synthese und photochrome eigenschaften funktionalisierter ... · synthese und photochrome...
TRANSCRIPT
Synthese und photochrome Eigenschaften
funktionalisierter Indolylfulgimide
vorgelegt von
Diplom-Chemiker
Steffen Dietrich
aus Bad Ems
Von der Fakultät II – Mathematik und Naturwissenschaften
der Technischen Universität Berlin
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der Naturwissenschaften
- Dr. rer. nat. -
genehmigte Dissertation
Promotionsausschuss :
Vorsitzender : Prof. Dr. T. Ressler
1. Berichterin : Prof. Dr. K. Rück-Braun
2. Berichter : Prof. Dr. S. Blechert
Tag der wissenschaftlichen Aussprache : 24. Oktober 2006
Berlin 2006
D83
Die vorliegende Arbeit wurde
unter Leitung von Frau Prof. Dr. Karola Rück-Braun
in der Zeit von Januar 2001 bis Mai 2006
im Institut für Chemie der Fakultät II
der Technischen Universität Berlin angefertigt.
Abstract
Dietrich, Steffen
Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide
Indolylfulgimide zeichnen sich unter den thermisch irreversiblen organischen Photoschaltern
durch hohe Ermüdungsresistenz und Stabilität in wässrigen Medien aus. In der vorliegenden
Arbeit wurden Synthesewege zu funktionalisierten Indolylfulgimiden zum Einbau in
biologische Systeme untersucht. Neben einfach amino- und carboxylfunktionalisierten
Photoschaltern wurde so das aminosäurefunktionalisierte Fulgimid 152 aufgebaut und die
Synthese von Indolylfulgimid-ω-aminosäuren vorbereitet.
NBr
O
O
O
NH
O
O
O
O
N
N
O
O
E+Z E+Z
76 152
Mit dem 6-Bromindolylfulgid 76 wurde eine Verbindung aufgebaut, die auf einer späten Stufe
der Synthese einen schnellen Zugang zu einer Vielzahl funktionalisierter Fulgimide
ermöglicht. Diese können durch Reaktion des Anhydridteils des Moleküls mit einem
entsprechend funktionalisierten Amin zum Fulgimid und anschließender Umsetzung des
Arylhalogenidteils erhalten werden. Für die Synthese von 152 kam dazu die palladium-
katalysierte Kupplung mit einem geschützten Alaninzinkiodid zur Anwendung.
Zur Synthese von 76 wurden Studien zur Bromierung der zugrundeliegenden 3-Acylindole
durchgeführt. Die Syntheseroute zu 76 und dem daraus hervorgehenden, am Imidstickstoff
methylierten 6-Bromfulgimid konnte durch Variation der Reaktionsbedingungen und
Anwendung von z.T. in der Fulgid- und Fulgimidsynthese bislang nicht angewendeten
Reagenzien deutlich optimiert werden. Die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf andere
Indolylfulgid- und fulgimidsynthesen, einschließlich der Synthese von in α-Position iso-
propylsubstituierten 6-Bromfulgiden wurde überprüft.
Die photochemischen Eigenschaften der synthetisierten Photoschalter wurden mittels
UV/VIS-Spektroskopie, 1H-NMR-Spektroskopie und HPLC bestimmt. Der Einfluß einiger
Parameter auf die Vergleichbarkeit der mittels NMR und HPLC bestimmten Photo-
isomerenverhältnisse wurde untersucht.
Inhaltsverzeichnis 3
I. Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung und Zielsetzung ............................................................................................. 9
1.1 Photochrome Verbindungen ...................................................................................... 9
1.2. Anwendung photochromer Verbindungen ............................................................... 11
1.3. Zielsetzung ............................................................................................................... 15
2. Synthese funktionalisierter Indolbausteine ................................................................. 18
2.1. Strukturelle und elektronische Anforderungen ........................................................ 18
2.2. Aufbau von Indolcarbonsäuren und –derivaten ....................................................... 19
2.3. Acylierungsreaktionen ............................................................................................. 22
2.4. Bromierungsreaktionen ............................................................................................ 24
2.5. Funktionalisierungsreaktionen am Indolstickstoff ................................................... 25
2.6. Halogenaustauschreaktion ....................................................................................... 27
2.7. Erfolglose und aufgegebene Reaktionspfade ............................................................ 28
2.7.1. Halogenierungsreaktionen ............................................................................ 28
2.7.2. 2-Methylierung ............................................................................................... 30
2.7.3. Acylierung am Sechsring des Indols .............................................................. 31
2.7.4. Tosylierung .................................................................................................... 33
2.8. Zusammenfassung .................................................................................................... 33
3. Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese .................................................................. 35
3.1. Einleitung ................................................................................................................. 35
3.2. Stobbe-Kondensation ............................................................................................... 39
3.2.1. Stobbe-Kondensation von 38 zur Synthese des α-Isopropylfulgides 75......... 39
3.2.2. Stobbe-Kondensation von 48 zur Synthese des 6-Bromfulgides 76 ............... 40
3.2.3. Stobbe-Kondensation von 49 zur Synthese des 6-Brom-α-isopropyl-
fulgides 77 ....................................................................................................... 41
3.2.4. Tabellarische Zusammenfassung der Ergebnisse der Stobbe-Konden-
sationen ........................................................................................................... 43
3.3. Esterverseifung ......................................................................................................... 44
3.4. Fulgidsynthese ......................................................................................................... 46
3.5. Zusammenfassung .................................................................................................... 48
Inhaltsverzeichnis 4
4. Fulgimidsynthesen ......................................................................................................... 51
4.1. Einleitung ................................................................................................................. 51
4.2. Synthese der Amidsäuren ......................................................................................... 56
4.3. Fulgimidsynthesen ................................................................................................... 60
4.3.1. Ringschluss zum Fulgimid unter BOC-kompatiblen Bedingungen ............... 60
4.3.2. Fulgimidsynthesen mit ZnX2 / HMDS ............................................................ 66
4.3.3. Screening weiterer Kupplungsreagenzien ..................................................... 69
4.4. Röntgenstruktur von E-108 ...................................................................................... 75
4.5. Zusammenfassung .................................................................................................... 76
5. Funktionalisierung der Fulgimide ............................................................................... 79
5.1. Aminosäurefunktionalisierte Photoschalter durch palladiumvermittelte Kupplung
von Zinkorganylen an Arylhalogenide .................................................................... 79
5.1.1. Synthese der Zinkorganyle ............................................................................. 82
5.1.2. Modellstudien ................................................................................................ 83
5.1.3. Kupplungen am Fulgimid .............................................................................. 86
5.1.4. Funktionalisierung des Cyanomethylfulgimides 110...................................... 89
5.2. Linkersysteme .......................................................................................................... 90
5.2.1. Vorbereitende Arbeiten .................................................................................. 92
5.2.2. Umsetzungsversuche zu N-arylierten Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-
diensystemen ................................................................................................... 95
5.3. Zusammenfassung .................................................................................................... 96
6. Photochemie ................................................................................................................... 98
6.1. Einleitung ................................................................................................................. 98
6.2. HPLC-Untersuchungen .......................................................................................... 101
6.2.1. Überprüfung der Methodik .......................................................................... 102
6.2.2. Ergebnisse der HPLC-Untersuchungen ...................................................... 106
6.3. UV/Vis Messungen ................................................................................................ 110
6.4. Bestimmung der Extinktionskoeffizienten ............................................................. 111
6.5. NMR-Untersuchungen ........................................................................................... 113
6.6. Zusammenfassung .................................................................................................. 115
7. Zusammenfassung ....................................................................................................... 118
7.1. Verzeichnis der synthetisierten Photoschalter ....................................................... 127
Inhaltsverzeichnis 5
8. Experimenteller Teil .................................................................................................... 129
8.1. Geräte und Methoden ............................................................................................. 129
8.1.1. Basisanalytik / Charakterisierung ............................................................... 129
8.1.2. Methoden ...................................................................................................... 130
8.1.3. Untersuchung der Photochemie .................................................................. 131
8.2. Versuchsvorschriften zu Kapitel 2 : Synthese funktionalisierter Indolbausteine .. 133
8.2.1. Versuche zu Abschnitt 2.3 ............................................................................. 133
8.2.2. Versuche zu Abschnitt 2.4 ............................................................................. 135
8.2.3. Versuche zu Abschnitt 2.5 ............................................................................. 136
8.3. Versuchsvorschriften zu Kapitel 3 : Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese .. 142
8.3.1. Allgemeine Versuche und Vorschriften zu Abschnitt 3.2 .............................. 142
8.3.2. Versuche zu Abschnitt 3.2.1 .......................................................................... 144
8.3.3. Versuche zu Abschnitt 3.2.2 .......................................................................... 146
8.3.4. Versuche zu Abschnitt 3.2.3 .......................................................................... 148
8.3.5. Versuche zu Abschnitt 3.3 ............................................................................. 150
8.3.6. Versuche zu Abschnitt 3.4 ............................................................................. 152
8.4. Versuchsvorschriften zu Kapitel 4 : Fulgimidsynthesen ....................................... 157
8.4.1. Versuche zu Abschnitt 4.2 ............................................................................. 157
8.4.2. Versuche zu Abschnitt 4.3.1 .......................................................................... 164
8.4.3. Versuche zu Abschnitt 4.3.2 .......................................................................... 169
8.4.4. Versuche zu Abschnitt 4.3.3 .......................................................................... 173
8.5. Versuchsvorschriften zu Kapitel 5 : Funktionalisierung der Fulgimide ................ 175
8.5.1. Allgemeine Arbeitsvorschriften zu Abschnitt 5.1 ......................................... 175
8.5.2. Versuche zu Abschnitt 5.1.2 .......................................................................... 176
8.5.3. Versuche zu Abschnitt 5.1.3 .......................................................................... 179
8.5.4. Versuche zu Abschnitt 5.2.1 .......................................................................... 180
8.5.5. Versuche zu Abschnitt 5.2.2 .......................................................................... 181
8.6. Röntgenstukturdaten für Fulgimid 108 .................................................................. 183
9. Literaturverzeichnis ................................................................................................... 188
10. Spektrenanhang .......................................................................................................... 195
Abkürzungsverzeichnis 6
II. Abkürzungen
AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift Abs. Absorption Ac Acetyl aliphat. aliphatisch analyt. analytisch Äq. Äquivalent(e) Ar Aryl aromat. aromatisch Ber. berechnet BOC tert-Butyloxycarbonyl br breit c Konzentration d Dublett d Tag(e) d Dichte DAD Diodenarray-Detektor DCC Dicyclohexylcarbodiimid DIPEA Diisopropylethylamin DMSO Dimethylsulfoxid DMTMM 4-(4,6-Dimethoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid EA Elementaranalyse EDC 1-[3-(Dimtehylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid Et Ethyl et al. und andere FD Feld-Desorption ff. folgend Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl FT Fourier-Transformation Gef. gefunden h Stunde(n)
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluoro- phosphat
HCTU 1H-Benzotriazolium-1-[bis(dimethylamino)methylen]-5-chloro-hexa-fluorophosphate-(1-),3-oxid
Abkürzungsverzeichnis 7
HMDS 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan HOBt 1-Hydroxybenzotriazol HPLC High Perfomance Liquid Chromatography iPr Isopropyl IR Infrarot(spektroskopie) J Kopplungskonstante KHMDS 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan-Kaliumsalz konz. konzentriert Kp Siedepunkt LDA Lithiumdiisopropylamid Lit. Literaturwert m Multiplett M molar MC Merocyanin(form) Me Methyl min Minute(n) MS Massenspektroskopie MSNT 1-(Mesitylen-2-sulfonyl)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol N normal NMI N-Methylimidazol NMM N-Methylmorpholin NMR magnetische Kernresonanz NOE Kern-Overhauser-Effekt Ph Phenyl ppm parts per million PSS photostationärer Zustand PTK Phasentransferkatalysator PyBOP Benzotriazol-1-yloxytri(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat q Quartet Rf Retentionsfaktor RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit s Singulett s. siehe S. Seite sept Septett SG Schutzgruppe Smp. Schmelzpunkt
Abkürzungsverzeichnis 8
SP Spiropyran(form) t Triplett TBTU O-Benzotriazol-1-yl-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat tBu tert-Butyl
TCTU 1H-Benzotriazolium-1-[bis(dimethylamino)methylen]-5-chloro-tetra-fluoroborat-(1-),3-oxid
tert tertiär TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran TMSCl Trimethylsilylchlorid Ts Tosyl (para-Toluolsulfonyl-) u.a. unter anderem u.U. unter Umständen UV ultraviolett V Volumen verd. verdünnt VIS sichtbar z.B. zum Beispiel Φ Quantenausbeute δ chemische Verschiebung ε Extinktionskoeffizient λ Wellenlänge λmax Absorptionsmaximum μ Absorption
Einleitung und Zielsetzung 9
1. Einleitung und Zielsetzung
1.1. Photochrome Verbindungen
Der Terminus „Photochromie“ leitet sich aus dem Griechischen (phos = Licht, chroma =
Farbe) ab, und läßt sich in der einfachsten Beschreibung als Farbänderung durch Licht
darstellen.[1] Definiert ist Photochromie als reversible Umwandlung einer chemischen Spezies
zwischen zwei Formen A und B mit verschiedenen Absorptionsspektren. Die Umwandlung
kann in eine oder in beide Richtungen durch Absorption elektromagnetischer Strahlung
ausgelöst werden (Schema 1).[1]
A Bhν1
hν2 und/oder Δ
Dabei wird die thermodynamisch stabilere Form A durch Bestrahlung in die Form B
überführt, die thermisch oder photochemisch in den Ausgangszustand A zurückkehrt. Für
viele Anwendungen sind besonders solche Verbindungen interessant, bei denen eine
thermische Relaxation nicht stattfindet, so daß die Umwandlung zwischen den Formen A und
B nur durch Licht ausgelöst wird.[2,3] Die meisten photochromen Substanzen sind im
Ausgangszustand nur schwach gelblich gefärbt, die geschalteten Formen B dagegen sind
häufig intensiv farbig (rot bis blau). Bei Verbindungen, die beim Übergang von A nach B
ausbleichen, spricht man von inverser Photochromie.[1]
N
N
R
R'
NN
R
R' Azobenzole
N O NO2 N NO2
O
hν1
hν1
hν2 / Δ
hν2 / Δ
S
O
hν1
hν2 / Δ
S
O
Hemithioindigos
Spiropyrane
Schema 1 : Photochromie
Schema 2 : Thermisch reversible Photoschalterklassen
E-1 Z-1
Z-2 E-2
SP-3 MC-3
Einleitung und Zielsetzung 10
Für das Auftreten von Photochromie gibt es verschiedene molekulare Mechanismen. Zu den
Verbindungen, deren photochromer Prozess die E↔Z-Isomerisierung einer Doppelbindung
ist, gehören die Azobenzole (1)[4] und Hemithioindigo-Verbindungen (2, Schema 2).[5] Diese
Isomerisierung führt zu einer starken Änderung der räumlichen Struktur des Moleküls. Die
chromophore Einheit verändert sich aber weniger, so daß die Farbänderung der Substanzen
beim Schaltprozess weniger stark ausfällt als bei anderen Photoschalterklassen.[6]
Der photochrome Prozess der Spiropyrane (SP-3) ist die Öffnung zum Merocyanin (MC-3,
Schema 2).[7] Dieses besitzt ein ausgedehnteres chromophores System als das Spiropyran und
damit intensivere Farbigkeit. Sowohl Azobenzole und Hemithioindigos als auch Spiropyrane
bilden überwiegend thermisch reversible Schaltzustände B. Die Halbwertzeit dieser
Relaxation lässt sich durch das Substituentenmuster der Photoschalter sowie das
Bestrahlungsmedium beeinflussen.[8]
Thermisch irreversibel schaltbare photochrome Verbindungen wurden u.a. bei Verbindungen
der Fulgidfamilie (Fulgide (4, Y=O) und Fulgimide (4, Y=NR))[2,9,10,11] sowie bei
Diarylethenen (5)[3] gefunden. Diese Photoschalter besitzen in den offenen Formen (Z, E, cis)
ein 6π-Elektronensystem, das durch Licht zum konrotatorischen elektrocyclischen Ringschluß
zur geschlossenen (C-)Form angeregt wird (Schema 3i).[2,3,9-11]
Y
O
OZ
Y
O
OZ
Y = O : Fulgide, Y = NR : FulgimideZ = N,O,S;
Y
O
O
Z
hν1
hν1 hν2
hν1
∗
∗
∗ ∗
∗
∗
∗
∗
∗ ∗
∗
∗
∗∗
∗
: Positionen für weitere Funktionalisierung∗
Z Z
hν2
hν1∗
∗
∗
∗ZZ
∗
∗
∗
∗
Diarylethene
: Positionen für weitereFunktionalisierung
∗Z = O,S
R2R1 R1 R2
Für beide Substanzgruppen wurden thermisch stabile C-Isomere durch Verwendung von
Heteroaromaten als Teil des 1,3,5-Hexatriensystems erhalten.[2,3] Dabei können für Fugide
und Fulgimide Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelheterocyclen (z.B. Pyrrol, Indol, Furan,
Thiophen) zur Anwendung kommen.[2] Bei Diarylethenen unterliegen Verbindungen mit i ) Die Zuordnung der Z- und E-Konfiguration bei den Fulgiden / Fulgimiden kann durch die Substituentenpriorität in α-Position vertauscht sein. Das Schema stellt die in der überwiegenden Zahl der Fälle gültige Zuordnung dar.
