sull’opinione degli studenti sulla didattica, unitamente ... · sull’opinione degli studenti...
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Cari studenti,
come vi è stato già comunicato, nonché ampiamente pubblicizzato, la rilevazione
sull’Opinione degli Studenti sulla didattica, unitamente alla rilevazione sull’Opinione dei
Docenti, segue la procedura di compilazione on-line.
Ciascuno di voi dovrà valutare solo gli insegnamenti previsti dal Corso di Studi, per i
quali non avete ancora sostenuto l’esame, in coerenza con il vostro anno di iscrizione:
non saranno, quindi, proposti questionari relativi ad insegnamenti di anni precedenti a
quello di iscrizione, anche se non avete ancora sostenuto l’esame.
Il questionario sarà diverso a seconda che abbiate frequentato o meno il 50%
delle lezioni.
Il Presidio ha predisposto un calendario generale delle rilevazione Opinione degli
Studenti e dei Docenti a.a. 2014-2015, calendario che contempla le attività bimestrali e
che risulta essere il seguente:
Periodo Data inizio compilazione Data fine compilazione
I bimestre 27 ottobre 2014 30 settembre 2015
I semestre 24 novembre 2014 30 settembre 2015
II bimestre 19 gennaio 2015 30 settembre 2015
III bimestre 30 marzo 2015 28 febbraio 2016
II semestre o annuali 04 maggio 2015 28 febbraio 2016
IV bimestre 01 giugno 2015 28 febbraio 2016
In questi periodi per gli studenti la compilazione del questionario è requisito per la
prenotazione agli esami.
Tutte le informazioni sulla procedura da seguire sono presenti ai link:
• http://www.uniba.it/ateneo/presidio-qualita/op_st/2015;
• http://www.uniba.it/ateneo/presidio-qualita/op_doc/2015
Si segnala che la compilazione del questionario è assolutamente anonima
e i dati rilevati saranno elaborati e presentati solo in forma aggregata.
Il vostro contributo serve:
1. a voi per esprimere la vostra opinione sulla qualità della didattica e sul
nostro (?) rapporto studente/docente;
2. agli Organi di Governo e al Nucleo di Valutazione per monitorare l’attività
didattica;
3. ad ogni docente per individuare punti di forza e di debolezza dei propri
insegnamenti analizzando le impressioni di chi ha partecipato all’attività
didattica su aspetti rilevanti dell’organizzazione e dei contenuti
dell’insegnamento;
4. ai Gruppi del Riesame dei Corsi di Studio e alle Commissioni Paritetiche.
Vi ringrazio fin d’ora per la preziosa collaborazione che, sono certo, non mancherete
di assicurare per individuare iniziative finalizzate al miglioramento delle attività
formative.
Il Coordinatore
del Presidio della Qualità di Ateneo
f.to Prof. Leonardo Angelini
Antitumorali
Ciclo cellulare, oncogeni, oncosoppressori.
Classificazione dei farmaci antitumorali;
Agenti citotossici: Alchilanti; antimetaboliti
Chimica Farmaceutica e Tossicologica II (CTF)
Antitumorali I parte
Tumore (crescita tissutale anormale, neoplasia, blastoma)
NOMENCLATURA E CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI
MALIGNO: cancroBENIGNO
(adenomi – fibromi)
Tumori solidi
CarcinomiCellule epiteliali della
pelle, della mucosa,
degli organi
parenchimatosi
SarcomiTessuto
mesenchimale:
tessuto fasciale
protettivo ….
EmoblastosiTessuto emopoietico
(Leucemia-Linfomi …)
Tumori del sangue
Cancer statistics (USA, 2012)
END OF LIFE (Mortality) Most common cancers
• Breast (female) Falling 2004-2008
• Colon and rectum (female) Falling 2004-2008
• Colon and rectum (male) Falling 2004-2008
• Lung and bronchus (female) Falling 2004-2008
• Lung and bronchus (male) Falling 2004-2008
• Prostate Falling 2004-2008
Brain and other nervous system Falling 2004-2008
• Leukemia Falling 2004-2008
• Non-Hodgkin lymphoma Falling 2004-2008
• Ovary Falling 2004-2008
• Stomach Falling 2004-2008
• Urinary bladder Falling 2004-2008
• Corpus and uterus Rising 2004-2008
• Liver and bile duct Rising 2004-2008
• Pancreas Rising 2004-2008
Trends di sopravvivenza bambini <15
Costi di alcuni recenti farmaci AT
http://ntp.niehs.nih.gov./?objectid=72016262-BDB7-CEBA-FA60E922B18C2540
Criteri di classificazione dei carcinogeni
• Sostanze note per essere carcinogene per gli umani:Ci sono sufficienti evidenze di carcinogenicità da studi in vivo (animal/uomo) che indicano
una relazione causa-effetto tra esposizione all‟agente, sostanza o miscela e cancro.
