Dr. Ülkem YakupoğluAcıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi

CMV İNFEKSİYONU

Başarılı organ nakli

Çalışan nakil organlarla sağlıklı uzun bir yaşam

Son dönem organ yetmezliği

• Kadavradan nakil sonrası greft sağkalımı

• İlk 1 yılda %90

• 5. yılda %68

• 10. yılda %40• Canlıdan nakil sonrası greftsağkalımı

• İlk 1 yılda %96

• 5. yılda %81

• 10. yılda %57

• Kadavradan nakil sonrası hasta sağkalımı

• İlk 1 yılda %91

• 5. yılda %71

• 10. yılda %41• Canlıdan nakil sonrası hasta sağkalımı

• İlk 1 yılda %97

• 5. yılda %80

• 10. yılda %50

1 yıl

5 yıl

Hasta Kayıp Nedenleri

20

40

30

10

%

UNOS Data, 2000

Greft Kaybı Nedenleri

Follow-up: 5 yrsKronik allogreft hasarlanması Diğer

Akut RejeksiyonRekürren ve de Novo NefropatiGreft damarlarının trombozuCerrahi sorunlar

%48%52

İnfeksiyonCMV

Solid Organ Transplantasyonunda Posttransplant İnfeksiyonlar

• 0-1 ay arası – Erken Dönem

• 1-6 ay arası – Riskli Dönem

• Sitomegalovirüs (CMV)

• 6 ay sonrası – Geç dönem

Tanı ve tedavi yöntemlerindeki tüm gelişmelere rağmen CMV hem kısa hem de uzun dönemde transplantasyon başarısını

etkileyen en önemli patojenlerden biridir.

Dolayısıyla CMV infeksiyonunu önlemek, geliştiğinde yeterli ve etkin tedavi edebilmek solid

organ nakli başarısını arttırmak için mutlak gereklidir.

Posttransplant İnfeksiyonlarCMV

• Beta Herpes virus grubundan

• Büyük, DNA virusu

• Bulaşma• Yakın temas• Kan/organ• Anneden çocuğa (in utero, perinatal, süt)

• Seroprevalans yaşla birlikte artar

• 20-----%40• 30-----%50• 50-----%65• 80-----%90

• Çok dinamik

• Viral yük CMV direkt etkileri ile ilişkili

• Viral yükle birlikte düşük düzeyde devam eden replikasyon da patogenez için önemli

• Verici ve alıcı CMV serolojisi• İmmunsupressif tedavi

�Süre

�Doz

�İlaç tipi (ALG-ATG vs)

�Devam tedavisi• Organ tipi

�Akciğer > Kalp > Karaciğer > Pankreas > Böbrek

Posttransplant CMV

• Posttransplant CMV hastalığı

– Primer infeksiyon (V +, A -)

– Reaktivasyon (V -, A +)

– Süperinfeksiyon (V +, A +)

Sıklık Seroloji İnfeksiyon Hastalık

%20 V+ / A- %70-90 %50-70

%35 V+ / A+ %50-70 %20-40

%35 V- / A+ %40-60 %20

%10 V- / A- <%5 <%5

• Alıcıda serolojikdeğişiklikler;

Serokonversiyon [ IgM (+) ], daha önceden var olan IgG titresinde 4 kat ve daha fazla artış

• Enfekte hücrelerde CMV antijeni saptanması (pp65 antijeni)

• Kültürlerde (boğaz, balgam, idrar, buffy coat) CMV üretilmesi

• PCR’ la CMV-DNA saptanması

• Histopatolojik tanı

CMV - Tanı

• CMV genellikle tübüler epitelyal hücreleri tutmakla birlikte nadir de olsa glomerüllerde de gözlenebilir.

• İnkluzyonları olan geniş bazofilik nukleuslara sahip büyük hücrelerin görülmesi tanıyı koydurur.