Schema 3 : Thermisch irreversible Photoschalterklassen
E-4 Z-4 C-4
cis-5 C-5
α α α
Einleitung und Zielsetzung 11
(zwei) Stickstoffheterocyclen der thermischen Relaxation, irreversible Systeme sind auf
Sauerstoff- und Schwefelheterocyclen beschränkt.[3] Sowohl bei Fulgiden und Fulgimiden als
auch bei Diarylethenen kann in Konkurrenz zu der gewünschten Photocyclisierung bei
Bestrahlung eine ungewünschte E↔Z-Isomerisierung der zentralen Doppelbindung ein-
treten.[2,3,9-11] Für Diarylethene konnte diese durch Verbrücken der Reste R1 und R2 verhindert
werden, bei Mitgliedern der Fulgidfamilie lässt sich über das Substitutionsmuster ein
steuernder Effekt ausüben.[2,12]
Neben der thermischen Irreversibilität werden für mögliche Anwendungen weitere Anforde-
rungen an Photoschalter gestellt. Ein wichtiges Kriterium ist die Resistenz gegenüber
Ermüdung. Obgleich Photochromie ein zerstörungsfreier Prozess ist, kann durch
Nebenreaktionen (z.B. Oxidation) ein Abbau des Photoschalters stattfinden, der die Effizienz
des photochromen Systems beeinträchtigt. Die Zyklenzahl gibt an, wie viele Färbungs- /
Entfärbungszyklen ein System unter definierten Bedingungen bis zum Verschwinden der
Photochromie durchlaufen kann. Der Z50-Wert charakterisiert die Zahl der Zyklen bis −
aufgrund von Ermüdung − die Anfangsabsorption auf die Hälfte gesunken ist.[1]
Ein Maß für die Effektivität eines photochromen Prozesses ist dessen Quantenausbeute (Φ).
Diese stellt das Verhältnis der geschalteten Moleküle zur Anzahl der absorbierten Photonen
dar.[13] Zudem sollten die photochromen Prozesse schnell ablaufen.
Sowohl für Verbindungen der Fulgidfamilie als auch Diarylethene wurden − in Abhängigkeit
vom Medium − Verbindungen mit einer Zeitskala der Ringschluß und –öffnungsreaktionen
von < 10 ps gefunden.[14] Für beide Verbindungsklassen sind Photoschalter mit Quanten-
ausbeuten > 0.8 bekannt. Bei Diarylsystemen haben sich Benzothiophenderivate als besonders
ermüdungsresistent erwiesen (Zyklenzahlen von bis zu 105),[3,15] in der Fulgidfamilie wurden
die Indolylsysteme als stabilste Vertreter beschrieben.[2,16]
1.2. Anwendung photochromer Verbindungen
Ein wichtiger Motor für die Forschung auf dem Gebiet der Fulgide und Diarylethene ist deren
mögliche Anwendung in wiederbeschreibbaren optischen Speichermedien und photo-
optischen Schaltern.[2,3,17,18] Neben einem thermisch irreversiblen, eindeutigen, schnellen und
häufig reproduzierbaren photochromen Prozess, muß für den Einsatz in der Datenspeicherung
auch ein Ausleseprozess existieren, der die Schaltzustände der Moleküle nicht verändert.
Einleitung und Zielsetzung 12
Auch für dieses Problem sind für beide Verbindungsklassen Lösungsansätze erarbeitet
worden.[2,3,19,20]
Zudem bietet die Mikroelektronik ein Einsatzgebiet für Photoschalter. Im Rahmen der
Miniaturisierung gewinnt die Entwicklung von molekularen Schaltkreisen auf Oberflächen
zunehmend an Interesse. So wurden bereits organische Chromophore über Linkermoleküle an
Halbleiteroberflächen gebunden um photochemisch initiierte Elektronentransfervorgänge zu
untersuchen.[21] In Lösung konnte bereits nachgewiesen werden, daß Photoschalter
(Fulgimide, Diarylethene, Azobenzole) als Schalter in Donor-Akzeptor-Systemen wirken
können.[22] Durch Einbinden von Photoschaltern in den Linker zwischen Chromophor
(Donor) und der Oberfläche (Akzeptor) können so u.U. photochemisch aktivierbare
Schaltkreise realisiert werden (Schema 4, links).
Für die Anbindung der Donormoleküle an die Oberflächen sind verschiedene Linker und
Ankergruppen entwickelt worden. Um die Position der Moleküle kontrollieren und eine
Aggregation der Chromophore verhindern zu können, haben sich starre Systeme mit
mehrfacher Anbindung an der Oberfläche bewährt. Der Tripodlinker auf Adamantanbasis ist
ein Beispiel für ein solches System (Schema 4, rechts).[21]
Ein weiteres − zunehmend intensiv beforschtes − Einsatzgebiet für photochrome
Verbindungen ist die Steuerung biologischer Funktionen durch Licht.[23] Für diese
Anwendungen müssen die Photoschalter über die in Abschnitt 1.1 vorgestellten
Anforderungen hinaus weitere Kriterien erfüllen. So müssen die Verbindungen in wäßrigen
Medien hinreichend stabil sein und der photochrome Prozess muß bei Wellenlängen ablaufen,
bei denen keine Denaturierung des biologischen Materials eintritt.
Schema 4 : Prinzip photochemisch aktivierbarer Donor-Akzeptorsysteme an Oberflächen
COOMe
MeOOC
MeOOC
hν1
hν2
Akzeptor (Oberfläche)
Linker
Phot
osch
alte
r„O
FF“
DonorAnregung
Pho
tosc
halte
r„O
N“hν1
hν2
Akzeptor (Oberfläche)
Linker
Phot
osch
alte
r„O
FF“
DonorAnregung
Pho
tosc
halte
r„O
N“
Einleitung und Zielsetzung 13
Nach dem Vorbild der Natur, die z.B. beim Sehprozess die durch Licht initiierte cis-trans-
Isomerisierung des 11-cis-Retinals im Rhodopsin zur Auslösung des optischen Signals
nutzt,[24] wurde versucht, durch Modifikation von Biomolekülen mit Photoschaltern Einfluss
auf deren biologische Funktion zu nehmen. Durch Einbau von Azobenzolbausteinen in das
Rückgrat cyclischer Peptide, die das Bindungsmotiv eines Enzyms beinhalteten, konnte eine
Änderung in deren Konformationen durch die Strukturänderung des Photoschalters beim
Schaltprozess induziert werden.[25] Mit diesem Prinzip, das in Schema 5 vereinfacht dar-
gestellt ist, könnte auch für andere biologische Prozesse eine Untersuchung von
Konformation und Funktion möglich sein.
Neben weiteren Beispielen für die Verwendung von Azobenzolen im Rückgrat von
Peptiden,[26] wurde auch ein Einfluß von in der Seitenkette eingebrachten Photoschaltern auf
biologische Funktionen berichtet.[27] In diesen Fällen wird weniger die Abstandsänderung von
Positionen im Molekül ausgenutzt, statt dessen wird die durch Bewegung von Molekülteilen
während des Schaltprozesses bedingte Änderung der Topologie instrumentalisiert. In Schema
6 ist dies anhand der elektrostatischen Oberfläche eines Fulgides dargestellt. Zudem kann die
durch den Ringschluß zunehmende Rigidität des Moleküls Anwendung finden.
Fulgimide eignen sich besser zum Einsatz in biologischen Systemen, da sie in protischen
Medien stabiler als die Fulgide sind, und am Imidstickstoff eine zusätzliche Funktionali-
Schema 5 : Prinzip der Beeinflußung der Bioaktivität cyclischer Peptide durch eingebaute Photoschalter
x y
x y
UV
VIS
x y
x y
UV
VIS
: Aminosäuren
: Bindungsmotiv
: Aminosäuren
: Bindungsmotiv
Photoschalter„EIN“ Photoschalter
„AUS“
BIOAKTIV INAKTIV
366 nm
VIS
366 nm
VIS
Schema 6 : Änderung der topologischen Eigenschaften eines Indolylfulgides beim Schaltprozess
Einleitung und Zielsetzung 14
sierungsmöglichkeit bieten. Molecular-Modelling-Studien der Gruppe Woolley in Toronto
geben Hinweise auf mögliche Anwendungen der Topologie- und Rigiditätsänderungen von
Fulgimiden zur Beeinflussung biologischer Systeme.[28]
Das Enzym RNAse S besteht aus einem 104 Aminosäuren umfassenden Protein (S-Protein)
und einem 20 Aminosäuren umfassenden Peptid (S-Peptid), die durch Bindung eines
Methionins des Peptides in eine hydrophobe Tasche des Proteins einen biologisch aktiven
Komplex bilden. Die Modelling-Studien zeigten, daß der Fulgimidrest des aminosäure-
funktionalisierten Thienylphotoschalters 6 in der E-Form in die hydrophobe Tasche fassen
sollte (Abbildung 1, links). Die Cyclopropylreste führen zu einer starken Änderung der Topo-
logie beim Schaltprozess zum C-Isomer, so daß ein mit dem Fulgimid 6 modifiziertes S-
Peptid aus dieser Tasche herausgedrängt würde. Bestenfalls könnte so die Funktion von
RNAse S mit Licht gesteuert werden. Arbeiten auf dem Weg zur Synthese von 6 sind im
Arbeitskreis Rück-Braun bereits durchgeführt worden.[29]
Für eine mögliche, auf Rigiditätsänderung basierende Anwendung wurde der Einfluß des
Indolylfulgimides 7 auf die Dimerisierung des DNA-bindenden Proteins E47 modelliert
(Abbildung 1, rechts). Modifizieren eines der am Dimer beteiligten Proteine mit dem
Photoschalter zeigte in den Modell-Studien eine hinreichende Flexibilität der E-Form des
Fulgimides um eine Ausbildung des Dimers und damit der oben abgebildeten, aktiven
Struktur zu erlauben. In der rigiden C-Form dagegen war der sterische Anspruch des
Fulgimidrestes so groß, daß die Dimerisierung verhindert und somit das Protein inaktiviert
wurde. Die Anlage von 7 als cyclische Aminosäure dient der weiteren Versteifung der
Seitenkette. Die Erprobung von Synthesestrategien für aminosäurefunktionalisierte
Indolylfulgimide ist Teil dieser Arbeit.
N
N
O
O
HN
HOOC
N
O
O
S
H2N
HOOC
Abbildung 1 : Modellstudien zur Anwendung von Fulgimiden zur Beeinflussung biologischer Funktionen
[28]
6
S-Protein und mit 6 modifiziertes S-Peptid (gelb)
(Photoschalter in der C-Form)
7
E47 (Dimer, gelb+blau) mit 7 (rot) in der Kontaktposition
und DNA-Doppelhelix (grün+cyan)
Einleitung und Zielsetzung 15
Darüber hinaus wurden Vertreter der Fulgidfamilie bereits erfolgreich zur Beeinflussung von
Biomolekülen eingesetzt. So konnte die Komplexierung von Zuckermolekülen durch ein
fulgimidmodifiziertes Protein mit Licht gesteuert werden.[30]
1.3. Zielsetzung
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Synthese von Aminosäurebausteinen auf Fulgimidbasis
zum Einbau in Biomoleküle. Dazu sollten die Reaktionsbedingungen in der Synthese der am
Imidstickstoff mit einer BOC- oder Fmoc-geschützten 2-Aminoethylgruppe funktionalisierten
Fulgimide 8 und 9 (Abb.) − die bereits in der dieser Arbeit zugrundeliegenden Diplomarbeit
aufgebaut wurden
[31] − optimiert und auf die Synthese einer Fulgimid-ω-aminosäure 10
angewendet werden (Abbildung 2).