• Sostanze cautelativamente ritenute carcinogene per gli umani : There is limited evidence of carcinogenicity from studies in humans*, which indicates
that causal interpretation is credible, but that alternative explanations, such as chance,bias, or confounding factors, could not adequately be excluded,orthere is sufficient evidence of carcinogenicity from studies in experimental animals, whichindicates there is an increased incidence of malignant and/or a combination of malignant and benign tumors (1) in multiple species or at multiple tissue sites, or (2) by multiple routes ofexposure, or (3) to an unusual degree with regard to incidence, site, or type of tumor, or ageat onset,orthere is less than sufficient evidence of carcinogenicity in humans or laboratory animals; however, the agent, substance, or mixture belongs to a well-defined, structurally relatedclass of substances whose members are listed in a previous Report on Carcinogens aseither known to be a human carcinogen or reasonably anticipated to be a human carcinogen, or there is convincing relevant information that the agent acts through mechanisms indicating itwould likely cause cancer in humans.
ALCUNI CARCINOGENI
CHIMICI
3,4-BENZOPIRENE 2-NAFTILAMMINA
NH2
4-DIMETILAMMINO-AZOBENZENE
(Giallo burro)
N N N(CH3)2
N-METIL-N-NITROSOUREA
N C
NH2
OH3C
ON
DIESTERI DEL FORBOLO
H3C
OOH CH2OH
O
H3C
H
H
CH3
CH3
O CO R2
OH
CO R1
Imatinib > TKIs
Louis Goodman and Alfred Gilman
Classificazione FARMACI ANTITUMORALI(codice ATC*: L01-farmaci antineoplastici)
Sintetici
L01A:
Agenti alchilanti
L01AA (Analoghi della mostarda azotata): Melfalan,Ciclofosfamide, Ifosfamide, Clorambucile,L01AB (Alchilsulfonati): Busulfano.L01AC (Etilenimine): Tiotepa.L01AD (Nitrosouree): Fotemustina.L01AX (altre sostanze alchilanti): Dacarbazina, Temozolomide,Pipobromano.
L01B:Antimetaboliti
L01BA (analoghi dell‟acido folico): Pemetrexed, Metotrexato,Raltitrexed.L01BB (analoghi della purina): Fludarabina, Cladribina,Mercaptopurina, Tioguanina.L01BC (analoghi della pirimidina): Citarabina, Fluorouracile,Gemcitabina, Tegafur uracile, Capecitabina.
