Susana Rafaela Guimarães Martins

Controlo da Hipocoagulação

Plano de Tese do

Programa Doutoral em Engenharia Industrial e

Sistemas

Trabalho efetuado sob a orientação dos

Professores

Lino António Antunes Fernandes da Costa

Pedro Nuno Ferreira Pinto Oliveira

julho de 2014

Índice

Enquadramento (introdução e motivação)1

Objetivos ................................................ 2

Estado da Arte ........................................ 3

Descrição das Tarefas ............................. 4

Metodologias Experimentais .................. 5

Cronograma ........................................... 6

Bibliografia ............................................ 7

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Controlo da Hipocoagulação

Hypocoagulation Control

1. Enquadramento - introdução e motivação

A fibrilhação auricular (FA) é uma das arritmias cardíacas mais frequentes nos dias de hoje,

nomeadamente em população adulta e idosa. A fibrilhação é caraterizada por uma anomalia no

ritmo cardíaco, verificando-se pequenas interrupções ou aceleração do mesmo. Destas contrações

descoordenadas resulta que as aurículas não se esvaziam totalmente facilitando a acumulação de

sangue e formação de um coágulo. Este coágulo pode mover-se para outros órgãos e membros

podendo desencadear outras situações clinicas, nomeadamente acidentes vasculares cerebrais

(AVC), enfarto do miocárdio, embolias pulmonares, obstrução dos vasos das pernas, entre outros.

Deste modo a fibrilhação condiciona a vida do doente, pois provoca-lhe o comprometimento

hemodinâmico, diminui-lhe a qualidade de vida e aumenta-lhe os custos de saúde, bem como o

aumento do risco de morte. Atualmente o tratamento anticoagulante, efetuado com varfarina, é o

único plenamente validado para prevenir os problemas de saúde supra referidos.

A hipocoagulação oral é o tratamento anticoagulante mais usado e permite, através da

ingestão de medicamentos, tornar o sangue mais fluido e consequentemente reduzir a

possibilidade de formação de coágulos. Um individuo que efetue este tratamento designa-se por

hipocoagulado, e deve ser periodicamente controlado para garantir a máxima eficácia do

fármaco. Em geral os doentes hipocoagulados são controlados no centro de saúde ou no hospital

da sua área de residência. A periodicidade das consultas tende a variar de acordo com os níveis

de coagulação obtidos e respetiva prescrição medicamentosa [9].

Face a isto, é relevante desenvolver e usar um sistema que utilize o histórico dos resultados da

monitorização do doente para controlar, ajustar e otimizar o tratamento em termos de dosagem de

medicação.

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2. Objetivos

O principal objetivo deste trabalho é desenvolver um sistema de apoio à decisão médica que

consiga controlar e monitorar doentes hipocoagulados e otimizar o seu tratamento.

Numa fase inicial, pretende-se caraterizar o tratamento dos doentes hipocoagulados, bem

como identificar situações anormais, recorrendo ao estudo e construção de cartas de controlo.

Para construir as referidas cartas ter-se á de recolher uma amostra de dados, junto de um hospital

ou centro de saúde, e fazer o estudo descritivo dos doentes e respetivo tratamento.

Numa segunda fase, vai-se construir um modelo que permita o melhoramento do tratamento

hipocoagulante, usando técnicas de otimização. Posteriormente este modelo será validado com

dados simulados e finalmente com dados reais.

3. Estado da Arte

A fibrilhação auricular (FA) é uma anomalia do funcionamento do sistema circulatório

caraterizada por uma arritmia cardíaca revelada através de pequenas interrupções ou acelerações

do batimento cardíaco. A FA é mais vulgar entre a população adulta e idosa. A sua frequência,

bem como a mortalidade a ela associada fazem desta arritmia um importante problema clinico.

Em termos técnicos, a FA é uma taquiarritmia supraventricular caraterizada pela descoordenação

da atividade auricular, sendo diagnosticada nos eletrocardiogramas [9]. Devido a esta

descoordenação, as aurículas não se esvaziam totalmente permitindo ao sangue o retorno ou a

acumulação, podendo se formar um trombo ou coágulo. Além do desconforto sentido pela

pessoa, este coágulo pode deslocar-se para qualquer órgão ou membro do corpo podendo causar

enfarto agudo do miocárdio, embolias pulmonares, obstrução dos vasos das pernas e acidentes

vasculares cerebrais (AVC) [13]. Além destes riscos de saúde, a FA causa obviamente o

comprometimento hemodinâmico e diminuição do desempenho cardíaco, bem como diminuição

da qualidade de vida e do status funcional, além de aumentar o risco de morte e os custos de

saúde [9]. Face a estas consequências os doentes com esta patologia têm que fazer um tratamento

anticoagulante.

