steroidy, kardenolidy a bufadienolidy
TRANSCRIPT
Přednáška 3
TOXICITA SEKUNDÁRNÍCH METABOLITŮ ROSTLIN II: SAPONINY TRITERPENOVÉ A STEROIDNÍ,
STEROIDY, KARDENOLIDY A BUFADIENOLIDY.
OSNOVA PŘEDNÁŠKY:
• triterpenové saponiny
• steroidní sloučeniny
o steroidní saponiny
o kardioaktivní glykosidy (kardenolidy, bufadienolidy)
• ostatní steroidní sloučeniny (ekdysteroidy, gugulsterony, pregnanové deriváty, withanolidy,
fytosteroly)
SAPONINY
Saponiny jsou velká skupina glykosidů rostlin charakterizována povrchově-aktivními vlastnostmi,
většina saponinů má hemolytické vlastnosti – interagují se steroly v membránách erytrocytů a dochází
k zvýšené permeabilitě a ztrátě hemoglobinu. Monodesmosidy jsou hemolyticky mnohem toxičtější
než bidesmosidy a aktivita klesá s prodlužující délkou glykosidického uskupení. Toxické jsou pro
studenokrevní živočichy (moluscidní úč.), zejména pro ryby.
Farmaceutické použití: některé saponiny jsou používány jako výchozí materiál pro syntézu steroidů,
ve fytoterapii, nutraceutikách a kosmetickém průmyslu.
Toxicita saponinů: perorálně jsou mírně toxické, z nepoškozeného GIT se málo vstřebávají. Naopak,
parenterálně podání nebo poškozená sliznice GIT jejich toxicitu výrazně zvyšuje. Obecné toxické
vlastnosti saponinů:
• hemolytické vlastnosti (i.v., i.p. aplikace)
• poškození membrány buněk sliznic GIT (gastroenteritidy, poškození střevní sliznice)
• při hlubším pronikání mohou vyvolat poškození jater, dýchací potíže a křeče.
Strukturně jsou saponiny klasifikovány do 2 skupin podle aglykonu:
• steroidní saponiny – C27
• triterpenové saponiny – tetracyklické a pentacyklické sloučeniny (viz triterpeny)
Cukerná složka saponinů je navázána na aglykon etherovou nebo esterovou vazbou. Podle počtu
navázaných oligosacharidových řetězců se označují jako modesmosidy (1 cukerná složka se váže
u steroidů a triterpenů v poloze 3), nebo bidesmosidy (mají 2 cukerné složky; druhý oligosacharid je
navázaný v případě triterpenů esterově v poloze 28, u steroidů etherově v poloze 26).
Struktura saponinů
Steroidní saponiny
Steroidní saponiny – C27, struktura odvozená od hexacyklického skeletu spirostanu, nebo
pentacyklického furostanu.
Uhlíkový skelet aglykonů steroidních saponinů
Steroidní saponiny se vyskytují hlavně u jednoděložných krytosemenných rostlin v čeledích
Smilacaceae (Smilax), Asparagaceae (Yucca, Agave) a Dioscoreaceae (Dioscorea), zřídka
u dvouděložných r. např. Fabaceae (Trigonella), Plantaginaceae (Digitalis), Melanthiaceae (Paris).
Diosgenin
Steroidní aglykon různých saponinů (dioscin, deltonin, deltosid).
Výskyt: např. Solanum spp. (Solanaceae), Dioscorea spp. (Dioscoreaceae), Trillium erectum
(Melanthiaceae). Výskyt v podobě glykosidů ‒ Panicum spp. (Poaceae).
Toxicita: látka spojována s intoxikacemi ovcí spásající Panicum spp. U diosgeninu byla zjištěna
antitumorová aktivita.
Symptomy intoxikace: jsou popisovány jako estrogenní působení a hepatogenní fotosenzibilace.
Dioscin
Steroidní aglykon různých saponinů (dioscin, deltonin, deltosid).
Výskyt: např. Dioscorea spp. (Dioscoreaceae), Trillium spp., Paris spp. (Melanthiaceae), Trigonella spp.
(Fabaceae).
Toxicita: působí silně hemolyticky na malé savce. Dříve uváděna potenciální hepatotoxicita,
v subchromických dávkách po dobu podávání u potkanů (90 dnů) nepotvrzena. Inhibitor CYP2C9,
CYP2E1 a CYP3A4 (možná interakce s léčivy). Dále, dioscin vykazoval signifikantní anthelmentický
účinek na Dactylogyrus intermedius.