L01D:Antibiotici
citotossici e sostanze correlate
L01DA (actinomicine): DactinomicinaL01DB (antracicline e sostanze correlate):
Strutture varie
Derivati dell‟idrazinaUree e uretaniAltri
* ATC: Classificazione Anatomica Terapeutica Chimica delle specialità medicinali
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTITUMORALISecondo il MECCANISMO d‟AZIONE
Agenti alchilanti
(Radiomimetici)
Mostarde azotate
Aziridine (Mitomicina)
Nitrosouree (Streptozotocina)
Solfonati
Carbazine
“Cis-platino”
Antimetaboliti
Inibitori della trasduzione del segnale
Antimetaboliti purinici;Antifolici
Antimetaboliti pirimidinici
Inibitori di protein chinasi
Intercalanti-Inibitori
Topoisomerasi
Antracicline Actinomicine Acridine
Antrachinoni
Mitramicina
Antimitotici
Alcaloidi della vinca
Tassoli
Podofillotossine
(anti)OrmoniSessuali (Steroidici, ipotalamici)
Corticosurrenali
ImmunomodulatoriCitochine (Interleuchine, interferoni)BCG, Levamisolo
Vari
Bleomicine
Asparaginasi
Mitotano
MECCANISMO DI AZIONE DEI PIU’ IMPORTANTI FARMACI ANTITUMORALI
Target Principio attivo Meccanismo d’azione
Biosintesi delle basi puriniche
Metotressato Inibisce il trasporto di una unità monocarboniosa indispensabile nellabiosintesi dell’anello purinico
Mercaptopurina e Tioguanina
Inibisce la sintesi del nucleo purinico e la interconversione delle basi puriniche
Idrossiurea Inibisce la conversione dei ribonucleotidi a desossiribonucleotidi
Biosintesi delle basi pirimidiniche
Metotressato Inibisce il trasporto di una unità carboniosa indispensabile alla sintesi di dTMPda dUMP
Fluorouracile Inibisce la formazione di dTMP attraverso il blocco della timidilato sintetasi
Idrossiurea Inibisce la conversione dei ribonucleotidi a desossiribonucleotidi
Azaribina Inibisce la formazione di UMP
DNA polimerasi Citarabina Inibisce in modo competitivo l’incorporazione di CTP nel DNA
Interazione diretta con il DNA
[Interazione-indiretta:epigenetica , ….HDAC)]
Mostarde azotate
Nitrosouree
Busulfan
Dacarbazina
Tiotepa
Mitomicina C
Reagiscono covalentemente con il DNA, formando legami inter and intra elica
Bleomicina Produce rottura dell’ elica del DNA
Dactinomicina
Daunorubicina
Adriamicina
Si intercalano tra le coppie di basi e inibiscono la sintesi degli acidi nucleici
Mitramicina Non si intercala, ma legandosi al DNA inibisce la sintesi degli acidi nucleici
Sintesi proteica L-asparaginasi Produce deaminazione dell’asparagina, privando la cellula tumorale di questoamminoacido vitale
Ciclo cellulare Vincristina
Vinblastina
Interagiscono con i microtubuli, producendo l’ arresto della metafase
Inibizione dei processi di trasduzione del segnale cellulare : Inibitori di tirosin chinasi
….
EFFETTI TOSSICI NELLA CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE
La tossicità si manifesta in particolare nei confronti di tessuti a rapida proliferazione
Tessuti o sistemi coinvolti Effetti tossici
Midollo osseo Leucopenia e linfocitopenia con aumentato rischio di infezioni o
ritorno di infezioni quiescenti
Immunosoppressione
Trombocitopenia con conseguenti emorragie
Anemia
Apparato digerente Ulcerazioni orali e intestinali, diarrea
Cuoio capelluto Alopecia
Gonadi Alterazioni del ciclo mestruale, amenorrea, infertilità. Alterazioni
nella spermatogenesi, sterilità
Tessuti in rimarginazione
(interventi chirurgici ecc.)
Ritardata guarigione
Massa tumorale Nel caso di leucemia e linfomi, la rapida distruzione delle cellule
tumorali può portare al rilascio in grande quantità di prodotti di
demolizione degli acidi nucleici con conseguente incremento di
acido urico (danni renali)
Feto Teratogenesi
RESISTENZA
Ciclo Cellulare
Il ciclo di divisione cellulare è definito dai principali eventi che controllano laproliferazione. Le cellule in attiva divisione passano dalla fase G1 alla sintesi del DNA (S),alla fase G2 e quindi alla mitosi (M). A livello di vari checkpoints, indicati con ?, il processoviene controllato e, qualora vengano rilevati danni, la cellula può andare incontro adapoptosi. G0 è una riserva di cellule quiescenti, che non si dividono
I farmaci che agiscono in modo specifico su una determinata fase vengono definiti “ciclo cellulari specifici” (CCS).Quelli che risultano citotossici in ogni fase del ciclo vengono definiti “ciclo cellulare non specifici” (CCNS).