O tratamento anticoagulante também designado por hipocoagulante tem como objetivo tornar o

sangue mais fluido e portanto facilitar circulação sanguínea, evitando a formação de coágulos.

Este tipo de tratamento carateriza-se pela administração de fármacos, normalmente por via oral,

que tem particular influência sobre o ciclo da vitamina K. A alteração deste ciclo vitamínico irá

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inativar as enzimas responsáveis pela coagulação do sangue. Naturalmente que esta alteração anti

vitamínica é controlada através da medição dos níveis de INR (Relação Internacional

Normalizada) que é o índice de controlo de efeito anticoagulante. O INR é medido através de

uma análise efetuada pela recolha de uma gota de sangue retirada de uma pequena picada no

dedo. Se os valores de INR não estiverem dentro dos valores parametrizados -limite inferior 2 e

limite superior 3, a dosagem de medicação do doente é alterada. Deve ser referido que com um

INR abaixo do limite inferior o doente corre maior risco de ocorrência de AVC, enquanto um

valor acima do limite superior representa um aumento do risco hemorrágico [9, 12, 13]. Logo é

importante fazer a monitorização e controlo do doente com recurso ao apoio de técnicas de

controlo de processos, nomeadamente de cartas de controlo.

As cartas de controlo surgiram inicialmente para detetar possíveis alterações ocorridas em

processos industriais, contudo atualmente já são usadas em diversas áreas de serviços, em geral e

em particular nos serviços de saúde. A aplicação de cartas de controlo na área da saúde tem

aumentado substancialmente, pois a sua utilização nos mais diversos serviços hospitalares tem

contribuído para o melhoramento do processo de gestão económica e administrativa, bem como

para o melhoramento do bem-estar dos doentes e seu acompanhamento clínico. Além disso as

cartas também têm sido usadas para prevenção de situações hospitalares adversas [5].

Recentemente têm surgido vários estudos com recurso a técnicas de controlo de processos na

área da saúde, nomeadamente para apoiar a monitorização e controlo dos doentes. Por exemplo,

Sonesson et al. (2003) realizaram um estudo sobre a análise estatística prospetiva na saúde

pública, defendendo a sua importância associada à vigilância estatística com recurso a técnicas de

controlo [14]. Grigg et al. (2003) também destacaram o recurso de cartas de controlo, no caso,

usando o risco ajustado na monitorização médica [6]. Mais recentemente, Correia et al. (2011)

desenvolveram trabalhos nesta área, aplicando cartas de controlo na monitorização de doentes

respiratórios crónicos [2, 3].

As cartas de controlo são importantes na melhoria contínua de processos pois são úteis na

deteção de mudanças indesejáveis, mas também podem contribuir para a identificação de

melhorias. A metodologia de construção de uma carta de controlo é, em geral, muito simples pois

consiste na recolha de amostra de dados ao longo do processo, escolha da estatística a analisar e

representação gráfica da mesma. Nesta representação gráfica existem também umas linhas,

designadas por limites de controlo e entre as quais é esperado que estejam os dados. Caso existam

dados fora dessas linhas deve-se analisar melhor o processo, tentando identificar a causa desses

pontos fora dos limites [5]. Existem vários tipos de cartas, as mais simples e mais conhecidas são

as de Shewhart.

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As cartas de Shewhart são tradicionalmente usadas para controlar a média de observações

individuais. Para tal assume-se que as variáveis são normais, independentes e identicamente

distribuídas, conhecendo-se a sua média e desvio padrão. Alguns autores defendem que existem

cartas melhores na deteção de variações do processo, nomeadamente as EWMA e as CUSUM,

pois são mais sensíveis a pequenas variações [2, 3].

As cartas EWMA e CUSUM apresentam-se como alternativa às de Shewhart pois

consideram, com determinado peso, todas as observações obtidas até então. Assim as principais

vantagens do uso destas cartas é o facto de em cada instante usarem informação contida em todos

os momentos amostrais, serem mais sensíveis a pequenos desvios do processo e menos sensíveis

à hipótese da normalidade, sendo por isso mais adequadas quando se trabalha com observações

individuais. As cartas CUSUM, de elevado impacto visual, ilustram as mudanças no valor médio

através da mudança da inclinação dos pontos representados [5]. Estas cartas permitem a

monitorização do processo até encontrar algo não conforme, pelo que o desempenho destas cartas

é avaliado pelo comprimento do intervalo de tempo decorrido até à deteção desse elemento não

conforme [6]. Por seu lado nas cartas EWMA utiliza-se um parâmetro peso que é maior nas

observações mais recentes e menor nas restantes [5]. A escolha deste parâmetro influencia o

desempenho das referidas cartas, pois o peso que se atribui a cada observação condicionará o

resultado obtido [1]. Na verdade, as cartas EWMA e CUSUM são muitas vezes análogas em

termos de performance, nomeadamente no caso univariado [8]. Gomes et al. (2010) defenderam

até que EWMA apresenta um compromisso entre Shewhart e CUSUM, uma vez que para grandes

variações se assemelha às primeiras e para pequenas variações se assemelha às segundas [5]. Em

qualquer situação, a escolha das cartas de controlo deve ser efetuada com base no contexto,

contudo, muitas vezes, isso condiciona a comparação da performance das mesmas, o que pode

conduzir a erros de interpretação. A melhor opção é fazer um estudo prévio, usando apenas uma

ou duas variáveis para escolher o tipo de carta que melhor se adequa ao processo em causa [6].