NH
N
O
O
NH2
O
HONH
N
O
O
NH
SG
Dazu sollten Indolbausteine mit Carboxylgruppe in einer der Positionen am Sechsring
(Positionen 4-7) aufgebaut und ihre Kompatibilität mit den Reaktionsbedingungen in der
Fulgimidsynthese geprüft werden.
Darüber hinaus war der Aufbau von Fulgimiden mit Halogensubstituent am Indolkern (11)
von besonderem Interesse. Diese könnten, wie in Schema 7 dargestellt, zu einem späten
Zeitpunkt der Synthese breite Funktionalisierungsmöglichkeiten bieten. So könnte durch
Lithiierung und Umsetzung mit CO2 die Carbonsäure erhalten werden ( ), durch
Carbonylierung wird der Carbaldehyd erhalten ( ), der zum Alkohol reduziert werden kann,
Cyanierung ( ) und Reduktion führen zum Amin. Durch metallvermittelte C-C-
Bindungsknüpfungsreaktionen ( ) könnten indirekt weitere funktionelle Gruppen eingeführt
werden, Arylierung von Alkoholen ( ) und Aminen ( ) führt zu den entsprechenden
Phenolethern und Arylaminen.[32]
Abbildung 2 : Fulgimide 8, 9 und Fulgimid-ω-aminosäure 10
8 : SG = BOC 9 : SG = Fmoc
10
1 2
4
5
6 7
3 α
Einleitung und Zielsetzung 16
N
R1
N
O
OR2
R3
N
R1
N
O
OR2
R3
tBuLiCO2
N
R1
N
O
OR2
R3
N
R1
N
O
OR2
R3
[H]
N
R1
N
O
OR2
R3
[H]
N
R1
N
O
OR2
R3
N
R2
R4"M"X
N
R1
N
O
OR2
R3
N
R1
N
O
OR2
R3
CO HCNKat. Kat.
R4-N(H)-R5
Kat.R4-OHKat.
Kat.
R1
N
O
O
R3R4
X
OR4
O
H
HO HO
O
H2N
NC
NR4
R5
Im Hinblick darauf sollte die Einführung des Halogensubstituenten am Indol untersucht, und
die Fulgidsynthese mit den so erhaltenen Halogenindolen optimiert werden. Die so erhaltenen
Bromfulgide (12, Abbildung 3) sollten sich dann in zwei Schritten zu den Fulgimiden 11
umwandeln lassen, wobei bereits dabei weitere funktionelle Gruppen im Rest R3 eingeführt
werden können. An diesen Systemen sollte dann mit den in Schema 7 dargestellten
Reaktionen der Aufbau von Fulgimid-α-aminosäuren (z.B. vom Typ 13) und Fulgimid-ω-
aminosäurebausteinen (z.B. 10) erprobt werden (Abbildung 3).
N
R1
O
O
OR2
XN
R1
N
O
O
R3
R2
NH
O
OO
SG
SG
O
Zudem sollten Versuche unternommen werden, ausgehend von einem der Halogen-fulgimide
11, einen Photoschalter 14 mit einem Linker für die Anbindung an Silizium-oberflächen
aufzubauen. Dieser Linker sollte wiederum durch Halogenaustauschreaktion am Indolkern
des Fulgimides eingeführt werden, und an der Oberfläche mit mehreren Bindungen verankert
werden können (Schema 8).
X = Br, I
Schema 7 : Funktionalisierungsmöglichkeiten halogenierter Indolylfulgimide
11
Abbildung 3 : Halogenfulgid 12 und Fulgimid-α-aminosäure 13
12 13
Einleitung und Zielsetzung 17
N
R1
NO O
R3
R2
Link
er
N
R1
NO O
R3
R2
Linker
Si-Oberfläche
Schema 8 : Linkerfunktionalisiertes Fulgimid 14 und Anbindung an Si
14
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 18
2. Synthese funktionalisierter Indolbausteine
Im Rahmen dieser Arbeit wurden eine Vielzahl „einfacher“ Indolbausteine für die Fulgid- /
Fulgimidsynthese, sowie als Modellverbindungen für Kupplungsreaktionen aufgebaut. Im
Folgenden sollen die dazu notwendigen Reaktionen in einem eigenen Kapitel
zusammengefaßt werden. So kann zum einen in den nachfolgenden Kapiteln eine bessere
Darstellung des jeweiligen Kernthemas gewährleistet werden, zum anderen läßt sich so die
Reaktivität der verwendeten Indolbausteine systematischer darstellen. Leser, die allein an der
Synthese der Photoschalter interessiert sind, seien auf Kapitel 3 ff. verwiesen.
2.1. Strukturelle und elektronische Anforderungen
Der am häufigsten verwendete Zugang zu Fulgiden und Fulgimiden nutzt die Stobbe-
Kondensation (Schema 9) zum Aufbau des photochemisch aktiven Hexatriensystems.[33]
N
R2
O
R1
X
+OEt
OEt
O
ON
R1
X
R2
OH
OEt
O
O
"Base"Y Y
Diese beinhaltet den nucleophilen Angriff eines Alkylidenbernsteinsäurediesterenolates an
der Carbonylgruppe eines 2-Methylacylheteroaromaten. In dieser Arbeit werden
ausschließlich Indolbausteine aufgebaut. Dabei haben der Rest der Acylgruppe (R1) [12,34,35]
und die Reste am Heteroaromaten (R2, X, Y) [36] Auswirkungen sowohl auf den Verlauf der
Stobbe-Kondensation als auch auf die photochemischen Eigenschaften der daraus
hervorgehenden Photoschalter.[34,36,37]
Sterisch anspruchsvolle Reste R1 der Acylgruppe behindern den nucleophilen Angriff des
Enolates und führen im Vergleich zu linearen Resten zu geringeren Ausbeuten.[34] Die
Reaktivität läßt sich durch die Wahl der Base in gewissem Umfang steuern.[2] Bei Einsatz von
2,2-dimethylpropanoylsubstituierten Heteroaromaten versagt die Reaktion allerdings
völlig.[38] Andererseits werden die photochemischen Eigenschaften der Fulgide und Fulgimide
durch voluminöse Reste in der Brücken-(α-)Position positiv beeinflußt, da z.B. bei
Schema 9 : Stobbe-Kondensation
α
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 19
Verbindungen mit R1=iPr die sonst auftretende E→Z-Isomerisierung der durch die Stobbe-
Kondensation neu gebildeten Doppelbindung vollständig unterdrückt wird.[2,34,38]
Am Indol spielen besonders die elektronischen Eigenschaften des Substituenten R2 am
Stickstoff eine Rolle für die Stobbe-Kondensation. Da das freie Elektronenpaar am
Indolstickstoff konjugativ die Elektronendichte am Carbonylkohlenstoff der Acylgruppe
erhöht und damit den nucleophilen Angriff erschwert, kann durch elektronenziehende Reste
R2 die Stobbe-Kondesation begünstigt werden.[36] Zu diesem Zweck hat sich die Einführung
der para-Toluolsulfonylgruppe bewährt. Die Reste am Sechsring des Indols (Positionen 4-7)
beeinflußen die Stobbe-Kondensation in geringerem Masse. Ihre elektronischen Effekte sind
besonders für die Steuerung der photochemischen Eigenschaften der späteren Photoschalter
interessant, vor allem hinsichtlich der Lage der Absorptionsmaxima. Elektronenliefernde
Substituenten in diesen Positionen sowie am Indol-Stickstoff verschieben die
Absorptionsmaxima zu längeren Wellenlängen, elektronenziehende verursachen einen
hypsochromen Shift.[2,39,40] Zudem bietet die Einführung geeigneter Ankergruppen die
Möglichkeit einer weiteren Funktionalisierung der Photoschalter in späteren
Syntheseschritten.
Daher wurden für die vorliegende Arbeit eine Reihe funktionalisierter 3-Acylindolbausteine
aufgebaut. Dabei sollte in 3-Position zum einen die in der Stobbe-Kondensation relativ leicht
reagierende Acetylgruppe eingeführt werden. Zur Optimierung der photochemischen
Eigenschaften (Unterdrückung des Z-Isomers) sollte zum anderen die 2-Methylpropionyl-
(Isobutyryl-) Gruppe zum Einsatz kommen. Zum Vergleich der Reaktivitäten in der Stobbe-
Kondensation sollten N-methylierte und N-tosylierte Verbindungen aufgebaut werden, sowie
die Einführung von Ankergruppen am Indolkern auf frühen Stufen untersucht werden.
2.2. Aufbau von Indolcarbonsäuren und –derivaten
Obgleich der Bromsubstituent am Indolkern auch eine spätere Konversion zu einer
Carboxylfunktion, z.B. durch Carbonylierung und anschließende Oxidation bzw. durch
Lithiierung und Umsetzung mit CO2 ermöglichen sollte,[41] wurde zunächst deren Einführung
zu Beginn der Fulgimidsynthese erprobt. Dazu wurde zum einen von käuflicher 6-
Indolcarbonsäure ausgegangen, zum anderen wurde die 4-Indolcarbonsäure nach einer
Literaurvorschrift [42] aufgebaut (Schema 10). Vor allem letztere ist durch die Carboxylgruppe
in der im Indol nur schwer adressierbaren 4-Position interessant.
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 20
COOH
NO2
COOMe
NO2
HCl
MeOH
86%
COOMe
NO2
N
NH
COOHFe(OH)2
NH3
H2ODMF110°C
+ NOCH3
OCH3
80%51%
In der dreistufigen Synthese ausgehend von 2-Methyl-3-nitro-benzoesäure (15) wird zunächst
die Säurefunktion verestert. Umwandlung des Esters 16 in die Dimethyl-
aminovinylverbindung 17 mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in DMF und
anschließende Reduktion der Nitrofunktion mit Eisen(II)hydroxid / Ammoniak gefolgt von
einem intramolekularen Ringschluss ergibt überwiegend die 4-Indolcarbonsäure (18) in 35 %
Gesamtausbeute. In der Orginalvorschrift wird keine Esterverseifung berichtet.[42] In einer
analogen Reaktion, ausgehend von 4-Methyl-3-nitrobenzoesäure konnte 6-Indolcarbonsäure-
methylester (42) in 66 % Ausbeute über die letzten beiden Stufen aufgebaut werden, in
diesem Fall trat keine Esterverseifung ein.
Über mögliche Funktionalisierungsreaktionen am Indolstickstoff der Indolcarbon-
säurederivate wurde bereits im vorhergehenden Abschnitt berichtet. Die im letzten Schritt der
Synthese der 4-Indolcarbonsäure verseifte Methylesterfunktion wurde durch Behandlung mit
5%iger HCl in Ethanol durch den Ethylester 19 in quantitativer Ausbeute ersetzt. Die
käufliche 6-Indolcarbonsäure (20) wurde nach Deprotonieren mit Natriumhydrogencarbonat
mittels Methyliodid in 92 % Ausbeute in den Ester 42 überführt (Schema 11).
NH
COOH
NH
COOEt
HCl
EtOH100%
NH
HOOC
NaHCO3MeI
DMF92%
NH
MeOOC
Um die Abgangstendenz der Tosylgruppe unter den Bedingungen der Esterverseifung der
aromatischen Carbonsäuren zu erproben, wurde 1-Tosyl-6-indolcarbonsäuremethylester (44,
s. Abs. 2.5) bei Raumtemperatur sowohl einer basischen (50% KOH in Wasser / Methanol)
als auch sauren (HCl in Wasser / THF, pH < 1) Esterverseifung unterworfen. Dabei wurde
unter basischen Bedingungen bei 50% des Produktgemisches eine Abspaltung der
Schema 10 : Synthese von 4-Indolcarbonsäure (18)
Schema 11 : Veresterungsreaktionen
15 16 17 18
18 19 20 42
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 21
Tosylgruppe neben der Esterverseifung beobachtet (Schema 12, A), bei der sauren Verseifung
wurde die Tosylgruppe zu 100% abgespalten (Schema 12, B).
NHOOCNMeOOC
+
NH
HOOC
TsTs
A : 50% KOH / H2OB : HCl / H2O / THF (pH < 1)
Im Hinblick auf die Synthese von Fulgimiden aus den Indolcarbonsäuren ist vor allem die
Einführung der für die Photochemie essentiellen 2-Methylgruppe von Bedeutung. Für die
Methylierung in dieser Position an NIndol-geschützten Verbindungen werden in der Literatur
ebenfalls LDA und Methyliodid verwendet.[43]
Zunächst sollte versucht werden, ausgehend von 6-Indolcarbonsäure (20) unter Verwendung
von je 3 Äquivalenten LDA und Methyliodid eine Methylierung in 1- und 2-Position im
Eintopfverfahren zu erzielen. Nach Aufarbeitung konnte allerdings ausschließlich das nur am
Stickstoff methylierte Produkt 22 in 55% Ausbeute isoliert werden (Schema 13). Auch
erneute Umsetzung des Produktes unter identischen Reaktionsbedingungen führte nicht zur
angestrebten 1,2-Dimethyl-6-indolcarbonsäure (23, Schema 13).
NH
HOOC NHOOC NHOOC
3 LDA3 MeI
THF
3 LDA3 MeI
THF
55%
Die analoge Umsetzung mit dem N-tosylierten 6-Indolcarbonsäuremethylester (42) lieferte
ebenfalls kein 2-Methylierungsprodukt. Nach Aufarbeitung konnte größtenteils die freie
Säure nachgewiesen werden. Dies könnte auf Spuren von Wasser in diesem bislang einzigen
Ansatz zu dieser Reaktion hindeuten.
Um Probleme bei einer nachträglichen Einführung der 2-Methylgruppe am Indol zu umgehen,
wurde zudem noch versucht, diese bereits in der Indolsynthese anzulegen. Dazu wurde in
Analogie zum obigen Syntheseweg zur 4-Indolcarbonsäure (18) 2-Methyl-3-nitro-
benzoesäure-methylester (16) mit Dimethylacetamiddimethylacetal (24) zur entsprechenden
2-Dimethylamino-propenylverbindung 25 umgesetzt. Nach Reduktion der Nitrogruppe zum
Schema 12 : Verseifungsversuche an 1-Tosyl-6-indolcarbonsäuremethylester
Schema 13 : Versuch der Zweifachmethylierung von 6-Indolcarbonsäure (20)
44
20 22 23
21: A: 50% B: 0%
20: A: 50% B: 100%
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 22
Amin führte dessen intramolekularer Angriff aber in diesem Fall nicht zum gewünschten 2-
Methylindol 26 sondern zu dem Chinolinderivat 27 (Schema 14).