• CMV hastalığı (%60)� Ateş, kırgınlık, lökopeni, trombositopeni, ALT-AST artışı

• Doku invazif CMV (%40)�Gastrointestinal (gastrit, duodenit, kolit)

�Akciğer (Pnömoni)

�Allogreft (nefrit, hepatit, pnömoni)

�Göz (retinit)

• Allogreftte hasar/rejeksiyon

• Vaskülopati-ateroskleroz

• Bakteriyel ve fungal infeksiyonlar

• PTLD

• Metabolik hastalıklar

• Ölüm

• Hayvan modellerinde� Artmış akut rejeksiyon

� Artmış inflamatuar yanıt (VCAM-1, ICAM-1, LFA-1)

� KC transplantasyonu sonrası safra kanalı destrüksiyonu, artmış kronik rejeksiyon

� CMV erken dönemde greftte saptanmakta fakat yüksek düzeyde persistans göstermemekte

• Gansiklovir profilaksisi ile etkiler azaltılabilir

� Sürekli intragreft CMV saptanan hastalar

� Azalmış greft sağkalımı (p=0.041)

� Azalmış kreatinin klirensi (p=0.007)

Helantera, Transplant Int. 19: 893, 2006

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4 5 6

CMV -, n: 210

CMV +, n: 91

Koroner arter hastalığı gelişmem

e oranı %

Posttransplant yıllar

p<0.05

Graftan, JAMA, 261: 3661, 1989

• 2398 böbrek transplantlı hastadaki 331 ölümün retrospektif analizi

• 158 fonksiyone grefti ile ölen hastanın detaylı incelenmesi

• Kardiovasküler ölümler• Yüksek CMV seropozitivitesi ile ilişkili (% 94 - % 74, p=0.003)

• Yaşla ilişkili (p<0.004)• Diyabetle ilişkili (p<0.04)

0

5

10

15

20

25

30

CMV + CMV -

PTDM

p=0.003

16/61

4/63

Hjelmesaeth, Diabetologia 47: 1550, 2004

Strateji Uygulanabilirlik Günümüzde kullanım

Avantaj Dezavantaj

Donör eşleştirme

Zor, organ kısıtlılığı Minimal Olası sağkalım süresi avantajı

Yalnızca % 10 aday için

Antiviralajanlar

Pre-emptif tedaviveya profilaksi

Rutin Kanıt + Fiyat, toksisite, direnç

CMV-IG Multipl IV doz Minimal Kanıt + Fiyat, sık doz

Adoptif immunoterapi

Teknik kısıtlılık Yalnızca araştırma için

Hedeflenmiş tedavi, umut

verici

Pahalı, teknik zorluklar

Aşı Pretransplant uygulama Yalnızca araştırma için

Kanıt + Canlı aşı

• Profilaktik tedavi; • Aktif CMV infeksiyonu ortaya çıkmadan tüm hastaların tedavisi

• Pre-emptif tedavi; • Aktif CMV infeksiyonunun erken tanısı ve semptomlar ortaya çıkmadan tedavi edilmesi

• Geciktirilmiş tedavi; • Hastanın CMV açısından monitorizasyonu ve yalnızca semptomatik hastaların tedavisi

• Standart tedavi; • CMV monitorizasyonu yapılmaksızın hastalığın belirti ve bulguları ile ortaya çıktığında tedavisi

Profilaksi

Amaç:

1. CMV’ nin replikasyonu / infeksiyonu gelişimini

2. CMV hastalığı gelişimini

önlemek için riskli hasta grubuna CMV’ ye etkili ilaçların verilmesidir.

Singh, Rev Med Virol 16: 281, 2006

Profilaksi

• Avantajları:

Basit ve etkili

CMV hastalığı insidensindeazalma

CMV’ nin indirekt etkilerinde azalma

• Dezavantajları:

Maliyeti yüksek

Uzun süreli ilaç kullanımı, toksisite

Hasta uyumu

İlaç direnci gelişimi

Geç CMV enfeksiyonu gelişimi

Baillie, Am J Health Syst Pharm 63 (19 Suppl 5) : S10-6, 2006

Pre-emptif Tedavi

Amaç:

• Semptomatik CMV hastalığı gelişimini önlemektir

- CMV tanı yöntemleri ile asemptomatik CMV infeksiyonununsaptanması

- CMV’ ye etkili ilaçları verilmesi

Limaye A, et al. Lancet 356: 645 2000

• Avantajları:

- İlaç kullanım süresi kısa

- İlaç toksisitesi ve maliyeti düşük

- Hasta uyumu kolay

• Dezavantajları:

- Gelişmiş laboratuvar gereksinimi

- İlaç direnci gelişimi

- Geç CMV enfeksiyonu gelişimi

Baillie, Am J Health Syst Pharm 63 (19 Suppl 5) : S10-6, 2006

Pre-emptif Tedavi

V (+) / A (-) Hastalar

• Profilaksi almadıklarında;

� % 70-90 CMV infeksiyonu gelişmekte (primer CMV infeksiyonu)

� % 50-80 CMV hastalığı gelişmekte,

� Alıcılarda mortalite %15’ lere kadar çıkmakta

Vella J, et al. UpToDate 14.2, 2006

• Bu alıcılarda immunsupresyona bağlı latent CMV infeksiyonun reaktivasyonu gelişebilir.

• Bu grup hastaların %20’ sinde CMV infeksiyonu ve/veya hastalığı geliştiği bildirilmektedir.

Vella, UpToDate 14.2, 2006

V (-) / A (+) Hastalar

• Bu hastalar hem latent virüsün reaktivasyonu, hem de yeni virüsle superinfeksiyon riski altındadır.

• Bu grup özellikle poliklonal antikor tedavisi aldığında yüksek risk altındadır.

Vella, UpToDate 14.2, 2006

V (+) / A (+) Hastalar

• CMV hastalığı prevelansı düşük olup, bu hastalara profilaksi önerilmemektedir.

Razonable, J Infect Dis 184 : 1461-1464, 2001Vella, UpToDate 14.2, 2006

V (-) / A (-) Hastalar

CMV Profilaksisi

• V (+) / A (-)V (-) / A (+)V (+) / A (+)V (-) / A (-)

• Anti-lenfosit globulin (ATGAM, Timoglobulin, OKT3) ile tedavi edilen alıcıların ise hepsine profilaksi önerilmelidir.

PROFİLAKSİ ALMALI

CMV Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar

• Asiklovir

• Valasiklovir

• Gansiklovir ( IV ve PO )

• Valgansiklovir

Ajan İsim FDA Doz Toksisite Kılavuz önerisi

Asiklovir Zovirax - 4x800 mg Minimal Daha az etkin

Oral gansiklovir

Cytovene + 3x1 g LökopeniGIS

V+/A- V+/A+

Valasiklovir Valtrex + 4x2 g MSS V+/A+

Valgansiklovir Valcyte + 900 mg/g Lökopeni V+/A-

CMV Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar

• Asiklovir:- po alındığında emilimi yetersiz (% 6-10)

- invitro ortamda gansiklovire göre etkisi az, bunun sonucunda direnç gelişimi fazla

• Valasiklovir:- asiklovirin L-valyl esteri

- po alındığında emilimi iyi (% 55)

- po alındığında barsak duvarı ve KC’ de asiklovir’emetabolize olur.

Iron, Antiviral Research 71 : 154-163, 2006

CMV Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar

• Gansiklovir:

- po alındığında emilimi yetersiz (%5)

- po 3 kez alınması gerekli (3x1000 mg)

- iv tedavi sonrası idame tedavide ve profilaksidekullanımı yararlı

• Valgansiklovir:

- gansiklovirin L-valyl esteri

- po emilimi çok iyi (%60-70)

- günde 1 kez alınır

- po alındığında barsak duvarı ve KC’ de gansiklovir’e metabolizeolur.

CMV Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar

Valasiklovir profilaksisi

CMV hastalığı riskini azaltır mı ?