As cartas de controlo terão importante papel na monitorização do tratamento hipocoagulante,

mas a sua manutenção será melhor assegurada por técnicas de otimização. A medição do INR é a

componente chave da manutenção deste tipo de tratamento, além disso qualquer prática deve ser

tida no sentido de minimizar riscos e maximizar benefícios. Note-se que a monitorização de um

tratamento hipocoagulante envolve dois fatores: a medição do INR e a sua interpretação para

aconselhamento da dosagem de tratamento e agendamento do teste seguinte. Assim, é importante

o desenvolvimento de um sistema estandardizado para todos os doentes por forma a otimizar os

seus resultados de saúde através da realização dos controles [15]. Além disso, Piazza et al. (2009)

defenderam o apoio da decisão médica computorizada, uma vez que este, entre outras vantagens,

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melhora a segurança do paciente na medida em que reduz os erros médicos, nomeadamente ao

nível da comunicação e pode até alertar para resultados anormais. Um estudo destes autores

concluiu sobre a importância da evolução dos sistemas computacionais para oferecer ao paciente

uma dosagem mais confiável, ou seja uma dosagem ótima [11]. Desta forma as técnicas de

otimização constituirão uma ferramenta de auxílio da monitorização dos níveis de INR e

respetivo tratamento. A construção de um modelo e otimização do tratamento tendo em conta as

especificidades do paciente é problema difícil e, recentemente, foi abordado no âmbito do

tratamento da diabetes [7].

Do ponto de vista de um paciente, o problema de otimização pode ser descrito como

encontrar a frequência e a dose de hipocoagulante que melhor aproxima uma trajetória de um

dado valor de referência. Como o metabolismo de cada doente é único, pode, por exemplo,

acontecer que dois pacientes semelhantes em idade, peso e estatura, requeiram doses diferentes

com frequência diversa. Em última análise, a questão pode ser colocada como encontrar a

frequência e a dose que minimizam a distância dos valores de INR ao valor de referência [15].

Outros objetivos ou critérios podem também ser formulados como, por exemplo, a minimização

da variabilidade dos valores de IRN em torno do valor de referência. A toma da dose vai implicar

eventualmente a ultrapassagem do limite e, com a passagem do tempo, a concentração vai

descendo. Quando reforçar a dose e em que quantidade? Neste sentido, cada doente é uma

espécie de caixa negra, cuja função ou funções a otimizar é desconhecida. Assim, técnicas de

otimização baseadas em algoritmos evolucionários são uma abordagem adequada para problemas

com esta natureza onde a função a otimizar é desconhecida e podem existir vários critérios

conflituosos [4].

4. Descrição das Tarefas

O trabalho a realizar no desenvolvimento do doutoramento terá as seguintes fases.

4.1. Pesquisa bibliográfica e estado da arte

Nesta fase vai-se pesquisar e estudar vários assuntos relacionados com a temática da tese

nomeadamente: hipocoagulação, cartas de controlo e modelos para otimização do tratamento

hipocoagulante.

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4.2. Monitorização da evolução dos doentes

Nesta fase do trabalho vão-se seguir e registar os valores dos doentes de um hospital ou

centro de saúde, ao longo do tempo.

4.3. Controlo e deteção de variações anormais

Usando cartas de controlo uni ou multivariadas vai-se seguir os doentes e desenvolver

mecanismos de alerta do médico de evoluções negativas ou positivas dos doentes; em

particular, detetar e alertar os médicos para evoluções que correspondam ao agravamento do

estado de saúde do doente.

4.4. Desenvolvimento de um algoritmo para otimizar o tratamento

Será desenvolvido um algoritmo de otimização do tratamento que terá em conta uma

formulação matemática. Neste problema os principais parâmetros a otimizar serão a dosagem

e o intervalo de tempo entre consultas, uma vez que o objetivo é que manter os valores de

INR dentro dos parâmetros normais, mantendo a dosagem e reduzindo o número de consultas.

4.5. Simulação do algoritmo

Depois de desenvolvido o algoritmo de otimização, este será testado com dados simulados

para uma pré validação.

