syndrome de liddle et canal sodium épithélial (enac) lise lelandais 31 mai 2012
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Syndrome de LiddleSyndrome de Liddleet canal sodium épithélial et canal sodium épithélial
(ENaC)(ENaC)
Lise Lelandais
31 mai 2012
PlanPlan
• Syndrome de Liddle : présentation clinique et biologique
•Bases génétiques du syndrome de Liddle
•Canal sodium épithélial (ENaC)
•Hyperactivation de ENaC dans le syndrome de Liddle
•Traitement du syndrome de Liddle
•Conclusion, perspectives
Syndrome de Liddle : une cause d'HTA monogéniqueSyndrome de Liddle : une cause d'HTA monogénique
1ère description en 1963
Transmission autosomique dominante
HTA sévère, précoce (débute dans l'enfance)
HTA associée à hypokaliémie
Pénétrance incomplète
Conséquences :
Cérébro-vasculaires (AVC hémorragique)
Insuffisance rénale chronique néphroangiosclérose conséquences de
l'hypokaliémie chronique (NTIC)
Liddle et al., Trans. Assoc. Am. Physicians 1963
Jeunemaitre et al., J Hypertens 1997
HTA sévère
+ hypokaliémie
+ alcalose métabolique
+ rénine et aldostérone basses
=>pseudohyperaldostéronisme
Différentes étiologies du pseudohyperaldostéronismeDifférentes étiologies du pseudohyperaldostéronisme Causes endocriniennes :
Syndrome de Cushing Excès de cortisol Stimulation du récepteur des minéralocorticoïdes (effet « aldostérone like » des
gluco-corticoïdes) Hyperplasie congénitale des surrénales
Déficit affectant certaines enzymes impliquées dans la synthèse des stéroïdes 2 formes d’HSC avec HTA et hypokaliémie par excès de désoxycorticostérone :
déficit en 11hydroxylase et en 17 hydroxylase Causes rénales : tubulopathies simulant un excès d'aldostérone :
Syndrome de Liddle (pseudo-hyperaldostéronisme de type 1) Excès apparent en minéralocorticoïdes (AME-1)
Affection autosomique récessive Déficit en 11 hydroxystéroïde déshydrogénase (11HSD) Anomalie de l’inactivation du cortisol dans le tube collecteur : demi-vie
augmentée.
Syndrome de Liddle : bases génétiquesSyndrome de Liddle : bases génétiques
Analyse de liaison au sein de familles atteintes :
Coségrégation de la maladie avec le gène codant pour la sous-unité béta de canal sodium épithélial (Shimkets et al., Cell., 1994)
Mutations identifiées par la suite : Gènes SCNN1B et SCNN1G (chromosome 16p) : sous unités β et ɣ du ENaC
Régression des anomalies (HTA et hypokaliémie) avec une transplantation rénale :
=> anomalie primitive = tubules rénaux (Botero-Velez et al., N Engl J Med 1994)
=> réabsorption excessive de sodium
Hypothèse : mutation du canal sodium épithélial (responsable de la réabsorption de Na+ au niveau du tube collecteur) ?
Rôle du canal sodium épithélial (ENaC)Rôle du canal sodium épithélial (ENaC)
Tube collecteur : membrane cellulaire apicale
1-3 % de la réabsorption totale de sodium
Rôle critique dans la régulation de la réabsorption sodée (FeNa : 0.5-5%)
Inhibé par l’amiloride
Réabsorption sodique couplée à excrétion de potassium
Capillaire péri-tubulaire
Tube collecteur
Composition du canal sodium épithélialComposition du canal sodium épithélial Polymère 3 sous-unités:
α : essentiel de la structure et la fonction du canal.
β , ɣ : rôle régulateur.
homologie de séquence
Canessa et al., Nature, 1993
Domaines N et C terminaux intracellulaires 2 domaines trans-membranaires 1 boucle extra-cellulaire (80% des aa) 1 domaine PY (2Prolines-1AA-1Tyrosine) à l'extrêmité C-terminale
Firsov et al., EMBO J, 1995
Régulation du canal sodium épithélialRégulation du canal sodium épithélial
Rôle du domaine PY dans la régulation de ENaC
Interaction avec Nedd4-2 (ubiquitine ligase)
Dégradation de ENaC
Staub et al., EMBO J 1996
Rôle régulateur de l’aldostérone sur la réabsorption sodée Rôle régulateur de l’aldostérone sur la réabsorption sodée
Récepteur des minéralocorticoïdes
Facteur de transcription ligand dépendant
Transcription de différents gènes
– Na-K ATPase
– Sgk1 (Debonneville et al., EMBO J, 2001)
– kinase
– Phosphorylation de Nedd4-2
– Inhibition de la dégradation de ENaC.
=> L’aldostérone active la réabsorption sodée au niveau du tube collecteur.