COOMe
NO2
COOMe
NO2
NNH
COOH
Fe(OH)2NH3
H2ODMF110°C
+ NOCH3
OCH3
N
N18%
COOMe
Aufgrund der geschilderten Probleme, auf den beschriebenen Wegen zu geeigneten
Acylindolcarbonsäure-derivaten für die Stobbe-Kondensation zu gelangen, wurde auf weitere
Versuche verzichtet und das Hauptaugenmerk auf die Synthese der halogenierten Acylindole
gerichtet.
2.3. Acylierungsreaktionen
Für die Acylierung am Aromaten bieten sich zwei im größeren Maßstab durchführbare
Reaktionen an. Sowohl die als Friedel-Crafts-Acylierung bekannte Lewissäure-vermittelte
elektrophile aromatische Substitution mit Acylhalogeniden oder –anhydriden,[44] als auch die
Vilsmeier Reaktion, die für die meisten im Rahmen dieser Arbeit dargestellten Verbindungen
verwendet wurde, und deren Mechanismus im Folgenden kurz vorgestellt werden soll
(Schema 15).[45]
NH
N R1
O
POCl3
+ N R1
OPOCl2Cl
NH
HO
NR1
POCl2
NH
N
R1
NH
N
R1
NH
O
R1NaOH / H2O
- HN(CH3)2- HOPOCl2
Schema 15 : Mechanismus der Vilsmeier-Reaktion
29
28
30 31
Schema 14 : Versuch der Synthese von 2-Methyl-4-indolcarbonsäure (26)
16 24 25
27 (39%)
26
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 23
Zunächst wird aus Phosphoroxychlorid und einem N,N-Dimethylalkylamid das als Vilsmeier-
Komplex bezeichnete Elektrophil 28 gebildet. Dieses greift das Indol 29 in der
elektonenreichsten freien (3-)Position an und bildet nach Eliminierung die Iminium-
verbindung 30, aus der nach basischer Aufarbeitung das Acylindol 31 freigesetzt wird. Da
wässrige Lösungen der Iminiumverbindung 30 zunächst durch Extraktion von nichtionischen
organischen Verbindungen befreit werden können und ionische Verbindungen nach
Freisetzen des Produktes in der wässrigen Phase verbleiben, liefert diese Reaktion mit
geringem Aufwand sehr reine Verbindungen. Daher wurde ihr gegenüber der Friedel-Crafts-
Acylierung Vorrang eingeräumt, obgleich für die Einführung der Isobutyrylgruppe zunächst
die Synthese des entsprechenden N,N-Dimethylamids aus dem Säurechlorid nötig war. Diese
Reaktion lieferte nach Literaturvorschrift im Zweiphasengemisch Wasser / Dichlormethan in
51% Ausbeute N,N-Dimethylisobuttersäureamid (32, Schema 16).[46]
Cl
O
NH N
O
+H2O / CH2Cl2
12 h
51 %
Eine Durchführung der Vilsmeier-Reaktion nach Literaturvorschrift [45] mit 2-Methylindol
(29) ergab 3-Acetyl-2-methylindol (33) und 3-Isobutyryl-2-methylindol (34) in jeweils 80 %
Ausbeute nach Umkristallisieren aus Ethanol. Die zum Vergleich durchgeführte Friedel-
Crafts-Acylierung von 2-Methylindol mit Isobuttersäurechlorid zur Vermeidung der
Amidsynthese lieferte 34 in nur 38 %, zudem war in diesem Fall eine flashchromato-
graphische Reinigung nötig (Schema 17).
NH N
H
O
R1
R1 N
OPOCl3
80°C+
+ iPrCOCl, AlCl3
CH2Cl2
Schema 16 : Synthese von N,N-Dimethylisobuttersäureamid (32)
Schema 17 : Synthese der 3-Acylindole 33 und 34
34 : 38%
33 : R1=Me : 80% 34 : R1=iPr : 80%
29
32
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 24
2.4. Bromierungsreaktionen
Da viele Reaktionen zur Funktionalisierung des aromatischen Sechsringes des Indols unter
Bedingungen ablaufen, die mit den funktionellen Gruppen und dem photochemisch aktiven
Hexatriensystem der späteren Photoschalter potentiell inkompatibel sind, schien eine
Durchführung dieser Reaktionen auf frühen Stufen sinnvoll. Dabei ist zu beachten, daß die
eingeführten funktionellen Gruppen wiederum unter den Bedingungen der Fugid- /
Fulgimidsynthese stabil sein sollten. Halogenatome in Positionen am Indolsechsring bieten
den Vorteil, unter vielen klassischen Reaktionsbedingungen relativ inert zu sein, mit
modernen, übergangsmetallvermittelten Reaktionen aber eine Vielzahl von Substitutions-
reaktionen zu erlauben.[32]
Da die kommerziell erhältlichen Halogenindole relativ teuer sind und zudem in einer weiteren
Reaktion mit der für die Photochemie essentiellen 2-Methylgruppe versehen werden müssten,
wurde zunächst versucht, eine Halogenierung an den ausgehend von 2-Methylindol
synthetisierten Verbindungen durchzuführen. Da ein elektrophiler Angriff am Indol bevorzugt
in 3-Position erfolgt,[47] wurden nur die acylierten Verbindungen in diesen Reaktionen
eingesetzt. Die Diskussion der weniger erfolgreichen Syntheseversuche erfolgt in
Abschnitt 2.7.
Aufgrund des besten Verhältnisses von Reaktivität und Handhabbarkeit wurden zunächst
Bromierungen an den Acylindolen durchgeführt. Dabei zeigte sich, daß nur im Falle der N-
unfunktionalisierten 3-Acyl-2-methylindole 33 und 34 eine eindeutige Bromierung in der
nucleophilsten freien Position – an C6 des Sechsrings [47] − eintrat (Schema 18).
Als Bromierungsreagenz wird elementares Brom in Eisessig verwendet, wobei auf
ausreichendes Lösungsmittelvolumen zu achten ist, da das bei der Reaktion teilweise
ausfallende Produkt die Durchmischung beeinträchtigen kann. Auf diesem Weg wurden 3-
Acetyl-6-brom-2-methylindol (35) und 6-Brom-3-isobutyryl-2-methylindol (36) in 69% bzw.
Schema 18 : Erfolgreiche Bromierungsreaktionen an Acylindolen
35 : R1=Me (69%) 36 : R1=iPr (85%)
NH
O
R1+ Br2
NH
O
R1
BrHOAc RT
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 25
85% Rohausbeute in über 98% Reinheit erhalten. Da bei den gelben Rohprodukten an der
Luft leicht eine, sich durch Rotfärbung kenntlich machende, Zersetzung eintritt, wurden die 6-
Bromindole ohne weitere Aufreinigung in den jeweiligen nachfolgenden NIndol-
funktionalisierungen eingesetzt.
2.5. Funktionalisierungsreaktionen am Indolstickstoff
Wie bereits in der Einleitung angedeutet, sollten Verbindungen mit Methyl- oder p-
Toluolsulfonylgruppe am Indolstickstoff aufgebaut werden.
Für die Tosylierung wird klassischerweise Natriumhydrid zum Deprotonieren [47] und
Tosylchlorid als Tosylierungsreagenz eingesetzt.[48] Die Durchführung der Tosylierung von
33 zu 3-Acetyl-2-methyl-1-tosylindol (37, 70%), von 34 zu 3-Isobutyryl-2-methyl-1-
tosylindol (38, 43%) und von 36 zu 6-Brom-3-isobutyryl-2-methyl-1-tosylindol (39, 65%)
lieferte mässige Ausbeuten. Die Reaktion von 5-Bromindol (40) ergab unter diesen
Bedingungen das 5-Brom-1-(p-toluolsulfonyl)-indol (41) in 95% Ausbeute. Zudem wurden 6-
Indolcarbonsäure-methylester (42) und 4-Indolcarbonsäuremethylester (43) N-tosyliert, wobei
im Fall der 6-substituierten Verbindung mit 75% des tosylierten Indols 44 gegenüber 53% des
1-(p-Toluolsulfonyl)-4-indolcarbonsäuremethylesters (45) eine etwas bessere Ausbeute erzielt
werden konnte (Tabelle 1). Die Synthese der Indolcarbonsäurederivate in Abschnitt 2 dieses
Kapitels behandelt.
Um auch größere Ansätze leichter handhaben zu können, wurde versucht Natriumhydrid
durch Alkalihydroxide zu ersetzen. In der Literatur finden sich Umsetzungen in reinen
organischen Lösungsmitteln [49] sowie heterogenen Mischungen von Wasser und Toluol bzw.
Dichlormethan unter Verwendung von Phasentransferkatalysatoren.[50] So wurde 3-Acetyl-6-
brom-2-methylindol (35) unter Verwendung von NaOH in Dichlormethan umgesetzt, wobei
54% 3-Acetyl-6-brom-2-methylindol (46) erzielt wurde. Die Umsetzung von 6-Brom-2-
methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (36) in Dichlormethan mit NaOH lieferte das N-tosylierte
Produkt 39 in 52% Ausbeute. Mit Ntriumhydrid in DMF konnte die Ausbeute an 39 auf 65%
gesteigert werden, so daß diese Reaktionsbedingungen auch in der Synthese von zu einer
Ausbeutesteigerung führen könnten. Unter Verwendung von Tetrabutylammonium-
hydrogensulfat als Phasentransferkatalysator nach einer Vorschrift von Buchwald et al.[50]
konnte für die Tosylierung von 5-Bromindol zu 41 eine Ausbeute von 92% erreicht werden.
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 26
Für die analoge Umsetzung des Isobutyrylindols 34 zu 38 lag die Ausbeute mit 76% ebenfalls
deutlich über dem Ergebnis mit Natriumhydrid als Base.
NH
RaX
YBase
TsCl
LöMi
Methylierungs-Reagenz
N RaX
Y
N RaX
Y
TsR1'
R1'
R1'
Z
Z
Z
Tabelle 1 : N-Funktionalisierungsreaktionen am Indol und Indolderivaten
Substituenten Indol
X Y Z Ra R1’ Base Rea-
genz LM Aus-beute
[%] Pro-dukt
33 H H H Me Ac NaH TsCl THF 70 37
34 H H H Me C(O)iPr NaH TsCl THF 43 38
36 Br H H Me C(O)iPr NaH TsCl DMF 65 39
40 H Br H H H NaH TsCl THF 95 41
42 COOMe H H H H NaH TsCl THF 75 44
43 H H COOMe H H NaH TsCl THF 53 45
35 Br H H Me Ac NaOH TsCl CH2Cl2 54 46
36 Br H H Me C(O)iPr NaOH TsCl CH2Cl2 52 39
40 H Br H H H KOHa TsCl Toluol 92 41
34 H H H Me C(O)iPr KOHa TsCl Toluol 76 38
33 H H H Me Ac K2CO3 DMCb DMF 85 47 35 Br H H Me Ac K2CO3 DMCb DMF 84 48
36 Br H H Me C(O)iPr K2CO3 DMCb DMF 78 49
40 H Br H H H K2CO3 DMCb DMF 89 50 a) Phasentransferkatalyse ((nBu)4N+HSO4
-), b) Dimethylcarbonat
Für die Methylierungsreaktionen wird klassischerweise ebenfalls NaH zum Deprotonieren
eingesetzt, die Methylgruppe wird durch Methylierungsreagenzien wie Methyliodid oder
Dimethylsulfat übertragen.[51] Letztere bergen den Nachteil einer hohen Toxizität, so daß für
diese Arbeit die Methylierung mit dem ungiftigen Dimetylcarbonat angewendet wurde, um
die Reaktion auch in größerem Maßstab gefahrlos im Praktikum durchführen zu können.[52]
Bei dieser Methode wird zudem Natriumhydrid durch Kaliumcarbonat ersetzt, als
Lösungsmittel dient DMF. Als nachteilig kann die mit 130°C (gegenüber Raumtempertur)
höhere Reaktionstemperatur betrachtet werden, die von den umgesetzten Indolbausteinen aber
problemlos toleriert wurde.
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 27
Umsetzung von, 3-Acetyl-2-methylindol (33), 3-Acetyl-6-brom-2-methylindol (35), 6-Brom-
3-isobutyryl-2-methylindol (36) und 5-Bromindol (40) lieferte die korrespondierenden N-
methylierten Verbindungen 47, 48, 49 und 50 in 78-89% Ausbeute (Tabelle 1).
2.6. Halogenaustauschreaktionen
Da Brom als das reaktivere Halogen leichter in das Indolgerüst einzuführen ist, Iod aber in
Palladium-vermittelten Kupplungsreaktionen durch die schwächere Halogen-Kohlenstoff-
Bindung und damit leichtere Insertion des Palladiums in vielen Fällen bessere Ausbeuten
ergibt,[32] wurde versucht, in bromierten Indolen das Halogenatom gegen Iod auszutauschen.
Diese Reaktion − der Brom-Iod-Austausch an aromatischen Systemen − wurde in jüngerer
Vergangenheit u.a. von Buchwald und Mitarbeiten erforscht, die Natriumiodid als Iodquelle
mit Kupfer(I)iodid als Katalysator und einem Liganden in siedendem Dioxan einsetzten.[53]
Ein Ligandenscreening ergab racemisches trans-N1,N2-Dimethylcyclohexandiamin (51) als
die geeigneteste Verbindung.[54] Diese kann in einer zweistufigen Synthese ausgehend von
trans-Cyclohexandiamin (52) hergestellt werden.[54] Nach Umwandlung in das entsprechende
Bis-Formamid 53 unter Verwendung von Ameisensäureethylester wird dieses mittels
Lithium-aluminiumhydrid zum Bismethylaminoderivat 51 reduziert (Schema 19).
NH
HN
NH
HN
NH2
NH2
O
O
H
H
LiAlH4
Et2O
H O
O
75%80%
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Halogenaustauschreaktion zunächst an dem auch von
Buchwald et al. verwendeten [53] 5-Bromindol (40) durchgeführt, später kam auch 5-Brom-1-
methylindol (50) zum Einsatz (Schema 20).
