steroidi kot zdravila - ibk.mf.uni-lj.siibk.mf.uni-lj.si/teaching/objave/steroidizdravila2.pdf ·...
TRANSCRIPT
STEROIDI KOT ZDRAVILA
‐ Holesterol (ni zdravilo, običajno z zdravili znižujemo njegovo koncentracijo; najbilj znana zdravila so statini)
‐ Vitamin D kot zdravilo
‐ Žolčne kisline
‐ Steroidni hormoni‐ Selektivni modulatorji receptorjev za steroidne hormone. ‐ Kortikosteroidi v terapiji
Vitamin D nastaja iz 7‐dehidroholesterola v kožnih celicah, v aktivno obliko se pretvori s hidroksilacijami v jetrih in ledvicah
25‐hidroksi‐vitamin D
http://articles.mercola.com/sites/articles/archive/2002/02/23/vitamin‐d‐deficiency‐part‐one.aspx
Genomsko in ne‐genomsko delovanje vitamina D
Genomsko delovanje je dosti bolj raziskano
Privzem kalcija : ‐ Vit D preko VDR v jedru sproži prepisovanje genov, ki zapisujejo proteine, udeležene v privzemu kalcija(počasen odgovor)
‐ Vit D preko VDR na membrani pripomore k odpiranju nekaterih kalcijevih kanalčkov(hiter odgovor, dokazi z agonisti in antagonisti Vit D).
http://www.google.com/imgres?q=vitamin+D+receptor+cell+cycle
Učinek vit D na različne celice imunskega sistema.
Preprečuje maturacijo in diferenciacijo dendrocitov
Preprečuje maturacijo in proliferacijo B celic
Stimulira proliferacijomonocitov in diferenciacijo do makrofagov poavtokrinem mehanizmu(samo‐povečanje vDR)
Preprečuje proliferacijo T celic, njihovo maturacijo in sproščanje molekul tipaTh1 (interlevkini)
http://www.hindawi.com/journals/mi/2013/876319/fig1/
Vitamin D in derivati v terapiji
‐ Analogi vitamina D kot terapevtska sredstva pri luskavici, benignem raku prostate, avtoimunskih boleznih, boleznih kosti, melanoma, etc.
‐ Stranski učinek je hiperkalcemija.
‐ Zato razvijajo nesteroidne modulatorje VDR, ki ne bi imeli učinka na privzem kalcija.
The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 97: 21‐30, 2005
Vitamin D in luskavica (psoriaza)
Luskavica je kronično avtoimuno obolenje (T celice) ki prizadene do 5% populacije vseh starosti.
Na okončinah se pojavijo plaki kože, ki se lušči.
Derivati vitamina D in obsevanjespadajo med bolj varne načine zdravljenja.
Zdravimo lahko le simptome, vzrok je avtoimune narave.
Žolčne kisline – končni produkt presnove holesterola
Zaloga žolčnih kislin se vzdržuje z enterohepatično cirkulacijo.
Bolezni, povezane s presnovo žolčnih kislin in žolčne kisline v terapiji
‐ Žolčni kamni‐ Holestaza‐ Nealkoholna bolezen jeter‐ Prirojene bolezni zaradi genskih napak
Zdravljenje hiperlipidemije – lovilci žolčnih kislin (npr. holesteramin), ki pospešujejoodstrnjevanje žolčnih kislin iz s tem tudi holesterola iz telesa.
Žolčne kisline v terapiji .Nadomestna terapija z žolčnimi kislinami : ‐ Pripojenih boleznih z motnjami v sintezi žolčnih kislin‐ Sindrom kratkega črevesa (Short bowel syndrom)‐ Ciroza
Dodajanje HDCA in UDCAza raztapljanje žolčnih kamnov z veliko holesterola.