Azacitidina, Citosina arabinoside (Citarabina), Fluorouracile, Idrossiurea, 6-mercaptopurina, Antibiotici peptidici (Bleomicina), Metotressato
Alcaloidi della Vinca (Vincristina, Vinblastina, Vindesina), Tassolo, Lignani podofillinici (Etoposide, Teniposide)
• G1- fase intermitotica(periodo compreso tra la mitosi e l‟inizio della sintesi del DNA)
• G0 - subfase di G1
(periodo di riposo (latenza) della cellula che non si sta attivando per la divisione cellulare)
• S - fase di sintesi degli acidi nucleici (periodo di sintesi del DNA)
• G2 - fase premitotica(intervallo che precede la mitosi, sintesi dell‟ RNA e di materiale proteico)
• M - fase mitotica(periodo della mitosi)
Agenti alchilanti (Busulfan, Ciclofosfamide, Clormetina, Melfalan,
Tiotepa); Nitrosouree; Antibiotici antitumorali (Actinomicina,
Daunorubicina, Doxorubicina, Mitramicina, Mitomicina); Procarbazina;
Cis-platino; Dacarbazina
Esempi di farmaci CCNS (citossici)
Meccanismo d‟azione comune degli agenti alchilanti: formazione di un legame covalente trale “mostarde azotate” e DNA tramite alchilazione di basi puriniche e conseguente cross-linking inter-(intra) catena
a) (http://www.fda.gov/cder/cancer/approved.htm); b) usi principali;c) generalmente quale componente in multiterapia
ALL= leucemia linfoblastica acuta
Imatinib 2001 CML TKY
Nitrosouree
Bis-cloroetil ammine
AGENTI ALCHILANTI
N
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
Rdove R è:
C (CH2)3HO
O
C CHO
O
CH2
H
NH2
O
P
N OH
Clormetina Clorambucile MelfalanCiclofosfamide
CH3
O N
N
CO
N
R
CH2 CH2Cl
H
CH2CH2Cl CH3
Metil-CCNU
(semustina)
CCNU,
cicloesil cloroetil nitrosourea
(lomustina)
R = R =
R =
BCNU,
biscloroetil nitrosourea
(carmustina) Streptozocina
O
CH2OH
OH
NH
OHOH
C
N CH33
NO
O
lfosfamide
2,3 di-betacloroetil deriv.
Glc
[CH3-N2+]
Bendamustina
Bis-cloroetil ammine
Tumori ematologici, tumore al seno
Clorambucile
Alchilsolfonati
O S
O
O
CH3
(CH2)4
O S
O
O
CH3
Busulfan
AGENTI ALCHILANTIAziridine
Tiotepa
P
N
S
NN N
N
N
N
N N
MitomicinaTrietilenmelamina
MECCANISMO D’AZIONE DELLE MOSTARDE AZOTATE
La mostarda azotata, in soluzione, forma un intermedio ciclico molto reattivo ( ione aziridinio) che viene attaccato
dall’azoto in posizione 7 di una guanina presente nella catena del DNA, formando un legame covalente.
Successivamente lo stesso processo avviene sull’altra catena presente nella mostarda; il carbocatione formato
interagirà con una nuova guanina presente nella stessa o nell’ altra elica di DNA. I ponti inter- o intra-elica non
permettono piu’ al DNA di espletare le sue funzioni biologiche (duplicazione e trascrizione).
Mostarda azotata
N
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
CH3
Guanina alchilata in posizione 7
N
NN
N
H
O
R
H2N
CH2 CH2 N CH2
CH3
CH2 Cl..
