suplementação de iodo na preconceção, gravidez e lactação · –, um dos principais...
TRANSCRIPT
Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina
2013/2014
Suplementação de Iodo na Preconceção, Gravidez e Lactação
Penélope Aguiar Saraiva Gomes de Almeida
Porto, Junho de 2014
PENÉLOPE AGUIAR SARAIVA GOMES DE ALMEIDA
SUPLEMENTAÇÃO DE IODO NA PRECONCEÇÃO, GRAVIDEZ E LACTAÇÃO
Dissertação de Mestrado Integrado em
Medicina submetida ao Instituto de Ciências
Biomédicas Abel Salazar da Universidade do
Porto
Ano letivo 2013/2014
Orientador: Dra. Graça Buchner
Categoria: Médica Especialista de Ginecologia-
Obstetrícia, Assistente Hospitalar de
Obstetrícia no Centro Hospitalar do Porto e
Assistente Eventual do Mestrado Integrado em
Medicina do ICBAS
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel
Salazar, Rua do Jorge Viterbo Ferreira nº 228,
4050-313 PORTO
Porto, Junho 2014
V
Resumo
Introdução: O iodo é um componente essencial das hormonas tiroideias, desempenhando um
papel crucial no neurodesenvolvimento. Consequentemente, um aporte iodado insuficiente
durante a preconceção, gravidez e lactação pode ter efeitos adversos importantes, sabendo-se
inclusivamente que o défice iodado constitui a primeira causa mundial evitável de atraso
mental. Uma orientação para a suplementação de iodo nesta fase do ciclo de vida foi
recentemente introduzida em Portugal, todavia existe ainda alguma controvérsia acerca da
implementação desta prática.
Objetivos: Esta revisão pretende fazer uma súmula do estado de arte acerca da
suplementação iodada na preconceção, gravidez e lactação, de modo a esclarecer os
potenciais prós e contras desta medida.
Desenvolvimento: Após a contextualização do tema – através de algumas considerações gerais
acerca do Iodo, da sua distribuição e fisiologia –, são exploradas as necessidades iodadas ao
longo da vida, bem como os vários métodos de monitorização do iodo no organismo. De
seguida, apresentam-se e discutem-se os principais estudos efetuados sobre o impacto do
défice de iodo relativamente às suas consequências, epidemiologia, tratamento e prevenção.
Por fim, aborda-se a questão do excesso de iodo e os seus potenciais efeitos deletérios.
Conclusão: O status nutricional global de iodo tem melhorado marcadamente durante a última
década, no entanto, alcançar a população ainda insuficiente representa um enorme desafio.
Obter uma nutrição iodada adequada na população geral deve ser o objetivo primordial do
combate ao défice de iodo, acreditando-se que a implementação de programas nacionais de
iodização do sal é o método ideal para vir a consegui-lo. Enquanto estes programas não
atingem um funcionamento estável e sustentado, a suplementação de iodo na preconceção,
gravidez e lactação revela-se essencial em regiões de défice iodado severo. Todavia, esta
medida permanece controversa em regiões de défice limítrofe, como é o caso de Portugal,
dada a ausência de estudos adequados, concluindo-se assim que há uma necessidade
imperativa de evidência científica respeitante à suplementação neste contexto.
Palavras-chave
Iodo, Gravidez, Défice de Iodo, Perturbações por défice de iodo, Suplementação de iodo,
Desenvolvimento neurológico, Cognição, Concentração urinária de iodo.
VII
Abstract
Introduction: Iodine is an essential component of thyroid hormones and therefore it plays a
main part in neurodevelopment. So, an insufficient iodine intake during preconception,
pregnancy and lactation has important adverse effects, iodine deficiency being the most
important cause of preventable mental retardation worldwide. A recent guideline about iodine
supplementation has been introduced in Portugal, although there is still some debate about
this practice.
Objectives: The intent of this review is to provide a summary of the state of the art on iodine
supplementation during preconception, pregnancy and lactation, presenting the main
advantages and disadvantages of this practice.
Development: In the first place, some general information on iodine, its worldwide
distribution and physiology is provided. Afterwards, iodine requirements and monitoring
methods are described. Then, the main studies about iodine deficiency effects, epidemiology,
treatment and prevention are presented and discussed. Finally, the subject of iodine excess
and its repercussions is approached.
Conclusions: Although the global iodine status has improved markedly in the last decade,
reaching the remaining iodine deficient population represents a huge challenge. To achieve
adequate iodine nutrition in the general population must be the main objective of the combat
against iodine deficiency and the implementation of national salt iodization programs is the
ideal way to ensure it. While these programs don’t reach an effective and sustained
functioning, iodine supplementation during preconception, pregnancy and lactation is
essential in regions of severe iodine deficiency. In the other hand, this practice remains
controversial in regions of borderline deficiency, as it happens in Portugal, due to absence of
adequate studies, providing the needed scientific evidence.
Key-words
Iodine, Pregnancy, Iodine deficiency, Iodine deficiency disorders, iodine supplementation,
Neurologic Development, Cognition, Urinary Iodine Concentration.
IX
Índice
Dedicatória ................................................................................................................................... III
Resumo .......................................................................................................................................... V
Palavras-chave ............................................................................................................................... V
Abstract ....................................................................................................................................... VII
Key-words .................................................................................................................................... VII
Índice de tabelas .......................................................................................................................... XI
Lista de Abreviaturas .................................................................................................................. XIII
Introdução ..................................................................................................................................... 1
Considerações Gerais .................................................................................................................... 3
Enquadramento Histórico ......................................................................................................... 3
Ecologia e Fontes de Iodo ......................................................................................................... 4
Fisiologia .................................................................................................................................... 5
Necessidades de Iodo ao Longo da Vida ....................................................................................... 7
Gravidez e Lactação................................................................................................................... 7
Monitorização do Iodo no Organismo .......................................................................................... 9
Concentração Urinária de Iodo ................................................................................................. 9
Outros Métodos ...................................................................................................................... 10
O Défice de Iodo e as suas Consequências ................................................................................. 13
A Importância na Preconceção, Gravidez e Lactação e na Infância ........................................ 13
Défice Iodado Severo .......................................................................................................... 14
Défice Iodado Leve a Moderado ......................................................................................... 15
Epidemiologia do Défice de Iodo ................................................................................................ 17
Tratamento e Prevenção do Défice de Iodo ............................................................................... 21
Iodização do Sal ....................................................................................................................... 21
Suplementação de Iodo na Preconceção, Gravidez e Lactação .............................................. 22
O Excesso de Iodo e as suas Consequências ............................................................................... 25
Conclusão .................................................................................................................................... 27
Referências Bibliográficas ........................................................................................................... 29
XI
Índice de tabelas
Tabela 1 – Recomendações para o aporte diário de iodo, por faixa etária ou grupo populacional
....................................................................................................................................................... 7
Tabela 2 – Critérios epidemiológicos para avaliar o estado nutricional relativo ao iodo baseados
na mediana das UIC de crianças de idade escolar (≥6 anos) ........................................................ 9
Tabela 3 – Critérios epidemiológicos para avaliar o estado nutricional relativo ao iodo baseados
na mediana das UIC de mulheres grávidas ................................................................................. 10
Tabela 4 – Espectro das iodine deficiency disorders ................................................................... 13
Tabela 5 – Número de países por classe de aporte iodado ........................................................ 17
Tabela 6 – Doses recomendadas para a suplementação de iodo por grupo populacional em
regiões onde a utilização de sal iodado ocorra em < 90% dos domicílios e onde a UIC mediana
seja inferior a 100μg/L em crianças de idade escolar ................................................................. 22
Tabela 7 – Aporte iodado máximo tolerado por idade ou grupo populacional .......................... 25
XIII
Lista de Abreviaturas
BMIC: Breast milk iodine concentration
DDR: Dose Diária Recomendada
DGS: Direção Geral de Saúde
DIT: Diiodotirosina
ICCIDD: International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders
IDD: Iodine Deficiency Disorders
IOM: U.S. Institute of Medicine
MIT: Monoiodotirosina
NIS: Sodium Iodine Symporter
QI: Quociente de Inteligência
RDA: Recommended Dietary Allowance
RIC: Renal Iodine Clearance
RNI: Recommended Nutrient Intake
SCF-EC: Scientific Committee on Food – European Commission
SPEDM: Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo
T3: Triiodotironina
T4:Tiroxina
Tg: Tiroglobulina
TPO: Peroxidase tiroideia
TSH: Thyroid Stimulating Hormone
UIC: Urinary Iodine Concentration
UNICEF: United Nations Children’s Fund
WHO: World Health Organization
1
Introdução
O iodo é um micronutriente essencial presente no corpo humano em pequenas
quantidades, sendo um componente fundamental das hormonas tiroideias – tiroxina (T4) e
triiodotironina (T3). Estas hormonas são responsáveis por regular o metabolismo celular, além
de desempenharem um papel crucial no desenvolvimento do sistema nervoso central.(1-7)
Nos seres humanos, este processo ocorre maioritariamente durante o período fetal e
nos dois a três primeiros anos de vida, consequentemente, um aporte iodado adequado
durante a gravidez é de extrema importância. De facto, as necessidades diárias de iodo variam
ao longo do ciclo de vida, estando aumentadas durante a gravidez e a lactação, dada a
necessidade de transferir, primariamente, hormonas tiroideias e, a partir de certa altura, iodo,
para o feto.(4, 6-9)
Dependendo do timing e da severidade da hipotiroxinemia, as consequências clínicas
do défice iodado variam amplamente. A manifestação mais extrema é o cretinismo, sendo
resultado de um défice iodado severo, o qual é, felizmente, cada vez mais raro. No entanto, os
graus mais subtis de diminuição da capacidade cognitiva, potencialmente resultantes de
défices mais discretos, revestem-se também de grande importância para a saúde pública,
afetando a qualidade de vida e a produtividade económica das populações. Assim, de acordo
com a World Health Organization (WHO), o défice de iodo afeta ainda 1,88 biliões de pessoas,
constituindo a principal causa mundial evitável de atraso mental!(4-7, 9-12)
Em Portugal, a Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo
(SPEDM) realizou um estudo nacional sobre o aporte de iodo nas grávidas, tendo-se verificado
que este era globalmente insuficiente de acordo com as recomendações da WHO – apenas
16,8% das grávidas do Continente apresentavam valores de iodúria adequados e nas Regiões
Autónomas somente uma minoria de 5,4% atingia iodúrias satisfatórias.(2, 13)
Tendo em conta estes resultados, a SPEDM recomendou a introdução de
suplementação de iodo nas mulheres grávidas e nas lactantes em Portugal, motivando a
Direção Geral de Saúde (DGS) a emitir a seguinte Orientação, a 26/08/2013: “As mulheres em
preconceção, grávidas ou a amamentar devem receber um suplemento diário de iodo sob a
forma de iodeto de potássio – 150 a 200μg/dia, desde o período preconcecional, durante toda
a gravidez e enquanto durar o aleitamento materno exclusivo (…) ”.(1, 2, 13)
2
Chegando a este ponto, parece claro que a suplementação de iodo deve ser
implementada, no entanto, persistem dúvidas acerca desta medida, devido à falta de estudos
científicos apropriados que a suportem em contextos de défice leve a moderado. Por outro
lado, alguns estudos sugerem que aumentar o aporte de iodo numa população pode
comportar alguns riscos, bem como que um défice de iodo leve pode estar associado à
diminuição do hipotiroidismo e da tiroidite autoimune.(3-6)
Assim, o objetivo da presente dissertação é elaborar uma revisão da literatura nacional
e internacional acerca da suplementação de iodo durante a preconceção, gravidez e lactação,
explorando os prós e contras desta medida.