Konvalamarosid
Furostanový saponin.
Výskyt: Convallaria majalis (Asparagaceae), Adonis vernalis (Ranunculaceae)
Toxicita: steroidní saponin se silnou hemolytickou aktivitou. Způsobuje lokální iritace.
Spirokonazol A
Spirostanový saponin.
Výskyt: Paris spp. (Melanthiaceae), Dracaena spp. (Asparagaceae)
Toxicita: saponin vykazuje moluscidní, antimalarickou, antimykotickou a bakteriostatickou aktivitu.
Triterpenové saponiny
Aglykony triterpenových saponinů obsahují ve své struktuře -amyrinový (ursanový), -amyrinový
(oleanový), anebo lupeolový typ.
Struktura aglykonů triterpenových saponinů
Zdrojem triterpenových saponinů jsou především čeledě Hippocastenaceae, Fabaceae, Mimosaceae,
Ranunclulaceae, Araliaceae, Apiaceae, Polygalaceae, Caryophyllaceae, Primulaceae, Spireaceae aj.
Aescin
Směs triterpenových saponinů. Farmaceuticky významná sloučenina (venofarmakum, antivarikózum).
Zdroj: plody Aesculus hippocastanum (Hippocastanaceae)
Toxicita: hemolytická aktivita. Dřívější nálezy teratogenity sloučeniny nebyly potvrzeny, naopak,
extrakt z plodů A. hippocastanum se jeví jako bezpečný a dobře tolerovaný.
Fytolakagenin
Aglykon saponinů fytolakatoxinu, fytolakosidu E a dalších.
Výskyt: Phytolacca americana (Phytolaccaceae)
Toxicita: směs saponinů a glykoproteinů v rostlině způsobují těžké intoxikace u dětí, vyšší dávky i u
dospělých. Toxicita rostliny se zvyšuje se jejím zráním, všechny části rostliny jsou toxické, nejvíce
semena a kořeny s oddenky, následují listy, lodyha a plody. Dříve užívaná v tradiční medicíně
(projímadlo, dávidlo).
Příznaky intoxikace: u dětí narkotický účinek, bezprostřední palčivý pocit v ústech, zvracení po dobu 2
hodin, křeče v GIT a průjem.
Ilexolid A
Výskyt: kořeny a listy Ilex pubsecens, I. chinensis (Aquifoliaceae), užívané v TČM na léčbu
kardiovaskulárních onemocnění, zánětlivých procesů a analgetický efekt.
Toxicita: podle pokusů na zvířatech, extrakty z I. pubescens považované za relativně bezpečné, můžou
způsobovat alergické reakce.
Medikagenová kyselina
Aglykon několika glykosidů např. medikagenová kyselina 3-O-β-triglukosid.
Výskyt: Medicago sativa, Dolichos kilimandscharicus, Castanospermum australe (Fabaceae)
Toxicita: antinutriční působení na střevní sliznici, významný hemolytický efekt, antifungální
a nematocidní aktivita.
α-Hederin
Výskyt: Hedera helix, Kalopanax septembolum, (Araliaceae), Anemone coronaria (Ranunculaceae),
Sapindus spp. (Sapindaceae)
Toxicita: významný alergen, silné hemolytické vlastnosti
Hederagenin-3-arabinosid
Výskyt: Hedera spp., Schefflera spp. (Araliaceae), Phytolacca spp. (Phytolaccaceae), Fatsia spp.,
Lonicera nigra (Caprifoliaceae), Pulsatilla spp. (Ranunculaceae)
Toxicita: způsobuje podráždění GIT, kontaktní dermatitidy, vykazuje antineoplastickou aktivitu –
rakovina prsu, pojivové tkáně, žaludku, jater a prostaty.
Echinocystová kyselina
Aglykon u glykosidů scheflerosidu a museninu
Výskyt: Schefflera capitala (Araliaceae), Strophantus spp. (Apocynaceae), Echinocystis spp.
(Cucurbitaceae). Výskyt u rostlin používaných v TČM, Ayurvédě.
Toxicita: hemolytický efekt + významný spermicidní úč., in vitro antigonadotropní aktivita nalezená
u scheflerosidu. Echinocystová kyselina inhibuje signifikantně acetylcholinesterasu srovnatelně jako
donepezil (u myší).
Pfaffová kyselina
Nortriterpenový aglykon saponinů pfaffosidů A-F.