carbocatione
CH2N
C
CH2
CH3
CH2 Cl
H2
Guanina
N
NN
N
H
O
R
H2N
[carbocatione]
[Ione immonio]
Reazione con un’altra guanina
N
NN
N
R
H2N
CH2 CH2 N CH2
CH3
CH2OH
N
NN
N
R
NH2
OH
Ione immonio
(Aziridinio)
Cl -
pH neutro
o alcalinoCH2N
C
CH2
CH3
CH2 Cl
H2
METABOLISMO DELLA CICLOFOSFAMIDE
Ciclofosfamide
O
P
NH CH2
CH2
CH2O
M
M = N(CH2CH2Cl)2Sistema epaticocitocromo P-450
4-idrossiciclofosfamide
O
P
NH CH
CH2
CH2O
M
OH
ox enzimatica
4-chetociclofosfamide
O
P
NH C
CH2
CH2O
M
O
aldeide ossidasi epatica
carbossifosfamide
O
P
NH2 C
CH2
CH2O
M OOH
mostarda semplice (più attiva)
fosfatasi metaboliti tossicimetaboliti inattivi
ox non enzimatica
Fosforamide
mostardaacroleina
O
P
NH2
O
M
CH2 CH CHO+
aldofosfamide
O
P
NH C
CH
CH2O
M
H
HO2
Cytochrome P450, family 2,
subfamily A, polypeptide 6
NH2
PO
OR
HO
NHP
O
OR
OH
HO
ClHH
OHO
ClHH
NHP
O
OR
O
© 2009 PharmGKB
http://www.pharmgkb.org/do/serve?objId=PA2034
NH2
PO
OR
OH
OH
O
NH2 N
O
ON
N-metil-N-nitrosourea
NH N
O
ON
Cl
N-(2-cloroetil)-N'-cicloesil-N-nitrosoureaLomustina
N, N„ bis(2-cloroetil)-N-nitrosoureaCarmustina
NH N
O
ON
ClCl
NH
O
N
N
O
O
OH
OH OH
OH
Streptozocina( derivato della 3D-glucosammina)
nN-Nitrosouree
MECCANISMO D’AZIONE DELLE NITROSOALCHIL UREE
NitrosoureaN
N
C
O
N
O
R
H
CH2CH2Cl
NCH2CH2Cl N OH
H2OCH2CHCl
--
OH-
CH2CH2Cl OH
2-cloroetanolo
Proteine (NH2, OH)
carbamoil derivati delle proteine
Proteina C N R
H
O
Acidi nucleici e
proteine alchilati
proteine
Acidi
nucleici
DNA monoalchilato
CH2CH2Cl X
DNA
X
2-cloroetildiazeneidrossido
N
N
CH2CHCl
OH
H
isocianato
O C N R
DNA cross-legato
interfilamento
CH2CH2
X X
Cl-
carbocatione+ + CH2CH2Cl
N
N
C
O
N
O
R
H
CH2CH2Cl
H O
OH-
H+
N2
N2
Vinil cloruro
H
+
H2O
AGENTI PROALCHILANTI
N
N N
NN
O
CH3
CH2N O
N
N N
NN
O
CH2CH2Cl
CH2N O
CH2
CN
O
CH
CH3
CH3
NH
NHH
H3C
Temozolomide (TMZ)Dacarbazina (DTIC)
MitozolomideProcarbazina
N
N
NN
N
CH3
CH3
H2N O
H
(MTZ)
Meccanismo di AzioneInibizione della sintesi del DNA (antimetabolita)Attività alchilante sul DNA (dovuta alla formazione di diazometano, suo metabolita)Interazione con i gruppi –SH (importanti nei processi di sintesi proteica)Effetti collaterali:Depressione midollare (anche con esito infausto), tossicità epatica, anoressia, nausea,vomito, diarrea, astenia, cefalea, mialgie, alopecia, paresi facciali, arrossamento del voltoE‟ fotodegradabile
Dacarbazina (DTIC)
N
N
NN
N
CH3
CH3
H2N O
Hspontanea
N
N
NH2
H2N O
H
CH3
N
N
+
guanina
N
N N
N
O
H2N
DNA
H+
DACARBAZINA (Deticene)
enzimatica
(MTIC)
N
N
N
H2N O
N N
CH3
H
N2 + H+
N
N N
N
H2N
DNA
OCH3
5-(3,3-dimethyltriazeno) imidazol-
4-carboxamide
AIC
5,3-hydroxymethyl-3-methyl-
triazeneimidazol-carboxamide
methyl-triazeno-
imidazolecarboxamide
Principale metabolita
urinario
RNA /DNA e proteine
+H2O,-CO2
Basi metilate formate in vivo dalla DTIC
O6-metilguanina è la principale responsabile dell’effetto antineoplastico e mutagenico
della DTIC perché è capace di determinare un accoppiamento errato delle basi
X
Dacarbazina
N
N
NN
N
CH3
CH3
H2N O
H
OCH3 O
O
OH
OH
COCH2R
OH
H O
O
CH3
NH2
HO
H
N N
N
CONH2 NH2
CONH2
CH3
H2N
N
OO
N
O
HO
CH3
O
CH3
O
N
VH3
NH
O
H
N
NH
H
H
H
N
S
N
S
R
O
OHO
OH
OH
O
O
HO
OH
OHO
O NH2
OOCH3N
NC2H5
OH
C
CH3O N
N
C2H5
OCOCH3
OHCOOCH3
R
R
Adriamicina
Bleomicina
Vinblastina
ABVD
Linfoma di Hodgkin
N
N N
NN
O
CH3
CH2N O
Temozolomide
E’ una imidazotetrazina, profarmaco della dacarbazina (DTIC).