3
Considerações Gerais
Enquadramento Histórico O Iodo – elemento químico de símbolo I, número atómico 52 e massa atómica 126,9 –
foi descoberto de forma acidental, em Maio de 1811, pelo químico francês Bernard Courtois.
Durante o seu serviço ao exército de Napoleão, Courtois procurava uma fonte
acessível e rentável de salitre – nitrato de potássio, KNO3 –, um dos principais componentes da
pólvora. A resposta a esta demanda foi obtida pela queima de algas secas, encontradas em
larga escala ao longo da costa atlântica francesa, e da subsequente utilização das suas cinzas
para a extração de potássio. No entanto, este processo químico originava compostos de
enxofre, os quais se depositavam nos tanques utilizados, implicando a adição de ácido
sulfúrico, de modo a evitar o acúmulo de detritos. Assim, face a uma adição de ácido sulfúrico
superior ao habitual, surgiu uma nuvem de vapor violeta, o qual condensou em contacto com
as superfícies frias circundantes, levando ao aparecimento de cristais escuros de aparência
metálica. (6, 14, 15)
Tendo em conta o cenário de guerra que envolve este episódio, é fácil de entender que
Courtois não teve oportunidade para prosseguir qualquer investigação, todavia cedeu algumas
amostras dos cristais obtidos aos químicos Humphry Davy e Gay-Lussax. Estes, separadamente,
dedicaram-se a estudar a misteriosa substância, identificando-a como um novo elemento
químico, denominado iodo, a partir do grego iodes, violeta. (6, 14, 15)
Posteriormente, em 1895, Baumann identifica a presença de iodo na glândula tiroide
e, em 1917, Marine e Kimball demonstram que o aumento da tiroide (bócio) se deve ao défice
de iodo, podendo ser prevenido pela suplementação deste micronutriente.(6)
Em 1960, a WHO realiza a primeira estimativa da prevalência do bócio e reporta que
20-60% da população mundial teria défice de iodo e/ou bócio. No entanto, os programas de
saúde pública da maioria dos países não davam qualquer atenção a este flagelo, até aos anos
70-80, altura em que surgem os primeiros estudos caso-controlo em regiões com défice de
iodo, indicando que a suplementação de iodo eliminava o aparecimento de novos casos de
cretinismo, reduzia a mortalidade infantil e melhorava a função cognitiva de toda a população.
(6)
Nos anos 90, firma-se o termo Iodine Deficiency Disorders, (IDD) ou perturbações por
défice de iodo, respeitante a um espectro de doenças cuja eliminação começa então a ser
contemplada em várias estratégias nacionais de nutrição.(2, 6)
4
Ecologia e Fontes de Iodo O iodo encontra-se amplamente, mas desigualmente, distribuído no meio ambiente,
pelo que a quantidade de iodo nos alimentos e na água varia significativamente em função da
zona geográfica de onde provém. Vejamos: a maior parte do iodo encontra-se nos oceanos
(cerca de 50μg/L), sob forma de iões iodeto (I-), os quais oxidam formando iodo elementar (I2).
Como o I2 é extremamente volátil, evapora para a atmosfera, voltando ao solo através da
chuva, completando assim o seu ciclo. Todavia, este ciclo pode ser lento ou incompleto em
diversas regiões, deixando os solos e a água deficitários, de modo que as culturas que crescem
nesses solos são pobres em iodo e, consequentemente, os animais e humanos que consomem
esses alimentos desenvolvem défice iodado.(4, 6)
Assim, a deficiência de iodo é comum em áreas montanhosas (Alpes, Andes, Atlas e
Himalaias), em regiões do interior (África, Ásia e Europa Central), bem como em áreas sujeitas
a inundações frequentes, como o Sul e o Sudeste Asiático. No entanto, também pode ocorrer
em ilhas e zonas costeiras, como acontece nos Açores e no Reino Unido.(4, 6, 16, 17)
O teor de iodo nativo da maioria dos alimentos é muito baixo, entre os 3-80 μg por
porção, sendo que os alimentos de origem marinha, como o peixe, o marisco e algumas algas,
têm um conteúdo de iodo mais elevado. Realce-se, os peixes de água doce podem ser pobres
em iodo, visto que o seu conteúdo neste oligoelemento apenas reflete a água em que
vivem.(1, 4, 6)
Curiosamente, nos EUA e em alguns países europeus as principais fontes de iodo são o
leite, já que as glândulas mamárias concentram iodo, e o pão, dada a utilização de iodo em
alguns suplementos adicionados à massa. (1, 4, 6, 18, 19)
A exposição ao iodo pode provir de diversas outras fontes, como suplementos
dietéticos, alguns corantes alimentares, produtos utilizados na irrigação e fertilização dos
solos, bem como na alimentação do gado, além dos produtos iodados usados para desinfetar
as tetas dos animais e os canais por onde é extraído o leite. Por outro lado, alguns
desinfetantes de pele, produtos de contraste para procedimentos imagiológicos e
medicamentos, como a amiodarona, também são fontes a considerar. (1, 4, 6, 19)
Mais tarde, falaremos do caso particular do sal iodado, uma fonte de iodo de elevada
importância para a prevenção das IDD.
5
Fisiologia O iodo é ingerido sob várias formas químicas, como o iodeto, que é rápida e quase
completamente absorvido no estômago e no duodeno, e o iodato (amplamente utilizado na
iodização do sal), o qual é reduzido no intestino e então absorvido como iodeto. Nos adultos
saudáveis esta absorção é superior a 90%.(4, 6)
O iodo é retirado da circulação principalmente pela tiroide e pelos rins, sendo que a
clearance renal é praticamente constante, enquanto a clearance tiroideia varia com consumo
de iodo. Em condições de fornecimento adequado, apenas cerca de 10% do iodo absorvido é
retido pela tiroide, concentrando este glândula 70-80% dos 15 a 20mg totais de iodo presentes
no organismo de um adulto saudável. Por outro lado, num cenário de deficiência crónica deste
micronutriente, a fração extraída pela tiroide pode exceder os 80% e o conteúdo tiroideu de
iodo pode cair abaixo dos 20μg. (3, 4, 6)
O transporte do iodo, sob forma de iodeto, para o interior da tiroide dá-se através de
uma glicoproteína transmembranar, localizada na membrana basolateral das células foliculares
tiroideias – o NIS (Sodium Iodine Symporter) –, ocorrendo contra um gradiente de
concentração 20 a 50 vezes superior ao do plasma. Trata-se então de um processo de
transporte ativo que utiliza a energia produzida pelo movimento de sódio a favor do seu
gradiente eletroquímico para a translocação simultânea de iodo, contra o seu gradiente
eletroquímico. (6)
No interior das células foliculares, os aniões iodeto rapidamente difundem até à
superfície apical, onde são transportados pela pendrina – um transportador de membrana
Iodo/Cloro – para vesículas exocíticas fundidas à própria membrana. Nestas vesículas o iodeto
é rapidamente oxidado em iodo elementar, pela peroxidase tiroideia (TPO) e pelo peróxido de
hidrogénio, e ligado a resíduos de tirosina da tiroglobulina (Tg), produzindo monoiodotirosina
(MIT) e diiodotirosina (DIT), percursoras das hormonas tiroideias. Assim, a ligação de duas
moléculas de DIT produz T4 e a ligação de uma molécula de DIT com uma de MIT produz T3.