N
R2
Br
NaICuI (kat.)Ligand
1,4-Dioxan110°C N
R2
I
2
Schema 19 : Synthese des Liganden 51
Schema 20 : Brom-Iod-Austausch
52 53 51
40 : R2=H 50 : R2=Me
54 : R2=H 55 : R2=Me
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 28
Bei beiden Reaktionen erwies es sich als schwierig, vollständigen Umsatz zu erzielen. Auch
durch Variation von Lösungsmittelmenge, Katalysator und Ligand ließen sich nur
Produktgemische mit etwa 80 % des iodierten Produktes gewinnen. Erst durch erneuten
Einsatz dieser Gemische in der Iodierungsreaktion konnte der Anteil der Iodindole 54 und 55
auf 90-95% gesteigert werden. Zudem erweist sich die Reaktionskontrolle aufgrund der
nahezu identischen Polaritäten der Halogenindole als schwierig. So lassen sich die jeweilige
Brom- und Iodverbindung weder im Dünschichtchromatogramm noch im 1H-NMR
unterscheiden. Nur mittels HPLC oder GC bzw. GC/MS konnten Aussagen über den
Fortschritt der Reaktion getroffen werden. Daher ist eine möglichst vollständige Umsetzung
auch für die Produktreinheit entscheidend, da beispielsweise eine HPLC-chromatographische
Auf-reinigung im größeren Masstab wenig praktikabel und sinnvoll ist.
Spätere Versuche, den Brom-Iod-Austausch am Fulgimid durchzuführen, zeigten ähnliche
Ergebnisse. Diese Versuche werden im Kapitel zu den Funktionalisierungsreaktionen der
Photoschalter besprochen (s. Kapitel 5).
2.7. Erfolglose und aufgegebene Reaktionspfade
2.7.1. Halogenierungsreaktionen
Bei der Bromierung ließ sich, wie oben angesprochen, nur auf der Stufe der 3-acylierten N-
unfunktionalisierten Indolverbindungen eine eindeutige Einführung des Substituenten im
Sechsring des Indols erzielen. Neben elementarem Brom wurde in den Versuchen auch NBS
als Bromierungsreagenz eingesetzt, zudem wurden Versuche zur direkten Iodierung
unternommen.
N
OBr2
N
O
HOAc RT
SO OBr2 / AlBr3
CCl4
NBS
CH2Cl2
Ts
N
O
Ts
Br
Br
N
O
Ts
Br
Schema 21 : Bromierungsversuche am 3-Acetyl-2-methyl-1-tosylindol (37)
37
56
57
56
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 29
Die Verwendung von elementarem Brom bei 3-Acetyl-2-methyl-1-tosylindol (37) ergab
sowohl in Eisessig als auch in Tetrachlorkohlenstoff unter Verwendung von Aluminium-
tribromid als Lewis-Säure nur Seitenkettenbromierung. Neben Eintritt des Halogens in der 2-
Methylgruppe (3-Acetyl-2-(brommethyl)-1-tosylindol (56)) konnte in einigen Fällen auch
Bromierung der Acetylmethylgruppe nachgewiesen werden (3-(Bromacetyl)-2-methyl-1-
tosylindol (57)). Bei der analogen 3-Isobutyrylverbindung (38) trat die Bromierung nur an der
2-Methylgruppe ein (2-(Brommethyl)-3-isobutyryl-1-tosyl-indol (58), Schema 21). Mit NBS
in Dichlormethan trat an 37 ebenfalls Bromierung der 2-Methylgruppe ein, bei 38 waren nur
Zersetzungsprodukte nachzuweisen (Schema 22).
N
O
SO O
Br2
HOAc RT
NBS
CH2Cl2
N
Ts
Zersetzung
O
Br
Insgesamt scheint der Aromat durch die Tosylgruppe so stark desaktiviert zu sein, daß eine
SE-Reaktion nicht mehr stattfinden kann, bzw. die Seitenkettenbromierung bevorzugt ist.
Bei der N-methylierten Verbindung 47 besteht das gegenteilige Problem. Hier ist das
aromatische System so stark aktiviert, daß Mehrfachbromierungen am Aromaten sowie in der
Seitenkette eintreten. Die Reaktionen mit elementarem Brom in Eisessig oder NBS in
Dichlormethan ergaben ein Gemisch ein- und mehrfachbromierter Verbindungen.
Die Umsetzung des N-ungeschützten 3-Acetyl-2-methylindols (33) mit NBS lieferte in
quantitativer Ausbeute einen weißen Feststoff, der sich an Licht zu einer violetten Masse
zersetzte. Ein charakteristisches Fragmentierungsmuster in der massenspektroskopischen
Untersuchung dieses Materials legt die Vermutung nahe, daß es sich um ein Polymer handelt.
Dessen Bildung läßt sich z.B. mit der Bildung des Kondensationsproduktes 59 unter
Abspaltung von HBr in der Reaktion von Indol und NBS erklären. Durch photolytische
Spaltung der N-N-Bindung würde dann die radikalische Polymerisation erfolgen (Schema 23).
Schema 22 : Bromierungsversuche am 3-Isobutyryl-2-methyl-1-tosylindol (38)
38
58
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 30
NH
O
+ N
O
O
Br
O
NO O
N
hν
CH2Cl2
O
NO O
N
Aus den bereits genannten Gründen waren vor allem auch Iodindole für spätere Synthesen
erstrebenswert. Versuche, 3-Acetyl-2-methylindol (33) in Analogie zu der erfolgreichen
Bromierung auf dieser Stufe ausgehend von Kaliumiodid und Kaliumiodat über durch Syn-
proportionierung in situ erzeugtes Iod direkt zu iodieren zeigten jedoch keinerlei Umsatz zu
dem angestrebten 6-Iodindol 60 (Schema 24).
NH
O
NH
O
I
KI / KIO3
HOAc
2.7.2. 2-Methylierung
Bei der 2-Methylierung von 5-Brom-1-tosylindol (41) mit LDA und Methyliodid in THF in
Anlehnung an eine Literaturvorschrift für 1-Tosylindol,[43] trat neben dem gewünschten 2-
Methylindol 61 im selben Umfang auch die korrespondierende 2-Ethylverbindung 62 auf. Da
nur ein geringer Überschuss an Methyliodid verwendet wurde, konnte zudem ein Drittel des
eingesetzten Indols zurück gewonnen werden (Schema 25).
N N
Br Br
Ts Ts
N
Br
Ts
+
LDAMeI
THF
Schema 23 : Interpretation der Reaktion von 3-Acetyl-2-methylindol (33) mit NBS
Schema 24 : Versuch der Iodierung von 3-Acetyl-2-methylindol (33)
Schema 25 : 2-Methylierung von 5-Brom-1-tosylindol (41)
33
59
33 60
41 61 (32%)
62 (32%)
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 31
2.7.3. Acylierung am Sechsring des Indols
Obgleich die Vilsmeier-Reaktion auf elektronenreiche Aromaten begrenzt ist und nur wenige
Beispiele für Acylierungen am Sechsring des Indols (v.a. Position 6) und vor allem des
strukturverwandten 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazols (v.a. Position 7 ≡ Pos. 6 am Indol)
beschrieben wurden,[55] wurde aufgrund der positiven Erfahrungen bei der Acylierung der 3-
Position eine weitere Umsetzung erprobt. Dabei ergab die „klassische“ Vilsmeier-
Formylierung von 3-Acetyl-2-methyl-1-tosylindol (37) ein noch nicht genau identifiziertes
Produkt. Möglicherweise handelt es sich dabei um die literaturbekannte Reaktion von α-
Methylenketonen und dem Vilsmeier-Komplex zu β-Chlorvinylaldehyden (Schema 26).[56]
N
O
SO O N
O
HPOCl3
+
N
O
Ts
N
Ts
O
H
Cl O
H
Daher wurde in Folge versucht, die Acetylgruppe zunächst in Form des Acetals 63 zu
schützen. Die Reaktion mit Glycol verlief unter Zusatz katalytischer Mengen para-Toluol-
sulfonsäure mit 92% Ausbeute (Schema 27).
N
O
Ts
+HO OH
N
Ts
O OTsOH
BenzolReflux
92%
Verwendung dieses Acetals in der Vilsmeier-Reaktion unter Verwendung von DMF oder des
reaktiveren Formylierungsmittels N-Methyl-formanilid,[57] lieferte in beiden Fällen keinen
Hinweis auf Bildung des entsprechenden Formylindols, sondern ergab nur nicht näher
Schema 26 : Versuch der Formylierung am Sechsring des Indols
Schema 27 : Synthese des Acetals 63
37
37 63
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 32
charakterisierte Zersetzungsprodukte. Zu demselben Ergebnis führte auch ein an dieser
Verbindung durchgeführter Versuch der Bromierung mit NBS (Schema 28).
N
Ts
O O
N
O
H
PhN
O
H
, POCl3
, POCl3
NBSCH2Cl2
"Zersetzung"
Ein unerwartetes Ergebnis erbrachte der Versuch der Schützung der 3-Acetylgruppe des durch
den positiven elektronischen Effekt der N-Methylgruppe für die Vilsmeier-Reaktion
aussichtsreicheren 3-Acetyl-6-brom-1,2-dimethylindols (48) in Form des Acetals mit Glykol.
Bei Verwendung von Trimethylsilylchlorid als Lewissäure und wasserentziehendem Reagenz
fand eine Abspaltung der Acetylgruppe zum 6-Brom-1,2-dimethylindol (64) statt.
Wiederholung der Reaktion mit einem reaktiveren Diol (2,2-Dimethylpropan-1,3-diol, 65)
führte zu demselben Ergebnis, in diesem Fall lag mit 45% die Ausbeute etwas höher.
Reaktionen mit para-Toluol-sulfonsäure oder (MeO)3CH als Katalysator bzw.
wasserabspaltendem Reagenz ergaben keinerlei Umsatz (Schema 29).
N
O
Br
HO OHTMS-Cl
OH OH, TMS-Cl
TsOHbzw. (CH3O)3CH
NBr
NBr
NBr
O O
Schema 28 : Versuche der Umsetzung des Acetals 63
Schema 29 : Versuch der Acetalschützung von 48 – Darstellung von 64
48
65
64 (41%)
64 (45%)
63
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 33
2.7.4. Tosylierung
Beim Versuch einer Umsetzung von 2-Methylindol (29) mit para-Toluolsulfonsäurechlorid
unter Verwendung von Natriumhydrid als Base in THF trat eine Tosylierung sowohl am
Indol-Stickstoff als auch in 3-Position ein. Das 3-Tosylindol 66 trat dabei in leichtem
Überschuss gegenüber der gewünschten N-tosylierten Verbindung 67 auf (Schema 30).
NH
+ S
O
O
Cl
NNH
SO O
Ar
SO
O
Ar
+NaH
THF
2.8. Zusammenfassung
Der besseren Übersichtlichkeit halber sind im Folgenden die durchgeführten Reaktionen
nochmals in zusammenhängenden Schemata dargestellt.
R1
NO2
R1
NO2
HCl
MeOH
R1
NO2
N
NH
COOHFe(OH)2
NH3
H2ODMF110°C
+ NOCH3
OCH3
HClEtOH100%
COOMe
NO2
N Fe(OH)2NH3
H2O
NOCH3
OCH3
N
N
NHOOC NHOOC
3 LDA3 MeI
THF
51%R2 R2 R2
NH
MeOOCNH
HOOC
NaHCO3MeI
DMF92% N
H
COOEt
Fe(OH)2NH3 H2O
COOMe
NH
COOMe
NaHCO3MeI
DMF92%
N
COOMe
Ts
NMeOOC
Ts
3 LDA3 MeITHF
NaHTsCl
THF
NaHTsCl
THF75% 53%
DMF110°C
Schema 30 : Tosylierung von 2-Methylindol (29)
29 66 (28%)
67 (23%)
Schema 31 : Zusammenfassung der durchgeführten Indolcarbonsäure-Synthesen (a R2=COOMe, Umesterung)
25 27
22 23 44 45
19 43 20 42
18
15 : R1=COOH, R2=H 15’ : R1=H, R2=COOH
16 : R1=COOEt : 86% 16’ : R2=COOEt : 97%
17 : 80% 17’ : 91%a
71%
: Kommerzielle Vorstufe
Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 34
NH
NH
O
NH
O
N NH
NH
O
NH
O
Br
Br
Ts
Ts
N
O
N
O
Ts
N
O
Ts
N
O
Br
N
O
Br
Ts
N
O
Br
NH
Br
N
Br
N
Br
Ts
NH
I
N
I
NH
O
I
N
Ts
O
Br
N
O
Ts
N
O
Ts
Br
Br
N
Br
Ts
N
Br
Ts
N
Ts
OO
N
Ts
OOO
H
NBr NBr
OO
N
O
Ts
O
H
+
+
POCl3
80°C80%
NO
N
O , POCl 3
80°C, 80%
TsClNaH THF
TsClKOH
PTKToluol
H2O76%
Br2
HOAc85%
Br2
HOAc 69%TsCl
NaHTHF
70%
TsClNaHDMF
65%K2CO3
DMCDMF
78%
K2CO3DMCDMF
84% K2CO3DMC
DMF
85%
KIKIO3
HOAc
Br2 HOAc
Br2HOAc
NBSCH2Cl2
Br2AlBr3
CCl4 HO OH
TsOH
BenzolReflux92%
DMFPOCl3
DMF
POCl3
HO OH
TMS-Cl41%
A:
OH OH
TMS-Cl45%
B:
OH OH
TMS-Cl
K2CO3DMC
DMF 89%
TsClNaH
THF95%
NaI
CuI (kat.)Ligand Dioxan
110°CNaI
CuI (kat.)Ligand
Dioxan110°C
LDAMeI
THF
Schema 32 : Zusammenfassung der durchgeführten Acylindol-Synthesen
: Kommerzielle Vorstufe
: Edukte für die Fulgid- / Fulgimidsynthese
: Modellverbindungen für Kupplungsversuche
60
33
34 67 23%
66 28%
29 38 36
35 37 58 39
49 47 48
57 56 63
40 64
41 55 50 54
61, 32% 62 32%
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 35
3. Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese
3.1. Einleitung
Wie bereits im vorigen Kapitel angesprochen, wird zur Synthese von Fulgiden / Fulgimiden
vor allem die als Stobbe-Kondensation bezeichnete aldolartige Reaktion verwendet, die beim
elektrophilen Angriff eines Bernsteinsäurediesterenolates auf einen Acylheteroaromaten
abläuft. Dabei entsteht abhängig von den Reaktionsbedingungen und Edukten, entweder eine
Mischung der E- und Z-Isomere der Halbester (Monoester), oder die Reaktion bleibt auf der
Stufe des intermediär durchlaufenen Lactons (L) stehen (Schema 33).