Ha un meccanismo d’azione ed efficacia simili al DTIC. Puo’ considerarsi un agente
alchilante monofunzionale.
Puo’ essere assunto oralmente ed attraversare la barriera emato-encefalica.
Usi principali : melanoma maligno metastatico e glioma maligno.
TEMOZOLOMIDE
spontanea
N
N
NH2
H2N O
H
CH3
N
N
+
guanina
+
enzimatica
(MTIC)
N
N
N
H2N O
N N
CH3
H
N2 + H+
N
N N
N
H2N
DNA
OCH3
Dacarbazina (DTIC)
N
N
NN
N
CH3
CH3
H2N O
H
N
N N
N
O
H2N
DNA
H
8-carbamoyl-3-methylimidazo
[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one
N
N N
NN
O
CH2CH2Cl
CH2N O
Mitozolomide
DTIC
Conversione
non-enzimatica
a pH fisiologico
+ H2O, -CO2
PROCARBAZINA (Natulan)
CO NH CH(CH3)2CH2NHNHCH3
Procarbazina
CO NH CH(CH3)2HOOC CH3 NH NH2
in vivo
+
CH3 N NH
N2 H++ +
Derivato della metilidrazina utilizzato in combinazione con altri chemioterapici nel
linfogranuloma di Hodgkin.
CH3+
P450
CHO>
Ha un meccanismo d’azione analogo a quello degli agenti alchilanti, in quanto il metallo lega
due residui di guanina presenti sulla stessa catena o su due diverse catene di DNA.
Produce tossicità renale (prevenuta con idratazione).
Può essere condotta una azione detossicante con agenti contenenti gruppi sulfidrilici.
DIAMMINO-DICLORO-PLATINO(Citoplatino, Platinex, Platamine)
Stereoisomeri
Inattivo
TRANSCIS
Attivo
H3N
Cl Cl
NH3
Pt
H3N
Cl NH3
Cl
Pt
Citoplasma
nucleo
Cl
Cl NH3
NH3
Pt
Cl
H2O NH
3
NH3
Pt
+
H2OCl-
H2O
H2O NH
3
NH3
Pt
2+
Diffusione passiva
Cl
Cl NH3
NH3
Pt
H2O
Cl-
NHNH33
NHNH33
PtG7
33
33G7
CISPLATINO: MECCANISMO D‟AZIONE
•Il complesso di platino
deve contenere due
leganti labili (i due
cloruri) e due leganti
inerti (le due ammine).
•Sia i leganti labili che
quelli inerti devono
essere in posizione cis.
• I leganti inerti devono
avere almeno un atomo
di idrogeno sull’atomo
donatore
Interazione di complessi del Platino con il DNA…
Adenina
Citosina
Timina
Guanina
...le modificazioni strutturali in seguito alla platinazione inibiscono il processo di trascrizione.
Addotti Pt-DNA: si formano importanti leg.H tra i gruppi NH3 e gruppi accettori di leg.H nel DNA
ANALOGHI PIU’ RECENTI DEL CIS- PLATINO
Sono complessi del platino di seconda generazione, per il trattamento di un ampia varietà di
tumori (polmoni, esofago, prostata, testicoli, vescica, utero).
Tutti i complessi antitumorali del platino vengono idrolizzati a diammino platino mono o
diidrato, reagiscono con i centri nucleofili del DNA, formando legami sulla stessa catena, o tra
catene diverse, o tra DNA e proteine.
Sono più attivi del cisplatino nei confronti di molti tumori solidi e mostrano minore
tossicità renale e gastrointestinale in vivo.
OxaliplatinoNedaplatino
Carbaplatino
O
Pt
O
OH3N
H3N
O
Pt
O
ONH2
NH2
O
Pt
O
H3N
H3N
O
O
O