(3, 6, 20)
Paralelamente a este processo, a tiroglobulina é sintetizada e glicosada no retículo
endoplasmático rugoso da célula sendo incorporada nas já referidas vesículas exocíticas, as
quais se encontram no lúmen dos folículos tiroideus. (20)
Posteriormente, estas vesículas sofrem endocitose e unem-se a lisossomas, formando
fagolisossomas, nos quais ocorre a digestão da Tg por proteases, o que permite a libertação de
6
T4 e T3 para a circulação. Estas hormonas têm semivida de 5-8 dias e de 1,5-3 dias,
respetivamente, e o iodo libertado na sua degradação pelas deiodinases periféricas entra na
pool de iodo plasmático, podendo ser novamente retido pela tiroide ou excretado pelos rins.
Mais de 90% do iodo ingerido acaba por ser excretado na urina e apenas uma pequena
quantidade é detetada nas fezes. (3, 4, 6, 20)
A Thyroid Stimulating Hormone (TSH) produzida pela hipófise é responsável pela
estimulação do NIS e pela consequente promoção do transporte do iodeto, existindo também
um mecanismo de autorregulação do tireócito. (3, 6)
7
Necessidades de Iodo ao Longo da Vida
Estudos do turnover de iodo tiroideu, da captação tiroideia de isótopos radioativos do
iodo, bem como do equilíbrio fisiológico de iodo no organismo, realizados em indivíduos
eutiroideus, foram utilizados para estimar as necessidades diárias de iodo. Com base nos
dados obtidos, o U.S. Institute of Medicine (IOM), bem como a WHO (em conjunto com a
UNICEF e o ICCIDD – International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders)
propuseram aportes diários de iodo, muito semelhantes, como se pode observar na Tabela 1.
(1, 6, 21)
Tabela 1 – Recomendações para o aporte diário de iodo, por faixa etária ou grupo
populacional (12, 22)
Faixa etária IOM (RDAa, μg/dia) Faixa etária WHO, UNICEF e ICCIDD
(RNIb, μg/dia)
0-6 meses 110 Crianças 0-5 anos 90 6-12 meses 130 Crianças 1-8 anos 90 Crianças 9-13 anos 120 Crianças 6-12 anos 120 Adultos (≥ 14 anos) 150 Adultos (≥ 12 anos) 150 Gravidez 220 Gravidez 250 Lactação 290 Lactação 250 aRDA = Recommended dietary allowance,
definida como o aporte diário médio necessário para cobrir as necessidades de 97-98% dos indivíduos saudáveis de uma determinada faixa etária.
bRNI = Recommended nutrient intake, definido
como o aporte diário estimado para cobrir as necessidades de “praticamente todos” os indivíduos saudáveis de uma determinada faixa etária. Corresponde à dose diária recomendada (DDR).
Gravidez e Lactação Ao consultar a Tabela 1 reparamos que as recomendações de aporte iodado são
superiores na gravidez, o que se deve a três importantes fatores:
1. Aumento na produção materna de T4, de 40-50%, de modo a manter o eutiroidismo
materno e a transferir hormonas tiroideias para o feto, antes da tiroide fetal estar em
funcionamento;
2. Transferência de iodo para o feto, particularmente numa fase mais tardia da gestação;
3. Potencial aumento da clearance renal de iodo (Renal Iodine Clearance, RIC).(6, 21, 23-
26)
A literatura disponível não chega a um consenso firme acerca das quantias concretas
de T4 e de iodo transferidas para o feto durante a gestação, nem tão pouco acerca do valor de
iodo captado diariamente pela tiroide fetal.
8
Delange aponta para um acréscimo de 75-150μg/dia na produção de T4, o que implica
um aporte adicional de 50-100μg/dia de iodo. A este valor soma-se o necessário para produzir
a T4 a transferir para o feto, ainda não estabelecido, além da quantidade de iodo
propriamente dito a ser transferida, que Delange conclui rondar os 50μg. Assim, aos 150μg
diários necessários para um aporte iodado adequado na idade adulta, acrescem 100μg, no
mínimo, contabilizando um total de 250μg, o que está de acordo com a RNI proposta pela
WHO.(12, 25, 26)
Importa também referir os estudos conduzidos por Romano et al., Pedersen et al. e
Glinoer, os quais se debruçam sobre os efeitos da suplementação iodada durante a gravidez no
volume tiroideu, e permitiram estimar que um aporte iodado de 200-280μg/dia seria indicado,
já que previne o aumento da glândula tiroideia. (6, 21, 24, 27-29)
Durante o período de lactação, as necessidades de iodo mantêm-se aumentadas, dado
que a transferência de iodo para o recém-nascido permanece, agora através do leite materno.
As fontes bibliográficas apresentam uma maior concordância neste âmbito, nomeadamente
quanto aos valores médios de leite materno excretado diariamente e quanto à concentração
média de iodo no leite materno, a BMIC – breast milk iodine concentration –, apontando para
uma excreção diária de iodo no leite materno de 75-200μg/dia (Delange). O IOM chega mesmo
a um valor médio diário de 115μg/dia, o qual pode ser adicionado ao aporte iodado de
150μg/dia recomendado, perfazendo um total de 265μg/dia, muito próximo da RNI proposta
pela WHO.(6, 12, 21, 22, 25)
9
Monitorização do Iodo no Organismo
Os métodos recomendados para a avaliação do estado nutricional relativo ao iodo
numa população são a concentração urinária de iodo (Urinary Iodine Concentration, UIC), a
prevalência de bócio, a TSH sérica e a Tg sérica. Estes indicadores complementam-se, pois a
UIC reflete a ingestão recente de iodo (dias) e a prevalência de bócio indica o aporte de iodo a
longo prazo (meses a anos), enquanto a Tg sérica remete para uma resposta intermédia
(semanas a meses).(4, 6)
Concentração Urinária de Iodo Como vimos, 90% do iodo ingerido aparece, eventualmente, na urina, pelo que a UIC,
ou iodúria, é considerada um excelente indicador do aporte de iodo, podendo ser expressa em
μg/L, em relação à creatinina (μg/g de creatinina), ou relativamente à excreção urinária em
24h (μg/dia). (2, 5, 6, 26)
De acordo com a WHO, a mediana das UIC aferidas através de um levantamento
nacional das iodúrias encontradas em amostras simples de urina (portanto, em μg/L) de uma
população significativa de crianças de idade escolar – aproximadamente 1200 crianças (30
grupos de 40 crianças) – pode ser usada para classificar uma população quanto ao seu aporte
de iodo (Tabela 2).(4-6, 12)
Tabela 2 – Critérios epidemiológicos para avaliar o estado nutricional relativo ao iodo
baseados na mediana das UIC de crianças de idade escolar (≥6 anos)a (12)
UIC mediana (μg/L) Aporte de iodo Estado nutricional
<20 Insuficiente Défice de iodo severo 20-49 Insuficiente Défice de iodo moderado 50-99 Insuficiente Défice de iodo leve 100-199 Adequado Ótimo 200-299 Mais do que adequado Aporte provavelmente adequado para
mulheres grávidas ou a amamentar, mas pode representar riscos para a população geral
≥300 Excessivo Risco de consequências adversas (hipertiroidismo induzido pelo iodo, tiroidite autoimune)
a Aplica-se a adultos, mas não a mulheres grávidas ou a amamentar
Estimativas populacionais do aporte de iodo diário podem então ser extrapoladas a
partir da UIC, utilizando a fórmula: UIC (μg/L) x 0,0235 x peso corporal (kg) = aporte de iodo
diário, a qual contempla o volume médio de urina excretado em 24h e assume uma
biodisponibilidade média do iodo de 92%. Utilizando esta fórmula, uma UIC de 100μg/L
corresponde, grosso modo, a uma ingestão diária de 150μg de iodo. (4-6, 22)
10
No entanto, convém reforçar que este é um indicador populacional, pois os aportes
individuais de iodo podem variar consideravelmente de dia para dia e, consequentemente,
também as UIC verificadas em amostras pontuais de urina. Deste modo, é um erro assumir
que todos os indivíduos com UIC inferiores a 100μg/L apresentam défice de iodo, pois para
estimar o aporte individual de iodo seriam necessárias várias colheitas de urina de 24h. (4-6)
No que concerne ao âmbito específico desta revisão, convém realçar que a WHO, o
ICCIDD e a UNICEF recomendam a mediana das UIC como principal método para avaliar o
estado nutricional relativo ao iodo em populações de grávidas, utilizando os critérios presentes
na Tabela 3. (3, 6, 12, 26)
Tabela 3 – Critérios epidemiológicos para avaliar o estado nutricional
relativo ao iodo baseados na mediana das UIC de mulheres grávidas a (12)
UIC mediana (μg/L) Aporte de iodo
<150 Insuficiente
150-249 Adequado
250-499 Mais do que adequado
≥500 Excessivo b
a Para mulheres a amamentar ou crianças <2 anos, uma mediana urinária ≥100 μg/L
pode ser usada para definir um aporte de iodo adequado. b
O termo “excessivo” significa que excede a quantidade necessária para prevenir
o défice de iodo.
Outros Métodos Quanto aos restantes métodos, menos pertinentes para a presente dissertação,
atente-se que a prevalência de bócio pode ser utilizada para definir a severidade do défice de
iodo numa população, de acordo com os seguintes critérios: abaixo de 5%, aporte de iodo
suficiente; 5-19,9%, défice leve; 20-29,9%, défice moderado; e acima de 30%, défice severo.