Výskyt: Hebanthe spp. (Amaranthace). Hebanthe eriantha (dříve známa jako Pfaffia paniculata) je
známa jako „Brazilský ženšen“, kořeny používané jako tonikum a afrodisiakum, v lidové medicíně jako
antidiabetikum.
Toxicita: pfaffosidy D-F, zejména pfaffosid F, vykuzují cytototoxickou aktivitu (inhibice růstu buněčné
linie melanomu).
KARDIOAKTIVNÍ GLYKOSIDY
Všechny aglykony kardioaktivních glykosidů mají tetracyklické steroidní jádro. Dělí se na 2 hlavní
skupiny: kardenolidy (C-23) a bufadienolidy (C-24), přičemž kardenolidy mají navázaný v poloze 17
nenasycený 5četný lakton, bufadienolidy nenasycený 6četný lakton.
Struktura aglykonů kardioaktivních glykosidů
Cukerná složka bývá navázána zpravidla v poloze 3, tvoří mono- až oligosacharidy.
Účinek na srdce (pozitivně ionotropní, negativně chronotropní, pozitivně bathmotropní, negativně
dromotropní) způsobuje aglykon, cukry modifikují jeho fyz.-chem. vlastnosti. U bufadienolidů je
vystupňován účinek diuretický, kardiotonický účinek je slabší.
Farmakokinetika kardioaktivních glykosidů závisí na polaritě molekuly – digitoxin je lipofilní, velmi
dobře se vstřebává, silně se váže na plazmatické proteiny, jeho eliminace je pomalá (poločas > 6 dnů).
Digoxin, který je méně lipofilní, je resorbován z asi 80 %, vazba není na proteiny tak silná, proniká do
tkání, není silně metabolizován a eliminuje se ledvinami docela rychle (poločas 36 hodin). Oubain,
velmi polární sloučenina, může být podán jen intravenózně (p.o. se resorbuje velmi málo), eliminace
ledvinami je rychlá.
Použití: léčba srdečního selhávání, arytmií, dříve jako diuretika, některé jako šípové jedy.
Toxicita: v nízkých koncentrací dochází k ovlivnění srdeční činnosti – působí jako blokátory Na+/K+-
ATPasy. Zvláště citlivé na kardioglykosidy jsou kočky (LD50 v µg/kg při i.v. podání).
Symptomy intoxikace: nevolnost doprovázená zvracením, poruchy vidění, únava, slabost, delirium,
křeče, bolest hlavy, diarea, poruchy srdečního rytmu, extrasystoly, v těžkých případech kompletní AV
blok s bradykardií, smrt následkem ventrikulární fibrilace.
Výskyt hlavně u rostlin čeledí:
• Apocynaceae (Asclepias, Calotropis, Carissa, Cryptostegia, Gomphocarpus, Periploca,
Xysmalobium, Acokanthera, Apocynum, Cerbera, Nerium, Strophantus, Thevetia)
• Plantaginaceae (Digitalis)
• Ranunculaceae (Adonis, Helleborus)
• Asparagaceae (Bowiea, Convallaria, Drimia)
• Brassicaceae (Cheiranthus, Erysimum)
• Celastraceae (Euonymus)
• Fabaceae (Coronilla)
• Moraceae (Antiaris, Antiaropis, Castillia)
• Malvaceae (Corchorus)
Vzácně taky u živočichů: bufadienolidy produkují jedové žlázky v kůži ropuch (Bufo), kardenolidy byly
nalezené u některých motýlů, jejichž housenky požírají rostliny obsahující kardioaktivní glykosidy, a
někteří brouci je syntetizují z fytosterolů (Chrysolina sp.).
Kardenolidy
Adonitoxin
Výskyt: Adonis vernalis (Ranunculaceae)
Digitoxin
Výskyt: Digitalis spp. (Digitalis lanata, D. purpurea, D. grandiflora,…)
Toxicita: LD50 pro vybrané živočichy: morče 60 mg/kg (p.o.), kočka 180 µg/kg (p.o.), člověk 3 mg (p.o.)
Digoxin
Výskyt: D. lanta (Plantaginaceae)
Fytofarmakum: používaný při terapii srdečního selhávání a fibrilaci síní s rychlou odpovědí komor.
Evomonosid
Výskyt: Euonymus europea (Celastrace) – jedovatý keř pěstovaný v parcích za zahradách.
Konvalatoxin
Výskyt: Convallaria majalis (Asparagaceae), Adonis vernalis (Ranunculaceae) aj.