N
R2
O
R1
X
+
OEt
OEt
O
O
N
R2
R1
X
HOEtO
O
O
N
R1
X
R2
OH
OEt
O
O
+"Base"
+
N
R2
R1
X
O
O
EtOOC
Mechanistisch kann sich bei der Stobbe-Kondensation, anders als bei der Aldol-Reaktion, das
bei dem nucleophilen Angriff des Enolates 68 gebildete Alkoxid 69 durch Angriff an der
entfernteren Esterfunktionen in Form des Fünfringlactons 70 stabilisieren. Das dabei frei-
werdende Ethanolat kann wiederum durch Deprotonierung in α-Position zu der verbleibenden
Esterfunktion die Lactonspaltung zum Halbester 71 einleiten (Schema 34).
O
O
OEt
OEt+
R1 Ar
O
O
O
OEt
OEtR1
ArO
O
OEtO
R1 Ar
O
EtO
O
OEt
O
O
R1
Ar
OEtO
O
OH
OEt
Base
Ar
R1
- EtOHH
H
O
OEt
O
O
R1
Ar
Schema 33 : Stobbe-Kondensation
Schema 34 : Mechanismus der Stobbe-Kondensation
Z E L
68 69
70 71
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 36
Ist eine Deprotonierung im Lacton sterisch oder elektronisch behindert, kann dieses als
Hauptprodukt der Reaktion erhalten werden. In vielen Fällen kann das Lacton dann nicht
unter den für die Verseifung der verbliebenen Esterfunktion üblichen Bedingungen (wäßrige
ethanolische KOH, Refluxieren) gespalten werden, sondern erfordert stärker basische
Bedingungen (z.B. tBuOK).[2]
Das Ergebnis der Stobbe-Kondensation wird wesentlich von drei Faktoren beeinflußt. Neben
der Wahl der Base spielen vor allem die durch die elektronischen Eigenschaften des
Heteroaromaten beeinflußte Elektrophilie der Acylgruppe, sowie deren sterische
Abschirmung durch den Alkylrest R1 eine Rolle.[34,36]
Die in der Stobbe-Kondensation am häufigsten angewendete Base ist Kalium-tert-butylat.[2]
Für Acylheteroaromaten mit sterisch anspruchsvolleren Resten R1 wird Lithiumdiisopropyl-
amid (LDA) empfohlen,[2] allerdings lassen sich auch damit in vielen Fällen nur Ausbeuten
im einstelligen oder niedrigen zweistelligen Bereich erzielen,[34,36] für Systeme mit R1=tBu
versagt die Stobbe-Kondensation vollständig. An Furyl- und Thienylsystemen wurde zudem
mit NaH gearbeitet,[12,35,58] für Acylindole sind mit dieser Base keine Ergebnisse publiziert.
Eine weitere Ausbeutesteigerung erzielten Yokoyama und Mitarbeiter durch Austausch des
Lithiumions in den entsprechenden Enolaten durch Ceriumionen.[39,40,59]
Elektronisch läßt sich die Stobbe-Kondensation durch Substituenten am Heteroaromaten
beeinflußen. Elektronenziehende Gruppen erhöhen die Elektrophilie des Carbonyl-
kohlenstoffs der Acylgruppe und begünstigen somit den Angriff des Enolates,
Elektronendonoren haben den gegenteiligen Effekt. Am Indol haben Substituenten am
Stickstoff den größten Einfluß, da sie das Ausmaß der Konjugation mit der 3-Acylgruppe am
effektivsten steuern können. So beträgt der Ausbeuteunterschied zwischen einem N-
methylierten und dem analogen N-tosylierten 3-Acylindol in einer Stobbe-Kondensation unter
identischen Bedingungen über 50%.[36]
Eine alternative Route zu Fulgiden wurde von Yokoyama und Mitarbeitern durch Anwendung
der von Tsuji et al. entwickelten Palladium-katalysierten Carbonylierung von Alkinolen 72
beschritten (Schema 35).[60,61]
R1
Ar
OH OH
+ CO O
O
O
Ar
Pd(II), I2R1
Δ+
O
O
Ar
R1 OH
OH
Schema 35 : Fulgidsynthese durch Carbonylierung von Alkinolen
72
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 37
Der Vorteil dieser Methode besteht darin, daß auch Fulgide mit sterisch anspruchsvollen
Resten R1 synthetisiert werden können. Nur mit dieser Methode ist bislang der Aufbau eines
Fulgides mit tert-Butylgruppe in α-Position gelungen.[38] Andererseits sind die Ausbeuten
sowohl bei der Synthese der Alkinole als auch der Carbonylierung in vielen Fällen gering.
Bei elektronenreichen Systemen (z.B. N-methylierten Indolen) versagt die Reaktion völlig,[36]
so daß diese Methode bislang keine breitere Anwendung gefunden hat und auch im Rahmen
dieser Arbeit nicht zur Anwendung kam.
Die weitere Umsetzung der Halbester 71 zum Fulgid umfasst zunächst die Verseifung der
verbliebenen Esterfunktion zur Disäure 73, die zumeist in heißer wäßriger ethanolischer
KOH-Lösung durchgeführt wird,[2] und bei N-tosylierten Indolverbindungen zusätzlich die
Abspaltung der Tosylgruppe zur Folge hat.[36] In einem weiteren Schritt wird dann der
Ringschluss zum cyclischen Anhydrid (Fulgid, 74) mittels wasserentziehender Reagenzien
durchgeführt (Schema 36).
O
O
OH
OEtAr
R1 O
O
OH
OHAr
R1
O
O
O
R1
Ar
- H2O
Base
Ein häufig angewendetes Dehydratisierungsmittel ist Acetanhydrid,[10,12] daneben finden u.a.
Acetylchlorid [62] und das aus der Peptidsynthese bekannte Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC)[34,35] Anwendung. Die Ausbeuten variieren abhängig von Edukt und Methode.
Die Wahl der Substituenten am Acylindol beeinflußt nicht nur den Verlauf der Stobbe-
Kondensation, sondern hat auch Auswirkungen auf die photochemischen Eigenschaften des
späteren Fulgides. Da eine intensivere Diskussion dieser Effekte im Kapitel zu den
photochemischen Eigenschaften der synthetisierten Photoschalter erfolgt (s. Kapitel 6),
werden hier nur die für die Auswahl der Zielstrukturen wichtigen Einflüsse besprochen.
Variationen sollten in dieser Arbeit am Indol-Stickstoff (R2), in α-Position und am Sechsring
des Indols (X) durchgeführt werden. Eine Anforderung an die zu synthetisierenden
Photoschalter war ein hoher Anteil der cyclisierten (C-) Form im photostationären
Gleichgewicht (PSS) im Sinne eines möglichst eindeutigen Schaltprozesses. An einem N-
methylierten Indolsystem wurde gezeigt, daß die Einführung der sterisch anspruchsvollen
Isopropylgruppe in α-Position zum einen den C-Anteil im PSS deutlich steigert und zudem
Schema 36 : Weiterer Verlauf der Synthese zum Fulgid
71 73 74
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 38
die häufig auftretende E-Z-Isomerisierung (s. Schema 37) vollständig unterdrückt, so daß nur
E- und C-Form im PSS auftreten.[34]
N
R1
O
O
OX
R2N
R1
O
O
O
X
R2
NX
R2
O
O
O
UV
UV
UV
VIS
Z E C
R1
ααα
Ebenfalls positive Auswirkung auf den Anteil der C-Form im PSS hat der Übergang von einer
N-methylierten Indolverbindung zu einer (aus der Reaktion eines N-tosylierten Acylindols
hervorgehenden) N-unsubstituierten Verbindung.[36] Substituenten am Sechsring des Indols
haben einen geringeren Einfluß auf die Photochemie. Hier steht die Beeinflußung der Lage
der Absorptionsbanden über mesomere Effekte im Vordergrund.
Aufgrund der Probleme beim Aufbau acylierter Indolcarbonsäurederivate (s. Kapitel 2),
sollten für die Synthese der angestrebten ω-Aminosäurephotoschalter zunächst die am
Sechsring halogenierten Acylindole zum Einsatz kommen. Wie zuvor gezeigt, ist dabei die 6-
Position am leichtesten adressierbar, so daß alle weiteren Reaktionen zum Fulgimid sowie die
anschließenden Kupplungsversuche zunächst an diesen Systemen erprobt werden sollten. Um
mögliche Probleme mit einem freien Indol-NH in späteren Kupplungsreaktionen unter
basischen Bedingungen zu vermeiden, wurden die N-methylierten Acetyl- und
Isobutyrylindole für erste Umsetzungen gewählt. Zudem sollte ein N-unsubstituiertes
Indolylfulgid (75) mit Isopropylgruppe in α-Position aufgebaut werden, dessen α-
Methylanalogon bereits in der dieser Arbeit zugrunde liegenden Diplomarbeit nach
Literaturvorschrift [36] aufgebaut wurde. Damit soll auch an diesem System der Effekt der
Isopropylgruppe studiert werden. Als Zielstrukturen für die Fulgidsynthese ergeben sich
damit neben 75 die beiden 6-Bromfulgide 76 und 77 (Abbildung 4).
N
O
O
OBr N
O
O
OBrN
O
O
OH
Schema 37 : Photoisomere der Fulgide
75 76 77
Abbildung 4 : Zielstrukturen der Fulgidsynthese
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 39
3.2. Stobbe-Kondensation
Alle in diesem Abschnitt beschriebenen Stobbe-Kondensationen wurden ausschließlich mit
Enolaten des Isopropylidenbernsteinsäurediethylesters (78) durchgeführt. Bei den in der
Literatur ebenfalls beschriebenen Verbindungen mit raumfüllenderen Alkylidengruppen (z.B.
Adamantyliden),[12,63] steht ein eventueller photochemischer Vorteil in keinem Verhältnis zu
den damit verbundenen Ausbeuteeinbrüchen in der Stobbe-Kondensation.
3.2.1. Stobbe-Kondensation von 38 zur Synthese des α-Isopropylfulgides 75
Für die Synthese des N-unfunktionalisierten α-Isopropylindolyfulgides 75 wurde das bereits
in der Diplomarbeit [31] für die Stobbe-Kondensation des 3-Acetyl-2-methyl-1-(p-toluol-
sulfonyl)-indols (37) mit Isopropylidenbernsteinsäurediethylester (78) verwendete Reaktions-
protokoll übernommen. Dieses orientiert sich an einer Vorschrift von Uchida et al. [36] unter
Verwendung von LDA als Base. Da bei dem Kondensationsprodukt der Acetylverbindung 37
eine Abspaltung der Tosylgruppe bei der Esterverseifung eintritt, wurde dieses auch für die
aus der Reaktion mit dem Isobutyrylindol 38 hervorgehenden Halbester 80 erwartet. Die
Reaktion wurde daher auch in diesem Fall mit der N-tosylierten Verbindung durchgeführt
(Schema 38).
N
Ts
O
R1+
OEt
OEt
O
O
N
Ts
R1
HOEtO
O
O
N
R1
Ts
OH
OEt
O
O
+LDA
THF-78°C -> RT
Die Reaktion ergab eine Mischung der Halbester in 38 % Gesamtausbeute, wobei ein großer
Überschuß der E-Form (E-80) zu beobachten war. Die geringere Ausbeute gegenüber der
Reaktion mit dem 3-Acetylindol 37, die das Gemisch der Halbester 79 in 64 % lieferte, läßt
sich auf den sterischen Anspruch der Isopropylgruppe zurückführen.
Schema 38 : Stobbe-Kondensation mit N-tosylierten Indolbausteinen
Z-79/8037 : R1=Me 38 : R1=iPr
78 E-79/80 79 . R1=Me : 64 % 80 : R1=iPr : 38 %
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 40
3.2.2. Stobbe-Kondensation von 48 zur Synthese des 6-Bromfulgides 76
In Folge sollte das für eine weitere Funktionalisierung der Photoschalter am Indolkern
benötigte 6-Bromderivat 48 umgesetzt werden. Aufgrund der im vorigen Kapitel
angesprochenen Probleme mit der Stabilität der N-tosylierten Bausteine, wurden hier zunächst
die N-methylierten Verbindungen verwendet (Schema 39).
N
O
X
+
OEt
OEt
O
O
NX
HOEtO
O
O
NXOH
OEt
O
O
+ +
NX
O
O
EtOOCLDANaHKHMDS
Bereits in der Diplomarbeit hatte sich die Stobbe-Kondensation eines (nicht bromierten) N-
methylierten 3-Acetylindols unter Verwendung von LDA als Base als wenig erfolgreich
erwiesen. So konnte das Kondensationsprodukt von 3-Acetyl-1,2-dimethylindol (47) und
Isopropylidenbernsteinsäurediethylester nach dieser Methode in nur 7 % Ausbeute erhalten
werden.[31] Anwendung dieser Reaktionsbedingungen auf die Kondensation von 3-Acetyl-6-
brom-1,2-dimethylindol (48) lieferte das Kondensationsprodukt in 21 % als E/Z-Gemisch (E-
82 + Z-82). Möglicherweise begünstigt in diesem Fall der Bromsubstituent den nucleophilen
Angriff am Carbonylkohlenstoff. Es wurde allerdings eine weitere Verbesserung der
Ausbeute angestrebt, so daß Versuche unternommen wurden, die Reaktion durch Variation
der Base zu optimieren.
Bei Verwendung von zwei Äquivalenten Natriumhydrid in THF oder Toluol ließ sich
keinerlei Produkt nachweisen. Bereits in der Diplomarbeit waren Versuche unternommen
worden, die Alkalimetallsalze des 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazans (HMDS) als Base in der
Stobbe-Kondensation einzusetzen.[31] Diese sollten im Fall der Kaliumsalze einen möglichen
positiven koordinierenden Einfluß des weicheren Kaliumions in den Reaktionen mit KOtBu
mit der stärkeren Basizität des LDA in sich vereinen. In diesen Versuchen konnte bei
Schema 39 : Stobbe-Kondensation mit N-methylierten Indolbausteinen
47 : X=H 48 : X=Br
78 Z-81/82 E-81/82 L-81/82
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 41
Kondensation des N-tosylierten 3-Acylindols 37 unter Verwendung von KHMDS allerdings
nur 15 % Produkt gegenüber 64 % bei der Verwendung von LDA nachgewiesen werden [31].