No entanto, o volume tiroideu pode demorar anos a regressar ao normal após correção do
défice iodado, o que constitui uma desvantagem deste método.(4-6, 12)
A TSH sérica é considerada como um indicador insensível quanto ao aporte de iodo nos
adultos, pois, ainda que aumente ligeiramente face ao défice iodado, mantém-se, tipicamente,
no intervalo normal. Todavia, possui sensibilidade e utilidade para avaliar o estado nutricional
nos recém-nascidos, já que nesta faixa etária o turnover de iodo tiroideu está fisiologicamente
aumentado. Se por si só isto já implicaria uma estimulação acrescida pela TSH, face a um
défice de iodo o aumento desta hormona na circulação sanguínea é ainda mais expressivo.
Deste modo, a WHO afirma que uma frequência superior a 3% de valores de TSH >5mU/L
sugere um aporte de iodo insuficiente numa população. (4-6, 12)
11
Por fim, a Tg sérica apresenta-se como um método promissor, pois correlaciona-se
amplamente com a severidade do défice de iodo aferido pela UIC mediana, diminui
rapidamente face à repleção de iodo e apresenta elevada sensibilidade. No entanto, é
necessário recorrer a um imunoensaio dispendioso (ainda que estejam a ser desenvolvidas
outras técnicas de avaliação) e implica a avaliação simultânea dos anticorpos anti-Tg, cujas
implicações em cenários de défice de iodo são ainda desconhecidas.(5, 6)
13
O Défice de Iodo e as suas Consequências
O défice de iodo provoca múltiplos efeitos adversos no desenvolvimento e
crescimento de animais e humanos, os quais, no seu conjunto, constituem as já referidas
Iodine Deficiency Disorders (IDD) (Tabela 4). As IDD resultam de uma produção insuficiente de
hormonas tiroideias (hipotiroidismo), devido a um aporte de iodo inadequado.(4-6, 8)
Tabela 4 – Espectro das iodine deficiency disorders(5, 6, 12)
Grupo populacional Consequências do défice de iodo
Todas as idades Bócio Hipotiroidismo Suscetibilidade aumentada à radiação nuclear
Feto Abortamento espontâneo Nado-morto Anomalias congénitas Mortalidade perinatal
Recém-nascidos Cretinismo endémico Mortalidade infantil
Crianças e adolescentes Alterações da função cognitiva Atraso do desenvolvimento psicomotor Hipertiroidismo induzido pelo iodo
Adultos Alterações da função cognitiva Hipertiroidismo induzido pelo iodo
A Importância na Preconceção, Gravidez e Lactação e na Infância Numa região com aporte iodado adequado, uma mulher saudável mantém a referida
reserva de iodo tiroideu de 15-20mg, pelo que, mesmo face às necessidades aumentadas de
iodo inerentes à gravidez, consegue manter o eutiroidismo, utilizando este armazenamento.
Todavia, no caso de uma mulher submetida a um défice crónico do aporte iodado, o seu
balanço nutricional de iodo será negativo, pois, para compensar a ingestão de iodo diminuída,
terá vindo a recorrer à dita reserva para manter o eutiroidismo. Assim, se esta mulher
engravidar, não terá como compensar as necessidades aumentadas de iodo, dando-se,
consequentemente, o aparecimento de alterações patológicas, como o bócio e o
hipotiroidismo, que podem afetar a saúde materna e fetal.(4, 6, 8)
As repercussões mais preocupantes do défice de iodo ocorrem durante a vida fetal, já
que as hormonas tiroideias são vitais para o crescimento e desenvolvimento do feto,
particularmente do sistema nervoso central. No entanto, a função tiroideia fetal começa
apenas às 10-12 semanas e o sistema vascular porta hipofisário conclui o seu desenvolvimento
ainda mais tarde, às 18-20 semanas. Deste modo, durante a primeira metade da gestação o
feto depende da transferência de hormonas maternas para que o denominado
neurodesenvolvimento dependente das hormonas tiroideias ocorra sem problemas. Este
14
fenómeno inclui uma série de processos de proliferação e migração neuronal, crescimento
axonial, ramificação dendrítica, diferenciação das células da glia, bem como mielinização e
sinaptogénese.(3, 4, 6, 8, 9)
O neurodesenvolvimento não é, obviamente, estanque ao período fetal, prolongando-
se pelos dois a três primeiros anos de vida, pelo que aportes iodados adequados durante a
lactação e a primeira infância são também de suma importância. No que concerne ao período
de lactação, dada a capacidade da glândula mamária de concentrar iodo, o fornecimento
iodado ao recém-nascido através do leite materno pode ser mantido mesmo em situações de
défice iodado materno. Finalmente, durante a infância o aporte iodado passa a depender da
alimentação familiar, influenciando consideravelmente o desempenho cognitivo e
comportamental das crianças.(3, 4, 6, 8)
Assim, entende-se facilmente que o défice de iodo prejudica irreversivelmente o
desenvolvimento cerebral, todavia a extensão com que tal dano ocorre depende da severidade
do défice.
Défice Iodado Severo
O défice severo de iodo in útero provoca uma condição denominada cretinismo,
caracterizada sempre por um atraso mental significativo, associado a um espectro variável de
problemas de crescimento, postura, marcha, audição, discurso, bem como a hipotiroidismo.
Foram descritos dois tipos de cretinismo, embora os sintomas de ambos possam por vezes
sobrepor-se no mesmo indivíduo, constituindo uma forma mista. O tipo mais comum é o
cretinismo neurológico, caracterizado por um atraso mental severo, surdez e mudez,
estrabismo e espasticidade motora proximal. Por outro lado, o cretinismo mixedematoso, ou
cretinismo hipotiroideu, apresenta um atraso mental menos grave, mas implica um
hipotiroidismo profundo, com atrofia e fibrose tiroideia. Deste modo, inclui todas as
características relacionadas com o hipotiroidismo severo precoce: atraso do crescimento
severo, maturação incompleta da configuração naso-orbital, atrofia da mandibula, pele seca e
espessada, cabelo seco e escasso e atraso na maturação sexual. (3, 4, 6-9)
A importância de um aporte de iodo adequado na prevenção do cretinismo foi
destacada em 1960, num estudo de grandes dimensões realizado na Papua Nova Guiné, em
zonas de défice iodado severo e cretinismo endémico. Neste estudo, verificou-se que uma
injeção de óleo iodado na preconceção ou na gravidez precoce reduzia a incidência de
cretinismo e melhorava as funções psicomotoras das crianças, comparadamente com as
15
mulheres que recebiam um placebo. Seguiram-se estudos no Zaire, na China (principalmente
no Oeste), no Peru e no Equador, todos com conclusões semelhantes.(4, 6-9, 30-32)
De facto, de acordo com a WHO, o défice de iodo constitui ainda hoje a principal causa
mundial evitável de atraso mental, sendo que o cretinismo se encontra no extremo de
gravidade do espectro de repercussões que tal défice pode ter no SNC. Assim, este espectro
inclui graus variados de impacto na função cognitiva, mesmo na ausência de atraso mental
declarado. Neste contexto, foram realizadas duas meta-análises que, apesar de terem algumas
limitações (incluem estudos maioritariamente observacionais, não ponderam fatores
potencialmente confundidores, uma delas inclui apenas estudos feitos na China…), chegam a
conclusões semelhantes, estimando que as populações, particularmente as crianças,
submetidas a um défice de iodo severo crónico apresentam uma redução média do QI de 12 a
13,5 pontos.(3, 6, 33, 34)
De um diferente ponto de vista, também é conhecida a associação entre um défice de
iodo severo e diversos problemas obstétricos, incluindo o abortamento espontâneo, a
prematuridade e a ocorrência de nados-mortos. De facto, em áreas de défice severo,
constatou-se uma relação inversa entre os níveis maternos de T4 durante a gravidez e a taxa
de mortalidade da descendência. Estudos decorridos na China, no Zaire e na Indonésia indicam
que atingir a repleção de iodo em grávidas e recém-nascidos pode reduzir as taxas de
mortalidade neonatal e infantil até 50%.(3, 6, 7)
Défice Iodado Leve a Moderado
As consequências do défice de iodo leve-moderado ainda não foram completamente
esclarecidas.
Diversos autores apontam que um défice deste tipo durante a gravidez, ainda presente
em vários países industrializados, possa afetar o desenvolvimento cognitivo da descendência.