Zmanjšanje citotoksičnosti cirkulirajočih žolčnih kislin z dodajanjem UDCA (npr. nosečniška holestaza)
Terapija z zamenjavo žolčnih kislin (displacement therapy) ‐ Ursodiol (UDCA)
Steroidni hormoni – biološke vloge, povezava z boleznimi in terapevtska uporaba
Navzkrižno delovanje preko glukokortikoidnega in mineralokortikoidnegareceptorja
Koncentracija glukokortikoidov v krvi je dosti večja od koncentracije mineralokortikoidov.
Hearning research, Volume 212, Issues 1–2, February 2006, Pages 22–32
Glavni glukokortikoid pri človeku je kortizol
Kdaj dodajamo kortikosteroide kot zdravila?
http://www.prn.org/index.php/complications/article/hiv_osteoporosis_adrenal_insufficiency_85
Primarno pomanjkanje kortikosteroidnih hormonov – nadomestna terapija:‐ Kogenitalna adrenalna hiperplazija (okvara CYP21) ‐ Adisonova bolezen‐ Hipopituitarizem‐ Adrenalektomija
Podporna terapija s steroidi (primarnega pomanjkanja ni): akutna vnetja, respiratorni problemi , podporna terapija raka, itd.
Relativna učinkovitost kortikosteroidov kot zdravil :križno delovanje z glukokortikoidnim in mineralokortikoidnim učinkom !!
Orthopedics September 2009 ‐ Volume 32 ∙ Issue 9
KORTIKOSTEROIDNA TERAPIJA IMA VELIKO STRANSKIH UČINKOVOralna uporaba : ‐ Glavkom‐ Zatekanje okončin‐ Povečan pritisk‐ Spreminjanje razpoloženja‐ Naraščanje teže‐ Tanjšanje kosti‐ Zmanjšanje sinteze adrenalnih hormonov‐ Tanjšanje kože, slabše celjenje ran Inhalacije:‐ Glivne okužbe ustne votline‐ HripavostMazila‐ Tanjšanje kože, akne, pordečela kožaInjekcije‐ Lokalna vnetja, razbarvanje kože (do 4 injekcije letno!)
Pacienti, ki jemljejo oralne kortikosteroide več kot 2 tedna, lahkodoživijo adrenalno nezadostnost (adrenalna insuficienca) – traja do enoleto, da se stanje uravnoteži.
Primer: Kortikosteroidi pri preprečevanju in zdravljenju akutnega respiratornegastresnega sindroma (ARDS) pri odraslih: meta‐analiza
BMJ2008;336doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.39537.939039.BE(Published 1May 2008)
Vloga kortikosteroidov pri zdravljenju ARDS ni jasna, je pa manjše število smrti zaradiARDS – preventivna vloga kortikosteroidne terapije.
Kortikosteroidi z inhalacijo in sistemski stranski učinki
Zdravljenje mora biti nadzorovano in časovno omejeno!
European Journal of PharmacologyVolume 533, Issues 1–3, 8 March 2006, Pages 2–14
Kortikosteroidi so lahko podporna terapija pri kemoterapijah, sajpreprečujejo slabosti, bruhanje in vnetje (bolečino) po enem od
spodnjih mehanizmov
STEROIDI KOT ZDRAVILA II ‐ povzetek
‐ Vitamin D kot zdravilo – dodajanje naravnih predhodnikov vitamina D aliribjega olja; sintetični agonisti ali antagonisti VDR. Pri terapiji z agonisti je možna hiperkalcemija.
‐ Žolčne kisline – odstranjujejo jih z lovilci – zniževanje krvnega holesterola. Obstaja tudi nadomestnna terapija pri pomanjkanju in terapija za spremembosestave žolčnih kislin.
‐ Kortikosteroidi v terapiji ‐ široka uporaba! Poleg učinkov (npr. protivnetni) tudipaleta sistemskih stranskih učinkov. Glukokortikoidni in mineralokortikoindi učinek, slednji pogosto ni zaželen. Mineralokortikoidi v terapiji predvsem za uravnavanje ravnotežja elektrolitov(nizek krvni pritisk, bolezni ledvic).