Mutations retrouvées dans le syndrome de LiddleMutations retrouvées dans le syndrome de Liddle
Mutation non-sens
Mutation frame-shift
Protéine tronquée ne contenant pas le domaine PY
Mutation faux sens touchant le domaine PY
Domaine PY non fonctionnel
Vehaskari et al., Pediatr Nephrol. 2009
Hyperactivation du ENaC dans le syndrome de LiddleHyperactivation du ENaC dans le syndrome de Liddle
Augmentation du nombre de canaux par diminution de leur dégradation
=> mutation gain de fonction
Rotin, BMC Biochem. 2008
Ovocyte de XénopeADNc
Activité globale de ENaC = courant sodique sans amiloride – courant sodique avec amiloride
Ɣ
αβ
amiloride
Ac anti-FLAG
Conséquences des mutations retrouvées dans le Conséquences des mutations retrouvées dans le syndrome de Liddle sur l’activité du ENaCsyndrome de Liddle sur l’activité du ENaC
L'activité de EnaC est corrélée au nombre de sous unités de EnaC à la surface cellulaire
β R564 stop
Ɣ
αβ
Hyperactivation de ENaC = augmentation du nombre de canaux à la surface des cellules + augmentation de la probabilité d'ouverture du canal
Firsov et al., Proc Nat Acad Sci USA,1996.
Mesures effectuées dans ce modèle :- Nombre de canaux à la surface cellulaire (nombre d’Ac fixés)- Activité globale des canaux INa= Nombre de canaux x probabilité d’ouverture
L'hyperactivation du ENaC aboutit au L'hyperactivation du ENaC aboutit au pseudohyperaldostéronismepseudohyperaldostéronisme
Capillaire péri-tubulaire
Tube collecteur
Expansion volémique, HTA
hypokaliémie SRAA
Rénine et aldostérone basses
Na
K
Traitement du syndrome de LiddleTraitement du syndrome de Liddle
Régime hyposodé
Inhibiteurs du ENaC :
Amiloride à doses faibles (10 à 30 mg/j) : Jeunemaître et al., J Hypertens., 1997.
1 mère et ses 3 enfants
Traités par AMILORIDE 20 mg/j
Normalisation de la TA et de la kaliémie
11 ans de suivi
Triamtérène
Spironolactone inefficace
Dans les formes sévères avec insuffisance rénale terminale : transplantation rénale.
RésuméRésumé
Profil clinique :
HTA sévère, résistante, précoce.
transmission autosomique dominante,
conséquences cérébro-vasculaires et rénales
Profil biologique :
HTA
hypokaliémie
rénine et aldostérone basses
=> pseudohyperaldostéronisme
Bases génétiques : mutations activatrices des sous-unités béta et gamma de ENaC
Traitement : inhibiteurs de ENaC (amiloride)
Perspectives Perspectives
Implications de polymorphismes de ENaC dans l’HTA essentielle ? (Baker et al., Hypertension, 2002).
– Dans une population noire de Londres, variant T594M de la sous unité béta de ENaC (fréquence : 5%)
– Association avec HTA avec hypokaliémie
– Efficacité de l’amiloride dans le contrôle de l’HTA.
Sd de Liddle = HTA monogénique
Mutation de ENaC
Hyperactivation majeure de ENaC
HTA sévère, précoce
Une partie des HTA « essentielles » rencontrées dans la population générale
Hyperactivation modérée de ENaC
HTA
Efficacité de l’amiloride
Polymorphisme de ENaC
Merci de votre attention.
BibliographieBibliographie
La Na-K ATPase au pole basal pompe le Na+ hors de la cellule, le K+ à l’intérieur de celle-ci.
Potentiel de repos de la membrane basolatérale d’environ -70mV.
Le K+ intracellulaire peut sortir de la cellule par des canaux K+ situés des deux côtés de la cellule.
Na-K ATPase
Na+
K+
Na+
K+
-20mV -70mV
Gradient chimique de Na+ : entrée passive d’ions Na+ au pole apical de la cellule tubulaire par l’ENaC.
Dépolarisation de la membrane cellulaire apicale à - 20mV
Gradient électro-chimique en faveur de sortie du K+ du côté de la lumière tubulaire.
Couplage entre la réabsorption du Na+ et la secrétion de K+.
Augmentation du nombre de canaux par diminution de leur dégradation
Perte du domaine régulateur PY
Augmentation de l'activité des canaux par augmentation de la probabilité d'ouverture
Perte d’un autre domaine modulant la probabilité d’ouverture ?
Hyperactivation du ENaC dans le syndrome de LiddleHyperactivation du ENaC dans le syndrome de Liddle
=> mutations gain de fonction
Canessa et al., Nature, 1993
Firsov et al., EMBO J, 1995Jasti et al., Nature, 2007
• HTA du nouveau-né
• Cas recensé chez un nouveau-né (10 semaines de vie )• Cas le plus précoce décrit dans la littérature.• HTA, absence d’antécédents familiaux•Résistance aux différents traitements anti-hypertenseurs (béta bloquants, IEC, anti-hypertenseurs centraux, inhibiteurs calciques, spironolactone)• Régression de l’HTA après traitement par amiloride, recrudescence à l’arrêt du traitement => diagnostic de sd de Liddle.
• Pénétrance incomplète pour l’HTA et l’hypokaliémie
Melander et al., Hypertension, 1998 Assadi et al., Pediatr Nephrol., 2003.
Canessa et al., Nature, 1993
Firsov et al., EMBO J, 1995Jasti et al., Nature, 2007