Nesse sentido, de 1991 a 2002 foram realizados 6 estudos randomizados e controlados na
Europa acerca dos efeitos da suplementação iodada em grávidas com défice de iodo leve a
moderado. Todos verificaram um aumento significativo na UIC materna e 4 dos 6 estudos
reportaram uma minimização do aumento de volume da tiroide materna e fetal, todavia
apenas dois revelaram uma diminuição da TSH materna (dentro do intervalo normal). Por fim,
nenhum exibiu efeitos laterais da suplementação ou qualquer alteração nas concentrações de
T3 e T4 maternas ou fetais.(4-9, 23, 27-30, 35-40)
16
Assim, estes estudos sugeriram que em áreas de défice iodado leve-moderado a
tiroide materna é capaz de se adaptar e corresponder às necessidades acrescidas de hormonas
tiroideias. No entanto, não foram avaliados desfechos clínicos a longo-prazo, como o bócio
materno ou o desenvolvimento infantil, de modo que os potenciais efeitos adversos de um
défice de iodo leve-moderado permaneceram por esclarecer.(5-10, 23)
Em 2009 foram publicados dois estudos espanhóis que investigaram o efeito da
suplementação iodada em grávidas com défice de iodo moderado no neurodesenvolvimento
da sua descendência. Ambos sugeriram que tal processo poderia ser prejudicado por um
défice iodado moderado, mas, infelizmente, apresentavam diversas falhas no seu desenho.(9,
35, 41, 42)
Em 2013, foi publicado no Reino Unido um estudo observacional que avalia a
performance cognitiva dos filhos de 1040 grávidas divididas em duas categorias: as que no 1º
trimestre tinham iodúria inferior a 150 μg/L e aquelas com iodúria superior a 150 μg/L. Foi
aplicado um teste de QI à descendência aos 8 anos de idade, tendo os resultados revelado que
os filhos de mulheres com carência iodada apresentavam uma redução nos valores de QI
estatisticamente significativa, comparativamente com os filhos das grávidas com aporte
iodado adequado. Neste caso foram isolados e contemplados 21 fatores confundidores, o que
aumenta a relevância deste estudo.(16, 35)
Por outro lado, alguns estudos associam o hipotiroidismo subclínico materno (definido
como um aumento da concentração de TSH no segundo trimestre) e a hipotiroxinemia
materna (uma concentração de T4 livre inferior ao percentil 10 na 12ª semana de gestação) a
um comprometimento do desenvolvimento psicomotor e da função cognitiva da
descendência. No entanto, tais estudos foram realizados em regiões com aporte de iodo
suficiente, pelo que a hipofunção tiroideia não pode ser atribuída ao défice iodado.(4, 5, 43,
44)
Deste modo, os dados relativos aos efeitos de um défice de iodo leve a moderado
durante a gravidez são ainda limitados, havendo uma necessidade de estudos randomizados
controlados que investiguem tais repercussões.
Posteriormente, iremos recordar os estudos aqui apresentados, na exploração do
tema Suplementação de Iodo na Preconceção, Gravidez e Lactação.
17
Epidemiologia do Défice de Iodo
Pouquíssimos países – Suíça, alguns dos países Escandinavos, EUA e Canadá – tinham
um aporte iodado considerado completamente suficiente antes de 1990, mas desde então
estima-se que a proporção de domicílios que utiliza sal iodado terá subido de 20 para 70% até
2007, reduzindo consideravelmente a incidência do défice de iodo. Esta importante mudança
terá resultado do esforço conjunto de várias organizações internacionais, particularmente a
WHO, a UNICEF e o ICCIDD.(4-6, 10, 45)
Em 2007, a WHO estimou que cerca de 2 biliões de indivíduos teriam um aporte de
iodo deficitário, incluindo 31,5% de todas as crianças de idade escolar. A prevalência mais
baixa de défice iodado ocorria na América (10,6%), local onde se verificava a maior taxa de
consumo de sal iodado (cerca de 90% dos lares). A Europa reportava a prevalência mais alta de
défice iodado (52%), bem como a cobertura mais baixa pelos programas de iodização salina
(25%)(4-6, 8, 10).
Em 2011 foram levadas a cabo novas avaliações, com dados de mais países, graças,
principalmente, a novos estudos europeus, contemplando assim 96,1% da população mundial
de crianças de idade escolar. A prevalência global de aporte iodado deficitário terá descido
para 1,88 biliões de pessoas (cerca de 29,8% das crianças de idade escolar), através de um
progresso mantido e consistente na Europa – onde a prevalência do défice de iodo desceu
para 43,9% – no Este do Mediterrâneo, no Sudeste Asiático e no Pacífico Oeste. No entanto,
em África, não houve qualquer tipo de evolução, mantendo-se, desde 2003, uma prevalência
na ordem dos 40%, o que no fundo traduz um aumento no número de crianças de idade
escolar deficitárias, dado o crescimento populacional, de 50 para 58 milhões.(10)
De um diferente ponto de vista, no que concerne ao número de países, verificaram-se
as seguintes alterações (Tabela 5)(10):
Tabela 5 – Número de países por classe de aporte iodado(10)
Aporte de Iodo 2003 2007 2011
Insuficiente: défice severo 1 0 0 Insuficiente: défice moderado 13 10 9 Insuficiente: défice leve 40 37 23 Adequado 43 49 69 Mais do que adequado 24 27 36 Excessivo 5 7 11
Deste modo, assiste-se a uma evolução favorável, com uma diminuição progressiva no
número de países carenciados, todavia, o número de países com aportes mais do que
18
adequado e excessivo aumentou. Estes dados enfatizam a importância de monitorizar
regularmente o estado nutricional iodado, com o objetivo de detetar tanto aportes
insuficientes como excessivos, pois também estes podem ter consequências adversas, como
iremos ver posteriormente.(4, 10)
Em Portugal desde os anos 60 que existe alguma preocupação acerca do défice iodado
e, inclusivamente, foram realizados alguns estudos (entre as décadas de 60 e 80) que
apontavam para a existência de duas regiões de bócio endémico – o distrito de Castelo Branco
e a Serra Algarvia.(46-48)
Mais recentemente, foram realizados vários estudos relativos ao aporte iodado, o
primeiro dos quais publicado em 2009 e realizado no Minho. Este estudo alertou para uma
carência leve de iodo, verificada em mulheres não grávidas, em grávidas (nos três trimestres e
posteriormente no período de amamentação) e também na sua descendência. Estes
resultados colocaram a comunidade científica em alerta para um potencial défice iodado
generalizado na população portuguesa, motivando a realização de dois estudos nacionais para
a avaliação do aporte iodado em crianças de idade escolar e em grávidas, pela SPEDM.(13, 47,
49)
O estudo do aporte de iodo na população escolar portuguesa avaliou 3680 crianças
provenientes de 78 escolas do Continente, de ambos os sexos, com idades compreendidas
entre os 6 e os 12 anos. Os resultados apontaram para um aporte iodado no limiar do
satisfatório (iodúria mediana de 105,5μg/L), no entanto 47% das crianças estudadas tinham
valores ligeira a moderadamente insuficientes. Foram encontradas diferenças estatisticamente
significativas a nível regional, com a região administrativa do Norte a reportar valores mais
desfavoráveis. Além disso, o sexo masculino e a toma de leite escolar influenciaram
significativa e positivamente as iodúrias. Os dados obtidos foram comparados com a
informação disponível dos estudos dos anos 80, tendo-se verificado uma melhoria franca,
embora persistam áreas de carência. Limbert et al. concluem por fim que a implementação de
programas de iodização do sal deve ser tomada em consideração.(47)
Quanto à nutrição iodada das grávidas portuguesas, Limbert et al. avaliaram as
iodúrias de 3631 mulheres grávidas, seguidas em 17 maternidades do interior e do litoral de
Portugal Continental e também dos arquipélagos dos Açores e da Madeira. A mediana das UIC
encontrada no Continente era de 84,9μg/L, enquanto na Madeira era de 69,5μg/L, e nos
Açores o valor aferido era ainda mais baixo, 50,0μg/L. De facto, a proporção de grávidas com
iodúrias adequadas (>150μg/L) era de apenas 16,8% em Portugal Continental e de 5,4% nas
19
ilhas. Foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre o interior e o litoral
de Portugal Continental, com o interior a relatar valores significativamente mais baixos,
possivelmente devido à distância do mar, ao menor consumo de peixe e ao status
socioeconómico inferior. A diferença exuberante entre as iodúrias aferidas nas ilhas e no
Contintente parece difícil de explicar à primeira vista, mas, de acordo com a informação local,
o consumo de peixe é escasso, devido ao seu custo elevado. Por outro lado os solos são pobres
em iodo, dado o elevado índice de pluviosidade, levando ao leaching effect, fenómeno de
deslavamento dos solos, reconhecido em estudos dos anos 80 e também apontado como um
importante fator para o status nutricional de iodo no Reino Unido. Assim, a SPEDM recomenda
a suplementação de iodo durante a preconceção, gravidez e lactação em todas as mulheres
portuguesas, bem como a profilaxia do défice iodado através da iodização salina.(13, 16, 46)
Por fim, foi realizado um estudo específico acerca da nutrição iodada nos Açores e na
Madeira, o qual reforçou os resultados obtidos anteriormente, verificando que 92% das
grávidas na Madeira e 99% das grávidas nos Açores apresentavam iodúrias desadequadas.
Mais uma vez, a SPEDM reforça a recomendação da suplementação iodada.(17)
21
Tratamento e Prevenção do Défice de Iodo
Iodização do Sal O método mais eficiente para controlar o défice iodado em praticamente todas as
regiões sujeitas a este flagelo é através da iodização do sal, dado que:
Virtualmente toda a população consome sal;
O aporte de sal é consistente durante todo o ano;
Em vários países a sua produção/importação é limitada a poucas fontes;
A tecnologia para a iodização é simples e a sua implementação não é
dispendiosa;
A adição de iodo não altera a cor ou o sabor do sal;
A quantidade de iodo no sal pode ser monitorizada facilmente.(1, 2, 4-6)
Os primeiros países a implementar programas de iodização salina foram os EUA e a
Suíça, no início dos anos 20, com o objetivo de prevenir o bócio. Entretanto, esta estratégia foi
sendo divulgada e introduzida nos planos de saúde pública de diversos países, principalmente
desde 1990, sendo um tema constante nas assembleias e diretrizes da WHO. Atualmente
estima-se que cerca de 71% da população mundial consome sal iodado.(1, 2, 6, 10)
A WHO, a UNICEF e o ICCIDD recomendam uma adição de iodo na ordem dos 20-
40μg/g de sal, dependendo do aporte de sal local. Em Portugal, o consumo médio de sal é de
2g/dia/pessoa, pelo que, se o sal fosse fortificado, haveria um aporte médio diário de 60μg de
iodo, só por esta fonte. No entanto, em Portugal a legislação acerca deste tema é escassa e
existem vários produtores de sal de pequena escala, o que é reconhecidamente um fator
dificultador na implementação da dita iodização universal do sal (universal salt iodization –
USI). Este termo é utilizado para descrever a iodização de todo o sal utilizado para consumo
humano e também na pecuária. No entanto, esse ideal raramente é alcançado, mesmo em
países com poucas fontes de sal, pois a indústria alimentar é vulgarmente relutante à
utilização de sal iodado e muitos países não o usam na alimentação do gado. (1, 4-6, 50)
A iodização do sal é considerada o modo mais custo-efetivo de garantir um aporte
iodado suficiente e de melhorar a função cognitiva em populações com défice de iodo.
