final
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Resultados: Objetivo principal
Supervivencia Libre de Progresión Radiológica
Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138
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Resultados: Objetivos secundarios
Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138
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Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138
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NÚCLEO
Enzalutamida
RA, receptor androgénico; DHEA, dehidroepiandrosterona; DHT, dihidrotestosterona; T, testosterona
Enzalutamida inhibe la señalización del RA en 3 puntos:
– Bloquea la unión del andrógeno al receptor
– Impide la translocación nuclear
– Bloquea la unión y activación al DNA
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Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424
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PREVAIL: Ensayo fase III de enzalutamida tras progresión a terapia de DA en pacientes con CPRCm
Pacientes:
•1.717 varones con CPRCm en progresión
•Asintomático/ levemente sintomático
•No Quimioterapia previa
•Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio
Objetivos
Co-primarios:
•SG
•SLPr
Secundarios
T hasta QT
T hasta 1º SRE
THP x PSA
TR
T
Enzalutamida 160 mg/día (cápsulas)
n=872
Placebo n=845
R A N D O M I Z A D O
1:1
CRPCm=Cáncer de Próstata resistente a castración metastásico SG=Supervivencia Global; SLPr=Supervivencia Libre de Progresión Radiográfica.
Beer TM et al. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405095
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Características basales de los pacientes
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Resultados: Objetivo principal
Supervivencia Global
Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424
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Resultados: Objetivo principal
Supervivencia Global- Análisis Final
Eur Urol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.eur- uro.2016.07.032
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Resultados: Objetivo principal
Supervivencia Libre de Progresión Radiológica
Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424
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Resultados: Objetivos secundarios
Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424
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Resultados Pre-QT
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Agenda
• Introducción
• Abiraterona – COU AA 302
• Enzalutamida - PREVAIL
• Qué sabemos y retos
• Conclusiones
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Sabemos…
• Abiraterona y Enzalutamida son 2 fármacos distintos
• Distinto mecanismo de acción
• Diferentes perfiles de seguridad e interacciones
Enzalutamida
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En pacientes con pronóstico favorable :PSA basal ≤ 80 ng/mL , BPI basal 0 o 1 y Gleason < 8
Abiraterona aumenta la mediana de supervivencia global en 12meses
Miller y cols. EAU 2016
Inicio temprano
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Inicio temprano
Evans y cols. Eur Urol 2016
SG: No mtx viscerales Enza
SLPr mtx gg Enza
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Guidelines on Prostate Cancer N. Mottet (chair), P.J. Bastian, J. Bellmunt, R.C.N. van den Bergh, M. Bolla, N.J. van Casteren, P. Cornford, S. Joniau, M.D. Mason, V. Matveev, T.H. van der Kwast,H. van der Poel, O. Rouvière, T. Wiegel © European Association of Urology 2014
Inicio Temprano Cáncer de Próstata Resistente a Castración
Metastásico (CPRCm)- EAU
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Patrones de respuesta a NAH
Heterogeneidad del CP
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Monitorización estrecha
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Retos
• Secuencias / Combinaciones
• Problema de las resistencias cruzadas
• ¿Biomarcadores?
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Variantes por splicing: AR V7
• RA con actividad constitutiva, sin necesidad de ligando
• Resistencia a tratamientos hormonales
Ware y cols. Endocrine Related cancer 2014;20:T87
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AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer
No hay respuesta por PSA en pacientes AR-V7 +
Antonarakis ES et al. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):1028-38
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Agenda
• Introducción
• Abiraterona – COU AA 302
• Enzalutamida - PREVAIL
• Qué sabemos y retos
• Conclusiones
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Conclusiones
• Revolución en el tratamiento del CP
• RA siempre presente en evolución
• Abi /Enza : NAH con eficacia demostrada en CPRCm.
Fármacos distintos
• Abordaje multidisciplinar
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Muchas gracias!!