Anwendung dieses Reagenzes auf den N-methylierten, 6-bromierten Indolbaustein 48 lieferte
das Kondensationsprodukt in 46 % Ausbeute. Von diesem Ergebnis ermutigt, wurde auch der
analoge unbromierte Baustein 47 unter Verwendung von KHMDS umgesetzt, was zu einer
drastischen Ausbeuteverbesserung von 42 % gegenüber 7 % mit LDA führte. Bemerkenswert
in beiden Fällen ist, daß die Produkte fast ausschließlich in Form eines der möglichen Isomere
auftreten. Diese wurden zunächst aufgrund ihres Verhaltens in der nachfolgenden
Esterverseifung, bei der mit KOH keine Reaktion erfolgte (s. S. 44) als Lactone (L)-81/82
eingestuft. Abwesenheit eines Signals für das isolierte Proton des Lactonrings im 1H-NMR-
Spektrum und des korrespondierenden Kohlenstoffsignals im 13C-NMR- und DEPT135-
Spektrum schließen dies aber aus. Ein Vergleich energieminimierter Konformationenii des E-
und Z-Isomers von 82 zeigt im Fall von Z-82 eine Abschirmung des Carbonylkohlenstoffs der
Esterfunktion durch den Indolring sowie die Säurefunktion, wohingegen dieser im Fall von E-
82 besser angreifbar sein sollte (Abbildung 5). Dies würde eine Interpretation der
Reaktionsprodukte als Z-Isomere stützen.
3.2.3. Stobbe-Kondensation von 49 zur Synthese des 6-Brom-α-isopropylfulgides 77
Abschließend sollte ein Derivat von 82 mit Isopropylgruppe in α-Position aufgebaut werden,
um einen Vergleich der photochemischen Eigenschaften der aus den N-tosylierten Halbestern
79 und 80 hervorgehenden Photoschalter mit den analogen N-methylierten und 6-bromierten
Verbindungen zu ermöglichen (Schema 40).
ii) Zur Methode der Ermittlung s. S. 130
Z-82 E-82
Abbildung 5 : Kalottenmodelle der Halbesterisomere von 82
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 42
N
R2
O
Br
+
OEt
OEt
O
O
N
R2
Br
HOEtO
O
O
NBr
R2
OH
OEt
O
O
+ +
N
R2
Br
O
O
EtOOCKHMDSLDA
THF
Aufgrund der bei der analogen acetylierten Verbindung beobachteten Reaktivitäts-
unterschiede der Basen, wurde hier auf Versuche mit LDA zunächst verzichtet. Bei dem
Versuch 6-Brom-1,2-dimethyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (49) mit Isopropylidenbern-
steinsäurediethylester (78) unter Verwendung von KHMDS als Base zu kondensieren,
konnten bei minimalem Umsatz allerdings nur Spuren eines der möglichen
Kupplungsprodukte 83 massenspektrometrisch nachgewiesen werden. Offensichtlich
überwiegt hier der abschirmende Effekt der Isopropylgruppe.
Ein Versuch, die Acyl-Carbonylfunktion durch Lewissäurezusatz (TiCl4) für den nucleophilen
Angriff des Enolates zu aktivieren, zeigte, wiederum unter Einsatz von KHMDS, keine
Verbesserung der Reaktivität. Zudem wurde erneut versucht, durch Variation der Base zu
einer Umsatzsteigerung zu gelangen. Mit Kalium-tert-butanolat in tert-Butanol waren erneut
nur minimaler Umsatz und Spuren des Produktes nachzuweisen, mit Natriumhydrid in THF
versagte die Reaktion völlig.
Durch mehrfache Säulenchromatographie der vereinigten Ansätze, die den Halbester in
Spuren enthielten, konnten schließlich wenige Milligramm der Verbindung erhalten werden.
Diese wurde aufgrund der geringen Menge nur mittels 1H-NMR-Spektroskopie und
Massenspektroskopie charakterisiert und danach weiter zum Fulgid umgesetzt, um zumindest
die Verteilung der Photoisomere im PSS 1H-NMR-spektroskopisch und / oder HPLC-
chromatographisch bestimmen zu können.
Um doch noch ein 6-bromiertes α-Isopropylfulgid zu erhalten, wurde versucht, die für die
Stobbe-Kondensation positiven Eigenschaften der N-tosylierten Acylindole auch in diesem
Fall zu erproben. Die Synthese des 6-Brom-3-isobutyryl-2-methyl-1-tosylindols (39) gelang
nach anfänglichen Schwierigkeiten mit der Produktreinheit und Stabilität bei der Tosylierung
mit NaH in THF durch Übergang zu NaH in DMF oder NaOH in Dichlormethan (s. Abschnitt
2.5). Bei der Stobbe-Kondensation unter Verwendung von KHMDS als Base konnte
Schema 40 : Stobbe-Kondensation mit 6-bromierten 3-Isobutyryl-Indolbausteinen
49 : R2=Me 39 : R2=Ts
78 Z-83/84 E-83/84 L-83/84
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 43
wiederum kein Halbester nachgewiesen werden, Hauptprodukt der Reaktion war das
detosylierte Acylindol 36. Ob KHMDS generell mit N-tosylierten Acylindolen inkompatibel
ist, bleibt zu prüfen. Bei der Kondensation mit LDA als Base konnte der Halbester 84 in 3 %
Ausbeute isoliert werden, auch in diesem Fall stellte 36 den größten Produktanteil.
Aufgrund der geringen Reaktivität der N-methylierten und geringen Stabilität der N-
tosylierten 6-Brom-3-isobutyrylindolen wurde zunächst auf weitere Kondensationsversuche
verzichtet.
3.2.4. Tabellarische Zusammenfassung der Ergebnisse der Stobbe-Kondensationen
Die Reaktionsbedingungen und Ergebnisse aller Stobbe-Kondensationen und Konden-
sationsversuche sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
N
R2
O
R1
X
+OEt
OEt
O
O
N
R1
X
R2
OH
OEt
O
O
"Base"E+Z
Tabelle 2 : Stobbe-Kondensationen
Substituenten Base In-dol X R1 R2 Typ Äq
78 a [Äq] LM T
[°C] t
[h] P.b A.c
[%] E : Z
37 H Me Ts LDA 1.49 1.49 THF -78→RT 48 79 64 41 : 59
38 H iPr Ts LDA 1.49 1.49 THF -78→RT 48 80 38 100 : 0
47 H Me Me LDA 1.49 1.49 THF -78→RT 48 81 7 -
47 H Me Me KHMDS 1.30 1.35 THF 0→RT 72 81 42 26 : 74g
48 Br Me Me LDA 1.49 1.49 THF -78→RT 72 82 21 0 : 100g
48 Br Me Me KHMDS 1.40 1.45 THF 0→RT 48 82 46 0 : 100g
48 Br Me Me NaH 2.00 1.10 THF 0→RT 72 82 -d -
48 Br Me Me NaH 2.00 1.10 Toluol 0→RT 72 82 -d -
49 Br iPr Me KHMDS 2.10 1.30 THF 0→RT 88 83 <1 -
49 Br iPr Me KHMDSe 1.25 1.30 THF 0→RT 48 83 <1 -
49 Br iPr Me KOtBu 3.10 1.30 tBuOH Reflux →RT 72 83 <1 -
49 Br iPr Me NaH 1.30 1.30 THF 0→RT 24 83 -d -
39 Br iPr Ts KHMDS 1.30 1.30 THF 0→RT 72 84 -f -
39 Br iPr Ts LDA 1.49 1.49 THF -78→RT 96 84 3 100 : 0 a Isopropylidenbernsteinsäurediethylester, b Produkt, c Ausbeute, d Kein Umsatz, e Acyl-Carbonylfunktion mit TiCl4 aktiviert, f Detosylierung g Zuordnung der Isomere nicht endgültig geklärt
78
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 44
3.3. Esterverseifung
Je nach dem, ob die Produkte der Stobbe-Kondensation in Form des Lactons (85) oder der
Halbester (86) anfallen, sind u.U. verschiedene Schritte zur Umwandlung in die Disäure (87)
nötig. Als generelle Methode zur Öffnung der erhaltenen Lactone, wird die Verwendung von
Kalium-tert-butylat in heißem tert-Butanol angegeben.[2] Andere Autoren berichten bei der
Synthese von N-methylierten Indolsystemen die Bildung einer Mischung von cis- und trans-
Lacton, von denen nur letzteres durch Erhitzen in 10 %iger Kalilauge in Ethanol / Wasser (1 :
1) zum Halbester geöffnet und zur Disäure verseift wird. Das cis-Isomer zerfällt unter diesen
Bedingungen größtenteils wieder zum Acylindol oder der korrespondierenden 3-
Indolcarbonsäure (Schema 41).[19,64]
N
O
O
RCOOEt
H
N
O
O
RCOOEt
H
+
N
O
R
+
OEt
OEt
O
O
Base
KOH
EtOH / H2O
KOH
EtOH / H2O N
O
R
N
O
OH+
N
R
OH
OH
O
O70 °C
70 °C
Lees und Mitarbeiter entwickelten für diesen Fall ein Lactonspaltungs- und
Halbesterverseifungsprotokoll unter Verwendung von Natriumhydrid in DMF.[64] Für die
Verseifung der Halbester mit KOH in Ethanol / Wasser wurden bislang keine Probleme
berichtet.
Die aus den Reaktionen der N-methylierten Acylindole 48 und 47 unter Verwendung von
KHMDS hervorgegangenen Produkte 81 und 82 zeigten beim Versuch der Esterverseifung
mit KOH keinerlei Umsatz. Daher wurden sie zunächst als Lactone klassifiziert und dem
Spaltungsprotokoll unter Verwendung von Kalium-tert-butylat unterworfen. Nach dieser
Behandlung ließ sich die Esterfunktion in wenigen Stunden verseifen. Nachdem weitere
NMR-spektroskopische Untersuchungen eine Lactonstruktur nicht stützten, wurde die
Abschirmung der Esterfunktion im Z-Isomer der Halbester, das demnach fast ausschließlich
Schema 41 : Literaturbekannte Komplikationen bei der Lactonspaltung
trans- Lacton
cis- Lacton
85
87
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 45
bei der Stobbe-Kondensation mit KHMDS gebildet wird, für die verminderte Reaktivität
verantwortlich gemacht (s. Abschnitt 3.2.2).
N
R1
X
R2
OH
OEt
O
O
N
R1
X
R2
OH
OH
O
O
KOtBu
tBuOH80°C
KOH
EtOH / H2O80°C
1. KOtBu, tBuOH, 80°C
2. + H20, 80°C
N
R1
X
R2
OEt
O
OHO
Wie Schema 42 zeigt, könnte unter den stark basischen Bedingungen bei der Behandlung mit
tert-Butylat eine Isomerisierung zum weniger gehinderten E-Halbester eintreten, der dann mit
KOH verseift werden kann.
Bei den ersten Ansätzen wurde nach der Isomerisierung (A) das Lösungsmittel (tert-Butanol)
entfernt und zur Esterhydrolyse durch alkoholisch-wässrige Kalilauge ersetzt (B). Neuere
Versuche in der Arbeitsgruppe zeigten, daß durch Zufügen von Wasser nach der Spaltung und
erneutes Erhitzen C, die Umsetzung des Lactons zur Disäure auch im Eintopfverfahren
möglich ist [65]. Die Umsetzungen verlaufen in der Regel in sehr guten bis quantitativen
Ausbeuten und die Rohprodukte können ohne weitere Reinigung in die Fulgidsynthese
eingesetzt werden. Tabelle 3 faßt die Bedingungen und Ergebnisse der Reaktionen
zusammen.
Tabelle 3 : Lactonspaltung und Esterverseifung
Substituenten Edukt Isomer
X R1 R2 Weg / Zeit [h] Produkt Ausbeute
[%] a
79 E + Z H Me Ts B / 18 88 95
80 E H iPr Ts B / 16 89 95
81 E + Z H Me Me B / 48 90 -
81 E + Z H Me Me C / 8+4 90 94
82 Z Br Me Me B / 48 91 -
82 Z Br Me Me A+B / 7+4 91 86
84 E Br iPr Ts A+B / 24 92 97 a Rohausbeute
Schema 42 : Esterverseifung (nur (E)-Isomere von Halbester und Disäure abgebildet)
Z-86 E-86 87 A B
C
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 46
3.4. Fulgidsynthese
Aus den Disäuren (87) lassen sich durch wasserentziehende Reagenzien die als Fulgide
bezeichneten Anhydride (93) gewinnen (Schema 43), die bereits photochrome Eigenschaften
besitzen. In der Literatur sind verschiedene Methoden verzeichnet, die unter anderem
Acetanhydrid [10,12] oder Acetylchlorid [62] einsetzen. Diese Chemikalien binden Wasser unter
Freisetzung von Säure, welche wiederum ein Risiko für den Photoschalter darstellt. In
früheren Arbeiten hat sich die Verwendung des in der Peptidsynthese häufig verwendeten
Dicyclohexylcarbodiimids (DCC, 94, Abbildung 6) bewährt,[31,34,35] das nach Aufnahme von
Wasser als relativ inerter Dicyclohexylharnstoff anfällt, der zudem im Reaktionsmedium
(meist Dichlormethan) fast unlöslich ist.
N
R2
R1
X
HOHO
O
O
N
R1
X
R2
OH
OH
O
O
+
N
R2
R1
X N
R1
X
R2
+
O
O
O
O O
O
DCCEDC
CH2Cl2 RT
Da der entstehende Harnstoff durch die unpolaren Cyclohexylgruppen auch in Wasser nicht
löslich ist, läßt er sich nicht extraktiv entfernen, so daß sich die geringen, in der organischen
Phase gelösten Mengen des Cyclohexylharnstoffs nur chromatographisch abtrennen lassen.
Durch die intensiv gelbe Farbe der offenen Formen der Fulgide können die Produktfraktionen
bei der Säulenchromatographie aber leicht optisch detektiert werden.
Eine weitere Verbesserung der Fulgidausbeuten brachte der Ersatz von DCC durch N-Ethyl-
N’-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (EDC, 95, Abbildung 6). Dieses Reagenz ist an der
Dimethylamino-Funktion protonierbar, so daß sich sowohl das Carbodiimid als auch der bei
der Reaktion entstehende Harnstoff mit verdünnten, wässrigen Säurelösungen ausschütteln
lassen. So können auch ohne chromatographische Aufarbeitung Fulgide in hoher Reinheit und
guten bis sehr guten Ausbeuten erhalten werden. Derart ließ sich die Ausbeute des 6-Brom-
fulgides 76 von 52 % mit DCC auf 90 % mit EDC steigern.