Inclusivamente, estima-se que a potencial perda anual atribuída ao défice de iodo nos países
em desenvolvimento era de 35,7 biliões de dólares americanos, enquanto os gastos anuais
com a iodização do sal são da ordem do meio bilião de dólares americanos. (4-6)
22
Suplementação de Iodo na Preconceção, Gravidez e Lactação Como vimos, a USI é a principal estratégia para atingir uma eliminação sustentável do
défice iodado. De facto, em países cujo programa de iodização salina cubra pelo menos 90%
dos domicílios, consistentemente ao longo de 2 anos, e a UIC mediana seja superior a 100μg/L
(avaliada em crianças de idade escolar),não é necessária suplementação extra na preconceção,
gravidez e lactação.(4-6, 51)
Assim, e tendo em conta as dificuldades de atingir a USI, a WHO recomenda que cada
país monitorize e avalie os seus programas de iodização salina e que então decida se a
suplementação iodada nestes grupos populacionais é indicada. (4-6, 51)
Em países ou regiões com défice de iodo, onde os critérios supracitados não sejam
atingidos, preconiza-se a suplementação na preconceção, gravidez e lactação, bem como nos
dois primeiros anos de vida, de acordo com as seguintes diretrizes (Tabela 6) (4-6, 51):
Tabela 6 – Doses recomendadas para a suplementação de iodo por grupo populacional em
regiões onde a utilização de sal iodado ocorra em < 90% dos domicílios e onde a UIC
mediana seja inferior a 100μg/L em crianças de idade escolar (4-6, 51)
Grupo populacional Dose diária de iodo suplementar (μg/dia)
Dose única anual suplementar de óleo iodado (mg/ano)
Mulheres em idade reprodutiva (15-49 anos)
150 400
Gravidez e Lactação 250 400 Crianças 0-6 meses 90 100 Crianças 7-24 meses 90 200
Como vemos, existem duas modalidades de suplementação: o óleo iodado e os
comprimidos ou gotas de iodeto de potássio. O óleo iodado é administrado anualmente, por
via intramuscular ou, preferencialmente, oral, devido à sua simplicidade, e foi amplamente
utilizado nos primeiros estudos que associaram o défice iodado severo ao comprometimento
do neurodesenvolvimento. Todavia, este método apresenta algumas desvantagens: a
concentração de iodo no organismo ao longo do tempo é francamente heterogénea e há
necessidade de contacto direto com os indivíduos, o que resulta num aumento dos custos.(1,
4, 6, 8)
Os comprimidos ou gotas de iodeto de potássio fornecem um aporte diário de iodo,
permitindo estabilizar a sua concentração no organismo, tal como os suplementos
multivitamínicos fortalecidos com iodo, utilizados durante a preconceção, gravidez e
lactação.(1, 4-6)
23
Recordando agora algumas da informações expostas no tema Défice de Iodo e as suas
Consequências, importa avaliar a relação entre a suplementação iodada e a morbilidade
tiroideia e neurocognitiva.
Em cenários de défice iodado severo, foram realizados cinco estudos de intervenção,
como já referido, na Papua Nova Guiné, Zaire, China, Peru e Equador. O primeiro estudo tinha
o desenho mais forte e demonstrou claramente que a suplementação de iodo numa população
com taxas elevadas de cretinismo reduz abruptamente, ou elimina, a incidência desta
patologia. Os estudos feitos no Zaire e na China reportaram que os scores de desenvolvimento
das crianças cujas mães tomaram suplementos de iodo antes ou durante a gravidez eram 10-
20% superiores aos da descendência de mães não suplementadas. Por fim, os estudos
realizados no Peru e no Equador também sugeriram algum benefício neurocognitivo para os
filhos de mães suplementadas, embora o seu desenho não seja tão forte. Assim, estes estudos
constituem evidência bastante forte para podermos afirmar que a prevenção das
consequências do défice de iodo severo, através da suplementação iodada na preconceção,
gravidez e lactação é benéfica e deve ser implementada.(3, 4, 6-9, 30-32)
No caso do défice de iodo leve a moderado, a literatura já não é tão consensual. Na
realidade, foram realizados apenas dois ensaios de intervenção, não randomizados, não
controlados e não duplo-cego, que associam a suplementação iodada durante a gravidez em
regiões de défice leve-moderado com o neurodesenvolvimento da descendência. Ambos
foram anteriormente citados – estudos espanhóis, publicados em 2009 – e ambos sugerem
que a função cognitiva pode ser prejudicada por um défice iodado moderado.(3, 9)
Berbel et al. recrutou três grupos de grávidas em diferentes fases da gestação: 4-6
semanas, 12-14 semanas e perto do termo, e suplementou todas as mulheres com 200μg de
iodo por dia até ao final da lactação. Aos 18 meses avaliou-se a performance cognitiva das
crianças através da escala Brunet-Lézine, tendo-se verificado que os resultados das crianças do
primeiro grupo (4-6 semanas) eram significativamente mais elevados do que os das outras
crianças. No entanto, este estudo apresenta duas grandes limitações: o número de crianças
avaliado foi muito pequeno e o grupo suplementado desde o início da gravidez apresentava,
logo à partida, níveis de T4 livres mais altos do que os restantes grupos, o que pode influenciar
extensamente os resultados encontrados.(3, 9, 39, 42)
Velasco et al. verificou que crianças cujas mães tinham sido suplementadas com
300μg/dia de iodeto de potássio no primeiro trimestre apresentavam índices de
desenvolvimento psicomotor e comportamental superiores às crianças de mães não
24
suplementadas. No entanto, estas crianças foram avaliadas em diferentes idades e o controlo
de potenciais fatores confundidores foi pobre.(3, 9, 35, 39, 41)
O estudo publicado no Reino Unido em 2013, ainda que compare a performance
cognitiva dos filhos de mães com carência de iodo documentada durante a gravidez com os
filhos de mães não carenciadas, é apenas observacional, ou seja, não é implementado
qualquer tipo de suplementação.(16, 35)
Além destes ensaios são frequentemente citados os 6 estudos europeus também já
mencionados, mas nenhum desses estudos avalia desfechos clínicos a longo-prazo, pelo que a
associação suplementação-neurodesenvolvimento não é apreciada. De facto, ainda que utilize
a metodologia adequada para determinar a eficácia de uma intervenção, todo este conjunto
de evidência científica é totalmente orientado para surrogate endpoints, ou seja, passos
intermédios, na linha que une a suplementação iodada na mãe e a patologia tiroideia e/ou
neurocognitiva na descendência.(4, 6-8, 21, 23, 30, 38, 40)
Assim, numa pesquisa sistemática às principais fontes de artigos, não são encontrados
ensaios clínicos aleatorizados e controlados que comparem a suplementação generalizada de
iodo versus não-suplementação, em mulheres de uma região com défice ligeiro, quanto a
patient-oriented-outcomes, ou seja, quanto ao impacto dessa suplementação na redução da
morbimoratalidade dos seus filhos.(35, 52)
Todavia, é possível encontrar uma referência a um estudo randomizado e controlado
em curso na Tailândia e na Índia, o qual se propõe a determinar os efeitos da suplementação
iodada diária em grávidas com défice de iodo leve-moderado na função tiroideia materna e da
descendência, em vários desfechos obstétricos e no desenvolvimento infantil. Infelizmente, os
resultados estarão disponíveis apenas em 2015.(9, 53)
Em Portugal, com base nos já referidos estudos da SPEDM, foi emitida pela DGS a
orientação 011/2013, a qual estabelece que as mulheres em preconceção, grávidas ou a
amamentar devem receber um suplemento diário de iodo, sob a forma de iodeto de potássio,
de 150 a 200μg/dia. No entanto, é importante reconhecer a escassez de estudos existente
acerca deste tema e que, presentemente, diretrizes quanto à suplementação iodada em
regiões de aporte limiar têm como base apenas inferências a partir de factos conhecidos.(1, 2,
13, 35, 52)
25
O Excesso de Iodo e as suas Consequências
A maioria da população com aporte iodado adequado é notavelmente tolerante a
ingestões elevadas de iodo. De facto, aportes de 1000μg/dia são tidos como bem tolerados
por adultos, dada a capacidade da tiroide adaptar a captação de iodo a um vasto espectro de
aportes e de regular a síntese e a libertação de hormonas tiroideias. No entanto, em crianças,
aportes continuados superiores a 500μg/dia estão associados a um aumento do volume
tiroideu e em populações com anormalidades tiroideias de base, doses de iodo aumentadas,
em torno do 1g, podem provocar hiper ou hipotiroidismo. Tal acontece porque numa glândula
tiroide danificada, o mecanismo normal de downregulation na captação de iodo pode não
acontecer.(4-6, 39)
Neste sentido, o Scientific Committee on Food – European Commission (SCF-EC) e o
IOM estabeleceram recomendações relativas aos aportes iodados máximos diários (Tabela 7):
Tabela 7 – Aporte iodado máximo tolerado por idade ou grupo populacional(4-6, 54)
SFC-EC, 2002 (μg/dia) IOM, 2001 (μg/dia)
1-3 anos 200 200 4-6 anos 250 300 7-10 anos 300 300 11-14 anos 450 300 15-17 anos 500 900 Adultos 600 1100 Grávidas (>19 anos) 600 1100
A análise da Tabela 7 indica-nos que há ainda alguma controvérsia acerca do limite
superior tolerável do aporte iodado na vida adulta, bem como durante a gravidez, dada a
disparidade dos valores recomendados pelos comités científicos referidos.