208 V (+) / A (-) ve 408 V (+) / A (+) böbrek nakli hast.

1. grup: 2 gr x 4 / g valasiklovir

2. grup: plasebo 90 gün

Valasiklovir Plasebo p

V (+) / A (-) % 16 %45 < 0.01

V (+) / A (+) %1 %6 <0.03

6. ayın sonunda CMV hastalığı insidansına bakıldığında;

*Lowance, N Engl J Med 340: 1462, 1999

Tek merkezli, randomize çalışma

Transplantasyon sonrası ilk altı ay içinde po gansiklovirile valasiklovirin etkinlik, güvenliğininindeğerlendirilmesi

1. grup: po gansiklovir (1000 mgx3/g) n=14

2. grup: po valasiklovir (2000 mgx4/g) n=12

3. grup: proflaksi almadı, n=12

• Hastaların % 94.7 de A (+)

Reischig, Transplt Int 5(2) : 615-622, 2002

3 ay

Valasiklovir /PO Gansiklovir Profilaksisi

CMV hastalığı

CMV viremisi

Tedavide yetersizlik

Gansiklovir (G) 0 % 30.8* %14.3**

Valasiklovir (V) 0 %50 0

Kontrol (K) 8 (%66.7) %91 %66.7

*G vs K; p=0.004, V vs K; p= 0.07, G vs V; p= NS

** G vs K; p=0.014, V vs K; p= 0.001, G vs V; p=NS

Reischig, Transplt Int 5(2) : 615-622, 2002

Valasiklovir /PO Gansiklovir Profilaksisi

Randomize, kontrollü, çok merkezli çalışma

115 V (+) / A (-) hasta (böbrek, kalp, karaciğer)

Gansiklovir

n=77

Asiklovir

n=78

p

6. ayda CMV viremi veya hastalık

25 (%32) 39 (%50) <0.05

Doku invaziv CMV hastalığı

3/15

(%20)

10/21

(%48)

<0.05

CMV viremi veya hastalığına kadar geçen süre (gün)

291 ± 13 212 ± 17 <0.001

Rubin, Transplant Infect Dis 2: 112-117, 2000

Hodson, Cochrane Database Syst Rev, 2005

Oral gansiklovir daha etkili

3 ay

İV gansiklovir (5 mg/kg/gün) 5-10 gün verildi.

1. grup: po asiklovir (400 mgx3 / g)

2. grup: po gansiklovir (1000 mgx3 / g)

Hodson, Lancet 365: 2105-2115, 2005

Profilakside kullanılan ilaçların plasebo ile karşılaştırılması

Üniversal Profilaksi Sonuç

• CMV infeksiyonunu ve hastalığını önlemede asiklovir,

valasiklovir, gansiklovir ve valgansiklovirin herbiri etkili

• CMV infeksiyonunu ve hastalığını önlemede en etkilisi

gansiklovir, oral valgansiklovir de IV gansiklovir kadar etkili

KDIGO, AJT, 2009

Razonable, Drugs 70 : 965-981, 2010

Solid organ transplantasyonunda CMV hastalığını önlemeye yönelik stratejilerin etkinliği: Meta-analiz

• 17 prospektif, randomize çalışma

• n: 1980

• CMV hastalığını önlemede üniversal proflaksi (asiklovir, valasiklovir, gansiklovir, valgansiklovir) ve pre-emptive tedavilerin incelenmesi

Kalil, Ann Intern Med 143 : 870-880, 2005

Üniversal profilaksi ile CMV hastalığı anlamlı olarak azalmakta

Kalil, Ann Intern Med 143 : 870-880, 2005

Pre-emptif tedavi ile CMV hastalığı anlamlı olarak azalmakta

Kalil, Ann Intern Med 143 : 870-880, 2005

00,10,20,30,40,50,60,70,80,91

Plaseb

o

HSV

-VZV

Bakteriyel

Protozoa

l

Ölüm

-%73 -%35 -%69 -%37

CMV Profilaksisinin İnfeksiyonlar ve Sağkalım Üzerine etkisi

Hodson, Lancet 365: 2105-2115, 2005

• n: 99

• Profilaksi VGSV 900 mg/g, 100 gün• Preemptif tedavi VGSV 2x900mg 21 gün

• İlk 16 hafta haftalık sonra 5-6-9-12. Aylarda CMV-PCR monitorizasyonu

• CMV hastalığı gelişirse VGSV tedavisi

Khoury, Am J Transplant 6: 2134: 2006

Valgansiklovirle Profilaksi-Preemptif Tedavi Karşılaştırılması

• Profilaksi V+ / A- grubu dışındakilerde CMV viremisini geciktirmekte ve azaltmakta

• Profilaksi grubunda viral yük V+ / A- hastalarda en fazla

• Preemptif tedavi grubunda CMV daha erken ve sık ortaya çıkmakta ancak daha az sıklıkla semptomatik

• Tekrar tedavi gereksinimi V+ /A- preemptif tedavi grubunda daha fazla

Valgansiklovirle Profilaksi ve Preemptif Tedavi Karşılaştırılması

Khoury, Am J Transplant 6: 2134: 2006

Profilaksinin Süresi Ne Olmalıdır ?

