studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor
DESCRIPTION
Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor. PBF 353 - 2006 Harald Thidemann Johansen. Historisk perspektiv. Tema i farmakologien: Hvordan påvirker kjemiske stoffer biologiske systemer Toksiner..... Syntetisk organisk kjemi... Reseptordefinisjonen : Avgrensning! - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/1.jpg)
Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor
PBF 353 - 2006
Harald Thidemann Johansen
![Page 2: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/2.jpg)
Historisk perspektivTema i farmakologien: Hvordan påvirker kjemiske stoffer biologiske systemer
• Toksiner..... • Syntetisk organisk kjemi...
Reseptordefinisjonen : Avgrensning!Kan vi måle det som skjer?
• Ja
Forstår vi det som skjer?• ...Tja?
![Page 3: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/3.jpg)
Tema-listenAgonistens binding til reseptor (occupancy)
(bedre: ”Ligand”!)• Likevekt?• Ikke-likevekt?
Agonistens respons ”Full” ”partiell” ”invers”
Reversible antagonisterIrreversibel antagonismeNon-kompetitiv antagonisme
![Page 4: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/4.jpg)
Occupancy
Kan vi forholde oss kvantitativt til i hvilken grad en agonist er bundet til en reseptor??
Grunnleggende likevekter...
Viktig: pAR kan måles direkte i egne eksperimenter.
Presisering av hva konstantene betyr...
![Page 5: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/5.jpg)
![Page 6: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/6.jpg)
Hvordan forandres occupancy i tid?
Vanligvis tenker man likevekt, men det ligger et tidsaspekt i hvor hurtig effekt på reseptor blir etablert.
Biologisk komplisert: Det kan være tilførsel av stoffet som begrenser...
![Page 7: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/7.jpg)
Partielle agonister
Definisjon : Agonist som ikke kan gi full respons
”Efficacy” : Hvor effektive er reseptorinteraksjonene??
• Intrinsic activity
• Efficacy
• Intrinsic efficacy
Hvordan knytte respons til hva som skjer ved den enkelte reseptor?
![Page 8: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/8.jpg)
Inverse agonister
Reseptorer kan være aktive uten at agonist er tilstede
Ligand kan ha affinitet til flere varianter av reseptoren
![Page 9: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/9.jpg)
ANTAGONISME ?
Hva betyr antagonisme?• ”Motvirke”???
Kjemisk
”Fysiologisk”
Farmakokinetisk
”Indirekte”....etc
Her: Antagonisme på reseptornivå!
![Page 10: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/10.jpg)
Hvilke typer reseptorantagonisme?Reversibel kompetitivIrreversibel kompetitivReversibel nonkompetitiv”Kompetitiv”:
Agonist og antagonist konkurrerer om samme sete...(?)
”Reversibel”• Kjemisk likevektstilstand; massevirkningsloven
”Irreversibel”• Permanent kjemisk inaktivering,....relativt?!
![Page 11: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/11.jpg)
Reversibel antagonisme
Antagonisme kan alltid overvinnes av høye konsentrasjoner av agonist
Logaritmisk dose-responskurve flyttes til høyre, men har samme form.
”Nøkkel-verdi” : r ; konsentrasjonsratio/dose-ratio
![Page 12: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/12.jpg)
Hvordan beregne verdien r
![Page 13: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/13.jpg)
Utledning av Schilds ligning
Massevirkningslov og reseptorregnskap!
Samme reseptor-occupancy av agonist, gir samme effekt!
Noen ”poenger”:Vinkelkoefissienten skal være 1.0 ved plotting
Må være gyldig over et stort område
![Page 14: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/14.jpg)
Slik kan det se ut….
![Page 15: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/15.jpg)
Hva skjer med ach-responsen nå?
![Page 16: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/16.jpg)
Hva kan vi bruke dette til?
Karakterisering av antagonisters egenskaper... Nye substanser?
Studier av reseptorer....samme reseptorer eller forskjellige?
Klassifikasjon av agonister...Ett organ, og en kjent antagonist : ulike agonister skal gi samme KB
![Page 17: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/17.jpg)
Hva viser egentlig dette forsøket?
![Page 18: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/18.jpg)
Schild-plot
1
10
100
1 10 100
Lo
ga
ritm
en
til r
-1
Logaritmen til konsentrasjonen av atropin nM
Acetylkolin
Karbakolin
Kb FOR ATROPIN LIGGER MELLOM 2 OG
3 nM!!
![Page 19: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/19.jpg)
Noen potensielle problemer
Uventede effekter av antagonist eller forurensninger....
Hva er egentlig konsentrasjonen av antagonist?
Hva er egentlig konsentrasjonen av agonist?
![Page 20: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/20.jpg)
Hvordan skal vi forstå dette eksperimentet?
NA er agonist
Denervert organ
Intakte nerver til organ
![Page 21: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/21.jpg)
Irreversibel antagonismeF.eks. Kovalente reaksjoner med reseptor
Konsekvenser for respons?Tap av parallellitet
Redusert maks. respons (?)
Tiden spiller rolle...
Kan brukes til å ”merke” reseptorer og anslå reseptorantall.
Kreativ vri: En agonist kan beskytte reseptoren mot en irreversibel antagonist...
![Page 22: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/22.jpg)
Anvendelser av irreversible antagonisterKan brukes til å anslå KA
Samme ”logikk” som ved Schilds plot
Kan ”visualisere” reseptoroverskuddKan beregne graden av reseptoroverskudd...
Beregner occupancy basert på KA og hvilken konsentrasjon som gir 50 % av maksimal effekt
Hvilken fraksjon av reseptorene er okkupert ved 50% respons?
![Page 23: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/23.jpg)
Modell for non-kompetitiv reversibel antagonisme
![Page 24: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/24.jpg)
Reversibel non-kompetitiv antagonisme
Hvordan beregne respons?
Gjelder Schilds ligning?Over et begrenset konsentrasjonsintervall, ; reseptoroverskudd avgjør!
![Page 25: Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081421/56813574550346895d9cd7fb/html5/thumbnails/25.jpg)
Hva er forskjellen?Nonkompetitiv reversibel antagonisme
Bare agonist
Økende antagonistkonsentrasjoner