Em parte, a dúvida persiste devido ao hipertiroidismo induzido pelo iodo (IIH). Esta
patologia afeta primeiramente adultos mais velhos, com bócio nodular de longa duração, cujo
aporte iodado é subitamente aumentado. Os tireócitos dos nódulos tornam-se muitas vezes
autónomos, isto é, insensíveis ao controlo pela TSH, pelo que, face a um aumento no
fornecimento de iodo, podem produzir hormonas tiroideias em excesso. Os sintomas do IIH
incluem perda de peso, taquicardia, fraqueza muscular e pele quente, mas não a oftalmopatia
característica da doença de Graves.(4-6, 55)
Este cenário pode ocorrer, por exemplo, na fase introdutória de programas de
iodização do sal, como foi relatado no Zimbabué e na República Democrática do Congo, no
26
entanto, é quase sempre transitório e a sua incidência regressa ao basal após 1-10 anos de
intervenção.(4-6, 55)
Alguns estudos acerca das alterações do aporte iodado em populações previamente
deficientes em iodo, realizados na China e na Dinamarca, apontam para aumentos de várias
patologias tiroideias, como o hipotiroidismo subclínico, o hipertiroidismo e a tiroidite
autoimune. Todavia, os desfechos apresentados são muito variados e provavelmente
influenciados por outras variáveis, genéticas e ambientais.(4-6, 40, 56)
Por outro lado, a problematização acerca do limite superior do aporte iodado durante
a gravidez associa-se também com o efeito agudo de Wolff-Chaikoff, que consiste na inibição
aguda da iodização da Tg, face a um fornecimento excessivo de iodo. O mecanismo não está
completamente compreendido, mas crê-se que envolve a produção de iodolipidos e
iodolactonas, o que inibe a síntese de TPO temporariamente. Alguns dias depois, a tiroide
consegue suplantar este fenómeno, através do downregulation do NIS, modulando o influxo
de iodo para a tiroide. No entanto, a glândula tiroideia fetal só adquire esta capacidade de
“escapar” ao efeito de Wolff-Chaikoff às 36 semanas, aproximadamente, de modo que uma
sobrecarga de iodo materno pode causal hipotiroidismo fetal, sem manifestações na
grávida.(3, 39)
27
Conclusão
Terminada esta revisão, verificamos que o status nutricional global de iodo tem
melhorado marcadamente durante a última década, no entanto, apesar de tamanho
progresso, 1,88 biliões de indivíduos têm ainda aporte de iodo insuficiente, e alcançar este
terço restante da população mundial não será fácil. Os principais desafios serão atingir as
regiões mais remotas e com piores condições socioeconómicas, persuadir a indústria alimentar
a utilizar sal iodado, e convencer os pequenos produtores de sal a procederem à iodização do
seu sal, respeitando simultaneamente as políticas para redução do consumo absoluto de sal.(4,
6, 10, 57)
Assim, garantir uma nutrição iodada adequada na população geral deve ser o objetivo
primordial, pois ficou claro que quando as reservas de iodo se encontram repletas, a tiroide da
mulher em idade reprodutiva consegue adaptar-se às necessidades acrescidas consequentes
da gravidez e da lactação.(4, 6, 21, 23, 38)
Por outro lado, enquanto os programas de iodização do sal não atingem uma
implementação estável e sustentada, a suplementação de iodo na preconceção, gravidez e
lactação revela-se essencial em regiões de défice iodado severo, com benefício neurocognitivo
inegável para a descendência. Todavia, esta medida permanece revestida de controvérsia em
regiões de défice leve a moderado, dada a ausência de estudos randomizados e controlados
que associem diretamente a suplementação da grávida ao desempenho cognitivo da
descendência. Deste modo, ainda que haja fortes indícios a apontar para um efeito benéfico
da suplementação também neste contexto de carência leve, uma das principais conclusões a
retirar é a necessidade imperativa de evidência científica robusta que avalie esta relação
causa-efeito.(5, 7, 23, 30, 35, 40, 53)
Na realidade, se os programas de profilaxia iodada forem cuidadosamente
monitorizados, evitando tanto o défice como o excesso de iodo, tudo indica que os benefícios
da eliminação da carência de iodo superarão em muito os potenciais riscos de um excesso
iodado. De facto, a eliminação das IDD pode contribuir para cinco dos objetivos de
desenvolvimento do milénio (Millennium Development Goals):
1. Erradicar a pobreza extrema e a fome;
2. Atingir uma educação primária universal;
3. Diminuir a mortalidade infantil;
4. Melhorar a saúde materna;
5. Desenvolver uma parceria mundial para o desenvolvimento.(4)
29
Referências Bibliográficas
1. Santana Lopes M, Jacome de Castro J, Marcelino M, Oliveira MJ, Carrilho F, Limbert E.
Iodine and thyroid: what a clinic should know. Acta medica portuguesa. 2012 May-Jun;25:174-
8. PubMed PMID: 23069238. Epub 10/17. Iodo e tiroide: o que o clinico deve saber.
2. DGS. Aporte de iodo em mulheres na preconceção, gravidez e amamentação. Lisboa:
Direção-Geral de Saúde; 2013.
3. Yarrington C, Pearce EN. Iodine and pregnancy. Journal of thyroid research.
2011;2011:934104. PubMed PMID: 21765996. Epub 07/19. eng.
4. Zimmermann MB, Jooste PL, Pandav CS. Iodine-deficiency disorders. The Lancet.
2008;372:1251-62.
5. Zimmermann MB. Iodine requirements and the risks and benefits of correcting iodine
deficiency in populations. Journal of trace elements in medicine and biology : organ of the
Society for Minerals and Trace Elements. 2008;22(2):81-92. PubMed PMID: 18565420.
6. Zimmermann MB. Iodine deficiency. Endocrine reviews. 2009 Jun;30(4):376-408.
PubMed PMID: 19460960.
7. Zimmermann MB. The effects of iodine deficiency in pregnancy and infancy. Paediatric
and perinatal epidemiology. 2012 Jul;26 Suppl 1:108-17. PubMed PMID: 22742605.
8. Zimmermann MB. Iodine deficiency in pregnancy and the effects of maternal iodine
supplementation on the offspring: a review. The American journal of clinical nutrition. 2009
Feb;89(2):668S-72S. PubMed PMID: 19088150.
9. Skeaff SA. Iodine deficiency in pregnancy: the effect on neurodevelopment in the child.
Nutrients. 2011 Feb;3(2):265-73. PubMed PMID: 22254096. Pubmed Central PMCID: 3257674.
10. Andersson M, Karumbunathan V, Zimmermann MB. Global iodine status in 2011 and
trends over the past decade. The Journal of nutrition. 2012 Apr;142(4):744-50. PubMed PMID:
22378324.
11. WHO. Iodine Deficiency in Europe: A continuing public health problem. Geneva,
Switzerland: World Health Organization, UNICEF, 2007.
12. WHO. Assessment of Iodine Deficiency Disorders and monitoring their elimination.
Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2007.
13. Limbert E, Prazeres S, Sao Pedro M, Madureira D, Miranda A, Ribeiro M, et al. Iodine
intake in Portuguese pregnant women: results of a countrywide study. European journal of
endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. 2010 Oct;163(4):631-5. PubMed
PMID: 20643757.
14. Guyotjeannin C. In memory of Bernard Courtois (1777-1838). Rev Hist Pharm. 1995.
30
15. Rabiant J. Halogens: discoveries of pharmacists. Ann Pharm Fr. 2008.
16. Bath SC, Steer CD, Golding J, Emmett P, Rayman MP. Effect of inadequate iodine status
in UK pregnant women on cognitive outcomes in their children: results from the Avon
Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC). The Lancet. 2013;382(9889):331-7.
17. Limbert E, Prazeres S, Madureira D, Miranda A, Ribeiro M, Silvestre Abreu F, et al.
Aporte do iodo nas Regiões Autónomas da Madeira e dos Açores. Rev Port Endocrinol Diabetes
Metab. 2012.
18. Phillips DI. Iodine, milk, and the elimination of endemic goitre in Britain: the story of an
accidental public health triumph. Journal of epidemiology and community health. 1997
Aug;51:391-3. PubMed PMID: 9328545. Epub 08/01. eng.
19. Vanderpump MP, Lazarus JH, Smyth PP, Laurberg P, Holder RL, Boelaert K, et al. Iodine
status of UK schoolgirls: a cross-sectional survey. Lancet. 2011 Jun 11;377:2007-12. PubMed
PMID: 21640375. Epub 06/07. eng.
20. Spitzweg C, Heufelder AE, Morris JC. Thyroid iodine transport. Thyroid : official journal
of the American Thyroid Association. 2000 Apr;10:321-30. PubMed PMID: 10807060. Epub
05/12. eng.