4.6. Validação do algoritmo

O algoritmo desenvolvido e as cartas de controlo serão aplicados a dados históricos de

doentes por forma a ter uma validação do sistema de apoio à decisão.

4.7. Escrita da tese

Fase efetuada em simultâneo com todas as outras.

5. Metodologias Experimentais

Neste trabalho existe o objetivo de otimizar os tratamentos hipocoagulantes.

No primeiro momento irá fazer-se pesquisa sobre o estado da arte no que diz respeito às cartas

de controlo mais eficazes para aplicar ao estudo dos doentes e vai-se efetuar o estudo de casos.

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Em segundo lugar irá fazer-se revisão bibliográfica sobre otimização para tentar, em conjunto

com os dados recolhidos descobrir um método de otimização do tratamento hipocoagulante. No

estudo de casos vai recorrer-se a softwares que implementem técnicas adequadas para análise

descritiva dos dados, elaboração das cartas de controlo, para elaboração do modelo e aplicação de

técnicas de otimização, nomeadamente R, SPSS e Matlab.

No final realizar-se-á a validação do modelo com base em dados simulados e em dados reais.

Finalmente vai concluir-se a escrita da tese, que vai sendo desenvolvida em paralelo com as

restantes tarefas.

6. Cronograma

Apresenta-se o cronograma de execução do doutoramento, onde se encontram representadas

graficamente as datas de início e de fim de cada fase do mesmo.

Figura 1 ▪ Cronograma

7. Bibliografia

[1] Carson, P. K. e Yeh, A. B. (2008). Exponentially weighted moving average (EWMA)

control charts for monitoring an analitical process. Ind. Eng. Chem. Res., 47, 405-411

[2] Correia, F. e Oliveira, P. (2010). Chontrol charts and chronic respiratory patients.

Biometrical Letters, Vol.47, No.1, 69-81

[3] Correia, F. et al. (2011). Chronic respiratory patient control by multivariate charts.

International Journal of Health Care, vol.24, No.8, 621-643

Jul-14 Jan-15 Jul-15 Jan-16 Jul-16

Pesquisa bibliográfica e estado da arte

Monitorização da evolução dos doentes

Controlo e deteção de variações anormais

Desenvolvimento do algoritmo de otimização

Simulação do algoritmo

Validação do algoritmo

Escrita da tese

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[4] Deb, K. (2001). Multi-Objective Optimization using Evolutionary Algorithms, Wiley

[5] Gomes, M. I. et al. (2010). Controlo Estatístico de Qualidade-2ªedição. Sociedade

Portuguesa de Estatística

[6] Grigg, O. A. et al. (2003). Use of risk-adjusted CUSUM and RSPRT charts for monitoring

in medical contexts. Statistical Methods in Medical Research, 12:147-170

[7] Hidalgo, J., et al. (2014). Clarke and Parkes Error Grid Analysis of Diabetic Glucose

Models Obtained with Evolutionary Computation, Proceedings of the 2014 Conference

Companion on Genetic and Evolutionary Computation - GECCO 2014, Vancouver, BC,

Canada, 1305-1312

[8] Joner Jr, M. D. et al. (2008). A one-sided MEWMA chart for health surveillance. Quality

and reability engineering international, 24, 503-518

[9] Marçalo, J.C.O. (2010). Novas opções terapeuticas de hipocoagulação na Fibrilhação

Auricular -Tese de mestrado integrado em medicina. Disponivel em http://repositorio-

aberto.up.pt/bitstream/10216/53448/2/Novas%20Opes%20Teraputicas%20de%20

Hipocoagulao%20na%20Fibrilhao%20Auricular.pdf [29-06-2014]

[10] Nemhouser, G. L. et al. (1994). Handbooks in operations researsh and management

science, volume I, Netherlands, North-Holland

[11] Piazza, G. e Goldhaber S. (2009). Computerized decision support for the

cardiovascular clinican:applications for venous tromboembolism prevention and

beyond. Disponivel em http://circ.ahajournals.org/ [04-07-2014]

[12] Revista Bigger. (2013). Consulta de hipocoagulação e trombofilia. Disponivel em

http://asleisdenewton.blogspot.pt/2013/05/consulta-de-hipocoagulacao-e-

trombofilia.html [29-06-2104]

[13] Serviço de Cardiologia do Hospital de Setúbal, EPE. (2010). Saiba mais hipocuagulação

e fibrilhação auricular. Disponivel em

http://www.spc.pt/DL/Home/fm/11_hipocoagulacao.pdf [29-06-2014]

[14] Sonesson, C. e Bock, D. (2003). A review and discussion of prospective statistical

surveillance in public health. J. R. Statist. Soc. A (2003), 166: parte 1, 5-21

[15] Use of INR for monitoring warfin treatment(2010). Best tests, 14-20

Guimarães, 15 de julho de 2014

Susana Martins

Lino Costa Pedro Oliveira