• Profilaksinin optimum süresi belli değildir.

• 364 hasta [ V (+) / A (-) ]; (böbrek, karaciğer, kalp, pankreas nakli yapılmış hastalar). - valgansiklovir; 900 mg/gün, bir kez- gansiklovir; 1000 mgx3/gün

• Tedavi bitiminden sonra; valgansiklovir grubunda %55, gansiklovir grubunda ise %25 CMV viremisi saptanmıştır.

100 gün

Paya, Am J Transplant 4: 611, 2004

• Bazı merkezler süreyi hastanın CMV durumuna göre belirlemektedir.

• Gansiklovir proflaksisini,- V (+) / A (+); 180 gün - V (+) / A (-); 180 gün- V (-) / A (+); 90 gün,- V (-) / A(-) durumda ise profilaksi gereksiz

Schnitzler, J Am Soc Nephrol 14 : 780, 2003

Profilaksinin Süresi Ne Olmalıdır ?

• Gansiklovir profilaksisi,

- V (+) / A (+); 180 gün

- V (+) / A (-); 180-360 gün

- V (-) / A (+); 90 gün,

- V (-) / A (-) profilaksi gereksiz

Vella J, et al. UpToDate 14.2, 2006

Profilaksinin Süresi Ne Olmalıdır ?

• Sıklık• Toplam % 1-5• V+, A- ise % 5-10• Tüm CMV hastalarında % 10-20

• Risk faktörleri• Organ transplantları (akciğer>böbrek pankreas>karaciğer)• V+, A- serostatus• Uzamış antiviral kullanımı• Güçlü immunsupresyon

Gansiklovir Direnci

• Kullanılan antiviral ajanlar• Yüksek doz gansiklovir

• Foskarnet

• Sidofovir

• Gansiklovir + Foskarnet• Diğer yaklaşımlar• İmmunsupresyonun azaltılması

• Yeni ajanlar• Leflunomid / FK 778

• Maribavir

• Sidofovir türevleri

Gansiklovir Direnci

� CMV profilaksisi: Böbrek nakli alıcılarına (V-, A- hariç) oral gansiklovir veya valgansiklovirkemoprofilaksisi uygulanmalı� Nakilden sonra en az 3 ay (1B)� T-hücre deplesyonu yapan ajan

kullanımından sonra 6 hafta (1C)� CMV hastalığı olan böbrek nakli

alıcılarında NAT veya pp65 antijenemi ile CMV izlemi (2D)

KDIGOÖneriler-Viral Hastalıklar

� CMV tedavisi:� Ağır CMV hastalığı (doku invaziv) olan

böbrek nakli alıcılarının hepsine IV gansiklovir uygulanmalı (1D)

� CMV hastalığı ağır olmayan böbrek nakli alıcılarında ya IV gansiklovir ya da oral valgansiklovir ile tedavi edilmeli (1D)

� Pediatrik hastalardaki CMV hastalığı IV gansiklovir ile tedavi edilmeli (1D)

� Tedavi plazmada CMV NAT veya pp65 antijenemi saptanamayıncaya kadar devam etmeli (2D)

KDIGOÖneriler-Viral Hastalıklar

KDIGOÖneriler-Viral Hastalıklar

� CMV tedavisi:� Hayati tehlike oluşturan CMV hastalığı

varlığında ya da tedaviye direnç mevcutsa hastalık tamamen ortadan kalkıncaya kadar immunsupresif tedavi dozu azaltılmalı� CMV hastalığı süresince greft

fonksiyonu yakından gözlenmeli.

MEMLEKETİM DALAMAN’ A HOŞGELDİNİZ