21. Zimmermann MB. The impact of iodised salt or iodine supplements on iodine status
during pregnancy, lactation and infancy. Public health nutrition. 2007 Dec;10(12A):1584-95.
PubMed PMID: 18053283.
22. Medicine Io. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron,
Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and
Zinc. Washington, DC: The National Academies Press; 2001.
23. Zimmermann MB. The adverse effects of mild-to-moderate iodine deficiency during
pregnancy and childhood: a review. Thyroid : official journal of the American Thyroid
Association. 2007 Sep;17:829-35. PubMed PMID: 17956157. Epub 10/25. eng.
24. Glinoer D. The importance of iodine nutrition during pregnancy. Public health
nutrition. 2008 Dec;10:1542-6. PubMed PMID: 18053277. Epub 03/11. eng.
25. Delange F. Iodine requirements during pregnancy, lactation and the neonatal period
and indicators of optimal iodine nutrition. Public health nutrition. 2008 Dec;10:1571-80;
discussion 81-3. PubMed PMID: 18053281. Epub 03/11. eng.
26. Delange F. Optimal iodine nutrition during pregnancy, lactation and the neonatal
period. Int J Endocrinol Metab. 2004;2:1-12.
27. Pedersen KM, Laurberg P, Iversen E, Knudsen PR, Gregersen HE, Rasmussen OS, et al.
Amelioration of some pregnancy-associated variations in thyroid function by iodine
31
supplementation. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1993 Oct;77:1078-83.
PubMed PMID: 8408456. Epub 10/01. eng.
28. Romano R, Jannini EA, Pepe M, Grimaldi A, Olivieri M, Spennati P, et al. The effects of
iodoprophylaxis on thyroid size during pregnancy. American journal of obstetrics and
gynecology. 1991 Feb;164:482-5. PubMed PMID: 1992688. Epub 02/01. eng.
29. Glinoer D, De Nayer P, Delange F, Lemone M, Toppet V, Spehl M, et al. A randomized
trial for the treatment of mild iodine deficiency during pregnancy: maternal and neonatal
effects. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1995 Jan;80(1):258-69. PubMed
PMID: 7829623. Epub 1995/01/01. eng.
30. Zhou SJ, Anderson AJ, Gibson RA, Makrides M. Effect of iodine supplementation in
pregnancy on child development and other clinical outcomes: a systematic review of
randomized controlled trials. The American journal of clinical nutrition. 2013 Nov;98:1241-54.
PubMed PMID: 24025628. Epub 09/13. eng.
31. Pharoah PO, Connolly KJ. A controlled trial of iodinated oil for the prevention of
endemic cretinism: a long-term follow-up. International journal of epidemiology. 1987
Mar;16:68-73. PubMed PMID: 3032814. Epub 03/01. eng.
32. Pharoah PO, Connolly KJ. Effects of maternal iodine supplementation during
pregnancy. Archives of disease in childhood. 1991 Jan;66:145-7. PubMed PMID: 1994844. Epub
01/01. eng.
33. Qian M, Wang D, Watkins WE, Gebski V, Yan YQ, Li M, et al. The effects of iodine on
intelligence in children: a meta-analysis of studies conducted in China. Asia Pacific journal of
clinical nutrition. 2005;14:32-42. PubMed PMID: 15734706. Epub 03/01.
34. Bleichrodt N, Born M. A metaanalysis of research on iodine and its relationship to
cognitive development. The Damaged Brain of Iodine Deficiency. New York: Cognizant
Communication Corporation; 1994. p. 195–200.
35. Silva F, Santos JA. Suplementação de iodo na pré-concepção, gravidez e amamentação:
a recomendação e a Medicina baseada na inferência. Revista Portuguesa de Medicina Geral e
Familiar. 2013;29:403-8.
36. Nohr SB, Jorgensen A, Pedersen KM, Laurberg P. Postpartum thyroid dysfunction in
pregnant thyroid peroxidase antibody-positive women living in an area with mild to moderate
iodine deficiency: is iodine supplementation safe? The Journal of clinical endocrinology and
metabolism. 2000 Sep;85(9):3191-8. PubMed PMID: 10999807. Epub 2000/09/22. eng.
37. Liesenkotter KP, Gopel W, Bogner U, Stach B, Gruters A. Earliest prevention of endemic
goiter by iodine supplementation during pregnancy. European journal of endocrinology /
32
European Federation of Endocrine Societies. 1996 Apr;134(4):443-8. PubMed PMID: 8640295.
Epub 1996/04/01. eng.
38. Zimmermann M, Delange F. Iodine supplementation of pregnant women in Europe: a
review and recommendations. European journal of clinical nutrition. 2004 Jul;58(7):979-84.
PubMed PMID: 15220938.
39. Pearce EN. What do we know about iodine supplementation in pregnancy? The
Journal of clinical endocrinology and metabolism. 94. United States2009. p. 3188-90.
40. Gunnarsdottir I, Dahl L. Iodine intake in human nutrition: a systematic literature
review. Food & nutrition research. 2012;56. PubMed PMID: 23060737. Epub 10/13. eng.
41. Velasco I, Carreira M, Santiago P, Muela JA, Garcia-Fuentes E, Sanchez-Munoz B, et al.
Effect of iodine prophylaxis during pregnancy on neurocognitive development of children
during the first two years of life. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2009
Sep;94:3234-41. PubMed PMID: 19567536. Epub 07/02. eng.
42. Berbel P, Mestre JL, Santamaria A, Palazon I, Franco A, Graells M, et al. Delayed
neurobehavioral development in children born to pregnant women with mild
hypothyroxinemia during the first month of gestation: the importance of early iodine
supplementation. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2009
May;19(5):511-9. PubMed PMID: 19348584. Epub 2009/04/08. eng.
43. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, et al. Maternal
thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the
child. The New England journal of medicine. 1999 Aug 19;341:549-55. PubMed PMID:
10451459. Epub 08/19. eng.
44. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, Verkerk G, van Son MM, de Vijlder JJ, et al. Low
maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired
psychomotor development in infancy. Clinical endocrinology. 1999 Feb;50:149-55. PubMed
PMID: 10396355. Epub 07/09. eng.
45. Leung AM, Braverman LE, Pearce EN. History of U.S. iodine fortification and
supplementation. Nutrients. 2012 Nov;4:1740-6. PubMed PMID: 23201844. Epub 12/04. eng.
46. de Oliveria AL, Goncalves MJ, Sobrinho LG. Endemic goitre in the island of S. Miguel
(the Azores). Acta endocrinologica. 1986 Feb;111:200-3. PubMed PMID: 3953232. Epub 02/01.
47. Limbert E, Prazeres S, Sao Pedro M, Madureira D, Miranda A, Ribeiro M, et al. Iodine
intake in Portuguese school children. Acta medica portuguesa. 2012 Jan-Feb;25:29-36.
PubMed PMID: 22883246. Epub 08/14. Aporte do Iodo nas Criancas das Escolas em Portugal.
48. Carvalho F. Endemia de bócio no Concelho de Oleiros. Avaliação dos resultados da
profilaxia. Castelo Branco. Delegação de saúde de Castelo Branco. 1977.
33
49. Costeira MJ, Oliveira P, Ares S, De Escobar GM, Palha JA. Iodine status in pregnant
women and their progeny in the Minho Region of Portugal. Thyroid Res. 2009;19(2):157-63.
50. Diário da República. Decreto-Lei nº 350/2007 de 19 de Outubro.
51. Andersson M, de Benoist B, Delange F, Zupan J. Prevention and control of iodine
deficiency in pregnant and lactating women and in children less than 2-years-old: conclusions
and recommendations of the Technical Consultation. Public health nutrition. 2008
Dec;10:1606-11. PubMed PMID: 18053287. Epub 03/11. eng.
52. Ebell MH, Siwek J, Weiss BD, Woolf SH, Susman J, Ewigman B, et al. Strength of
recommendation taxonomy (SORT): a patient-centered approach to grading evidence in the
medical literature. The Journal of the American Board of Family Practice / American Board of
Family Practice. 2004 Jan-Feb;17:59-67. PubMed PMID: 15014055. Epub 03/12. eng.
53. Melse-Boonstra A, Gowachirapant S, Jaiswal N, Winichagoon P, Srinivasan K,
Zimmermann MB. Iodine supplementation in pregnancy and its effect on child cognition.
Journal of trace elements in medicine and biology : organ of the Society for Minerals and Trace
Elements. 2012 Jun;26:134-6. PubMed PMID: 22575544. Epub 05/12. eng.
54. European Commission HaCPD-GSCoF. Opinion of the Scientific Committee on Food on
the tolerable upper level of intake of iodine. Brussels: European Commission, 2002.
55. Delange F, de Benoist B, Alnwick D. Risks of iodine-induced hyperthyroidism after
correction of iodine deficiency by iodized salt. Thyroid : official journal of the American Thyroid
Association. 1999 Jun;9(6):545-56. PubMed PMID: 10411116. Epub 1999/07/20. eng.
56. Yang F, Shan Z, Teng X, Li Y, Guan H, Chong W, et al. Chronic iodine excess does not
increase the incidence of hyperthyroidism: a prospective community-based epidemiological
survey in China. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine
Societies. 2007 Apr;156(4):403-8. PubMed PMID: 17389453. Epub 2007/03/29. eng.
57. Dunn JT. Complacency: the most dangerous enemy in the war against iodine
deficiency. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2000 Aug;10(8):681-
3. PubMed PMID: 11014312. Epub 2000/10/03. eng.