Toxicita: intoxikace se projevuje jako digitalisová otrava.
Oleandrin
Výskyt: Nerium oleander (Apocynaceae)
Symptomy intoxikace: podráždění GIT, významná hyperkalemie, AV blok
Cymarin, ouabain, k-strofantosid
Kardioaktivní glykosidy, které jsou součástí afrických šípových jedů.
Výskyt: cymarin: Strophanthus spp. (Apocynaceae), Adonis vernalis (Ranunculaceae); ouabain:
Strophanthus spp., Acokanthera spp. (Apocynaceae); k-strofantosid: Strophanthus spp., Acokanthera
spp. (Apocynaceae)
ouabain
Toxicita: cymarin se prakticky nevstřebává z GIT, k-strofantosid významně toxický vůči obratlovcům,
rychle se eliminuje z organismu.
Bufadienolidy
Scilaren A
Výskyt: Drimia maritima (Asparagaceae)
Toxicita: kardiotonická sloučenina, která se rychle vylučuje z organismu, významný diuretický efekt.
Scilirosid
Výskyt: Drimia maritima – červená forma
Toxicita: rodenticidum – tradičně používán jako jed na krysy a potkany.
STEROIDY A FYTOSTEROLY
Ekdysteroidy C19-29 steroidy obsahující 7-en-6-on chromofor a několik hydroxylových skupin, u rostlin hydroxylová skupina vždy přítomná na C14. Strukturně jsou ekdysteroidy odvozené od ekdysonu (u hmyzu má funkci hormonu). Výskyt: hlavně v čeledích Podocarpaceae, dále Asteraceae, Lamiaceae.
β-Ekdyson (20-hydroxyekdyson) Výskyt: např. rod Pfaffia spp. (Amaranthaceae), Ajuga iva, Vitex schiliebenii (Lamiaceae), Silene nutans (Caryophyllaceae)
Toxicita: insekticidní aktivita, genotoxicita ve studii na Allium cepa. α-Ekdyson Výskyt: Pteridium aquilinum (Dennstaedtiaceae)
Toxicita: potenciálně karcinogenní pro spásající dobytek. Pregnanové deriváty Steroidy odvozené od pregnanu, výskyt jako aglykony i glykosidy. Guggulsterony Výskyt: Commiphora mukul (Burseraceae)
Z-guggulsteron
E-guggulsteron
Toxicita: cytoxicita – in vitro došlo ke zvýšení účinnost terapie u lidských multirezistentních rakovinných buněk prsů (MCF-7/DOX cells) při podávání společně g. s doxorubicinem. Stizofylin Výskyt: Stizophyllum riparium (Bignoniaceae)
Toxicita: cytotoxicita vůči myší buněčné linii P-388 (myší lymfocytická leukemie). Pregnanové steroidy rodu Cynanchum Výskyt: Cynanchum spp (Apocynaceae), použití v TČM
Pregnanové steroidy rodu Cynanchum
Toxicita: cytotoxická vůči různým nádorových liniím lidských buněk - hepatokarcinom (SMMC-7721), Hela, karcinom prsu (HL-60, MCF-7), myelogenní leukemická linie (K-562), adenokarcinomu plic, karcinom jater (HepG-2). Pregnanové steroidy Marsdenia tenacissima, M. condurango (Apocynaceae) Marsdenia tenacissima, M. condurango se používají v TČM.
Pregnanové steroidy Marsdenia tenacissima, M. condurango (Apocynaceae)
Toxicita: cytotoxická aktivita vůči různým nádorových buněčným liniím (žaludku, jícnu, plic, hepatocelulárního karcinomu). Působí synergicky s paklitaxelem, cisplatinou (inhibice MRP2 efluxní aktivity and zvýšení celkové akumulace Pt-nádorových léčiv). Withanolidy Steroidy vzniklé přestavbou ergostanového skeletu, u kterých je uhlík C-22 a C-26 oxidován a vytváří δ-lakton. Tyto sloučeniny jsou typické pro čeleď Solanaceae v rodech Withania, Physalis, Nicandra, Lycium a Datura. Použití: Withania somnifera – tradičně používána v Ayurvédě jako sedativum a hypnotikum.
withaferin A
withanolid D
withanolid E
Withanolidy s cytotoxickou aktivitou.
Toxicita: zajímavá cytotoxická aktivita byla zjištěna u withaferinu A, withanolidu D a withanolidu E v in
vitro a in vivo testech na zvířatech.