Schema 43 : Fulgidsynthese
Z-87 E-87 Z-93 E-93
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 47
N C N N C N N
Neben der besseren Ausbeute hat die Verwendung von EDC gegenüber DCC nach ersten
Ergebnissen auch Auswirkungen auf das Isomerenverhältnis im Produkt. Bislang wurden nur
für die Synthese von 76 beide Reagenzien eingesetzt. Hier zeigte sich aber, daß mit DCC
überwiegend das E-Isomer des Fulgids entstand, wohingegen mit EDC das Z-Isomer in
großem Überschuss gebildet wurde. Durch Umkristallisieren aus Dichlormethan / Pentan
konnte das reine Z-Fulgid gewonnen werden. Rühren einer Probe von Z-76 mit 1 N HCl führte
zu einer teilweisen Isomeriserung. Nach 1 h war ein konstantes Isomerenverhältnis von 15 :
85 (Z : E) erreicht.
Bei dem analogen, unbromierten Fulgid 97, das nur mittels EDC synthetisiert wurde,
entstanden das E- und Z-Isomer in etwa gleichen Anteilen. Durch Umkristallisieren aus
Dichlormethan / Pentan wurde in diesem Fall das reine E-Isomer isoliert. Eine Zuordnung und
Quantifizierung der Isomere kann mittels NMR-Spektroskopie oder HPLC erfolgen (s.
Kapitel 6), eine qualitative Beurteilung läßt sich aber bereits durch das photochemische
Verhalten an Tageslicht treffen. Da nur aus den E-Isomeren der Fulgide der elektrocyclische
Ringschluß zur intensiv rotviolett gefärbten C-Form möglich ist, der bereits durch den UV-
Anteil im Tageslicht angeregt werden kann, verfärben sich Lösungen mit hohem E-Anteil
schnell von gelb nach blaugrün. Überwiegend Z-haltige Lösungen, bei denen erst eine Z→E-
Isomerisierung erfolgen muss, behalten lange ihre gelbe Farbe.
Im Gegensatz zu den N-methylierten Indolylfulgiden 76 und 97, bei denen stärker saure
Bedingungen zur Z→E-Isomerisierung erforderlich sind, tritt diese bei den N-
unfunktionalisierten Indolylfulgiden 75 und 96 bereits an den sauren Chromatographie-
Kieselgelen ein. Da diese Verbindungen bislang nur mit DCC synthetisiert und anschließend
chromatographiert wurden, liegen sie als reine E-Isomere vor. Wie später gezeigt wird, tritt
ein Z-Isomer im Fall des α-Isopropylfulgides 75 ohnehin nicht auf.
Ein weiteres Reagenz, das im Arbeitskreis für die Synthese von Fulgiden verwendet wurde,
ist 1,1’-Carbodiimidazol (CDI), das sich nach der Reaktion ebenfalls durch Extraktion
Abbildung 6 : Carbodiimidreagenzien zur Fulgidsynthese
94 DCC
95 EDC
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 48
entfernen läßt, und für die Synthese von 76 bei geringerem Preis gleichwertige Ausbeuten
erzielt.[65] Tabelle 4 fasst die Ergebnisse der Fulgidsynthesen zusammen.
N
R1
X
R2
OH
OH
O
O
N
R1
X
R2
O
O
O
E+ZE+Z
- H2O
Tabelle 4 : Fulgidsynthesen
Substituenten Carbodiimid Disäure
X R1 R2 Typ Äq t [h] Pro-
dukt Ausbeute
[%] Z : E a
88 H Me H DCC 2.0 0.5 96 74 0 : 100 b
89 H iPr H DCC 3.0 18 75 47 0 : 100 b
90 H Me Me EDC 1.5 24 97 90 45 : 55 c
91 Br Me Me DCC 2.0 4 76 52 - d
91 Br Me Me EDC 1.5 24 76 90 85 : 15
92 Br iPr H EDC 1.5 6 98 36 0 : 100 a lt. 1H-NMR, b nach Flash-Chromatographie, c nach Umkristallisieren, d Isomerenverhältnis nicht bestimmt
3.5. Zusammenfassung
Die Stobbe-Kondensation des N-tosylierten Isobytyrylindols 38 mit Isopropyliden-
bernsteinsäurediethylester (78) unter Verwendung von LDA als Base ergab mit 38%
erwartungsgemäß eine geringere Ausbeute des Kondensationsproduktes 80 als bei der
Reaktion des analogen Acetylderivates (37, 64%). Beim Aufbau der N-methylierten
Indolverbindungen 81 und 82 mit LDA ließ sich besonders bei ersterem nur wenig Produkt
isolieren. Bessere Ergebnisse lieferte hier der Einsatz von KHMDS mit Ausbeuten von über
40%, überwiegend in Form der Z-Isomere. Die Synthese eines N-methylierten 6-Brom-α-
isopropylindolylfulgides 77 erwies sich durch die geringe Reaktivität des Acylindols 49 unter
allen erprobten Reaktionsbedingungen als schwierig. Auch der Übergang zum analogen N-
tosylierten Indolsystem ergab den Halbester 98 in nur 3% Ausbeute.
Bei der Verseifung der Esterfunktion zur Disäure zeigten sich die Kondensationsprodukte (81
und 82) der N-methylierten Acylindole inert gegenüber den für diese Substanzklasse üblichen
Verseifungsbedingungen (KOH / Ethanol / Wasser). In diesen Fällen führte die sukzessive
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 49
Behandlung mit Kalium-tert-butylat und KOH zu den Disäuren. Die Verseifungsreaktionen
verliefen in durchweg guten bis quantitativen Ausbeuten.
N
O
O
OX N
O
O
OBr N
R1
O
O
OH
N
R2
O
R1
X
+
OEt
OEt
O
O
N
R1
X
R2
OH
OEt
O
O
N
R1
X
R2
OH
OH
O
O
Base BaseE+Z E+Z
E+Z
A : LDAB : KHMDS
A : KOtBu / tBuOHB : KOH / EtOH /
H2OC : KOtBu / tBuOH
+ H2O
DCCCH2Cl2
EDCCH2Cl2
EDCCH2Cl2
THF - EtOH
Für die Synthese der Fulgide aus den Disäuren wurde zunächst Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC) eingesetzt, dessen Reaktionsprodukt (Dicyclohexylharnstoff) eine chromatographische
Reinigung der Produkte erforderlich machte. Einsatz des protonierbaren N-Ethyl-N’-(3-
dimethylaminopropyl)-carbodiimid (EDC), dessen Folgeprodukte extraktiv entfernbar sind,
führte bei den N-methylierten Fulgiden 76 und 97 zu deutlichen Ausbeutesteigerungen, N-
unsubstituierte α-methylsubstituierte Disäuren wurden bislang nicht umgesetzt. Bei der
Reaktion des 6-Brom-α-isopropylbausteins 92 mit EDC konnte das Fulgid 98 in nur 36%
Ausbeute erhalten werden. Auch bei der Umsetzung zum N-ungeschützten α-
Isopropylindolylfulgid 75 mit DCC war die Ausbeute mit 47% geringer als beim analogen α-
Methylindolylfulgid 96, das in 74% erhalten wurde (Schema 44).
Insgesamt konnten mit 75 und 76 zwei der angestrebten Fulgide, mit für die
Verbindungsklasse guten Gesamtausbeuten von 18% bzw. 36% ab der Stobbe-Kondensation,
synthetisiert werden. Für die vollständigen Synthesen ausgehend von 2-Methylindol ergeben
sich damit Ausbeuten von 6% über 5 Stufen für 75 und 17% über 6 Stufen für 76.
Schema 44 : Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese (Zusammenfassung) (x% [y] : Ausbeute über [y] Stufen nach der Stobbe-Kondensation / x% [y] : Gesamtausbeute [Stufen])
79 (A) : R1=Me, R2=Ts, X=H : 64% 80 (A) : R1=iPr, R2=Ts, X=H : 38% 81 (B) : R1=Me, R2=Me, X=H : 42% 82 (B) : R1=Me, R2=Me, X=Br : 46%
97 : X=H : 90% (35% [3] / 24% [5]) 76 : X=Br : 90% (36% [3] / 17% [6]) 98 : 36% (<1% [3] / <1% [6]) 96: R1=Me : 74% (45% [3] / 25% [5])
75 : R1=iPr : 47% (18% [3] / 6% [5])
86-100%
78
37 : R1=Me, R2=Ts, X=H 38 : R1=iPr, R2=Ts, X=H 39 : R1=iPr, R2=Ts, X=Br 47 : R1=Me, R2=Me, X=H 48 : R1=Me, R2=Me, X=Br
Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 50
Das dritte Zielfulgid 77 (Abbildung 4) konnte nur in Spuren erhalten werden. In diesem Fall
ergab die Stobbe-Kondensation des Acylindols 49 mit dem Bernsteinsäurediester so wenig
Produkt, daß erst durch Aufreinigen der vereinigten Rohprodukte aller Versuche wenige
Milligramm des Halbesters 83 gewonnen werden konnten. Diese wurden ohne Charakteri-
sierung zum Fulgid umgesetzt, das nur mittels Massenspektroskopie und anhand der
photochemischen Reaktion identifiziert werden konnte.
Auch das durch Ersatz der N-Methyl- durch eine N-Tosylgruppe im Acylindol erhaltene
Fulgid 98 scheint aufgrund der geringen Gesamtausbeute von < 1% ab der Stobbe-
Kondensation für Fulgimidsynthesen bislang wenig geeignet.
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 51
4. Fulgimidsynthesen
4.1. Einleitung
Die von Heller benannten Imidderivate der Fulgide werden als Fulgimide bezeichnet.[66] Wie
auch bei den schon Anfang des 20. Jahrhunderts von Stobbe synthetisierten Fulgiden handelte
es sich bei den ersten 1957 synthetisierten Fulgimiden noch nicht um reversibel schaltbare
Systeme.[67] Erst nach Entdeckung der Fulgide der 2. Generation wurden auch Fulgimide mit
thermisch irreversiblen Schaltzuständen synthetisiert.
Fulgimide bieten besonders für biologische Anwendungen einige Vorteile gegenüber
Fulgiden. Durch den im Vergleich zum cyclischen Anhydrid in protischen Medien stabileren
Imidring sind Fulgimide auch in wässrigen Lösungen längere Zeit stabil.[68] Zudem kann das
Molekül am Imidstickstoff funktionalisiert werden was z.B. zur Anbindung an Peptide und
Proteine genutzt werden kann. So wurden die meisten der publizierten Fulgimide für spezielle
Anwendungen aufgebaut. Daher sind die Eigenschaften dieser Verbindungsklasse weniger
systematisch erforscht als bei den Fulgiden.
Ausgehend vom Fulgid lassen sich Fulgimide in einer zweistufigen Synthese aufbauen. Der
erste Schritt besteht in der nucleophilen Öffnung des cyclischen Anhydrids im Fulgid (99) in
der Regel durch ein Amin (100). Die so entstehenden isomeren Amidsäuren (101) können
dann, wie im Fall der Fulgidsynthese, mit wasserentziehenden Reagenzien zum Fulgimid
(102) cyclisiert werden (Schema 45).
N
R1
X
R2
O
O
O
+ H2N R3
N
R1
X
R2 O
O
NH-R3
OHN
R1
X
R2
N
O
O
R3
- H2O
Für die Amidsäuresynthese kommen zumeist primäre Amine zum Einsatz,[37] seltener wurden
Ammoniak oder andere Stickstoff-Nucleophile verwendet.[69] Die Amine können je nach
Verfügbarkeit und Stabilität entweder frei eingesetzt, oder in situ aus entsprechenden
Ammoniumsalzen erzeugt werden. Für lineare Amine ohne weitere reaktive funktionelle
Schema 45 : Fulgimidsynthese ausgehend vom Fulgid (nur E-Isomere dargestellt)
99 100 101 102
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 52
Gruppen sind die Ausbeuten in der Regel sehr gut bis quantitativ, für sterisch anspruchsvolle
aromatische und funktionalisierte Amine sind die Ergebnisse weniger einheitlich. Aufgrund
der hohen Elektophilie des Anhydrids stellt dieser Teil der Synthese aber zumeist kein
größeres Problem dar. Da der Angriff des Nucleophils an beiden Carbonylkohlenstoffen
erfolgen kann und die so entstehenden regioisomeren Amidsäuren in Form von E- und Z-
Isomeren vorliegen können, entstehen auf dieser Stufe oft Gemische dieser Isomere.
Im Gegensatz zur Fulgidsynthese, bei der Sauerstoff die einzige Heteroatomspezies im
cyclisierbaren System darstellt, sind bei der Fulgimidsynthese Sauerstoff und Stickstoff
beteiligt. Trotz der inhärent höheren Nucleophilie des Stickstoffs kann durch den partiell
Doppelbindungscharakter der Amidfunktion auch der Carbonylsauerstoff die (meist akti-
vierte) Säurefunktion angreifen. Die so entstehenden, sauerstoffverbrückten Verbindungen
wurden zuerst von Heller und Mitarbeitern an Furylsystemen beschrieben und als
Isofulgimide bezeichnet (Schema 46, Isofulgimidbildung am Beispiel von Indolylsystemen
dargestellt).[70]
N
R1
X
R2 O
O
N
OH
R3
H
N
R1
X
R2 O
O
N
OH
R3H
N
R1
X
R2
O
O
OH
NR3
H
N
R1
X
R2
N
O
O
R3
N
R1
X
R2
O
N
ON
R1
X
R2
O
O
N
R3
R3
- H2O - H2O - H2O
Je nach dem, aus welcher der regioisomeren Amidsäuren sich das Isofulgimid bildet, können
wiederum zwei, bezüglich der Iminfunktion regioisomere Strukturen entstehen. Heller
bezeichnet die Verbindung als α-Isofulgimid (103), bei der die Iminfunktion in der
photocyclisierten Form (C-Form) Teil des konjugierten Systems ist.[70] Dies ist bei den
Isofulgimiden mit der Iminfunktion in Nachbarschaft zur Isopropylidengruppe der Fall. Das
andere Regioisomer wird als β-Isofulgimid (104) bezeichnet (Abbildung 7).
Schema 46 : Bildung von Isofulgimiden (nur E-Isomere dargestellt)
102 : Fulgimid
101
104 : β-Isofulgimid 103 : α-Isofulgimid
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 53
N
O
O
R1N
N
O
OR1
N R3
R3
R2 R2
XX
Das Auftreten von Isofulgimiden wurde insbesondere bei Verwendung des bei der
Fulgidsynthese gute Dienste leistenden Kupplungsreagenzes DCC beobachtet.[70] Ebenfalls zu
Isofulgimiden führten CCl4 / PPh3, DEAD / PPh3 und 1,1’-Carbonyldiimidazol (CDI).[70] Alle
diese Reagenzien reagieren unter milden, neutralen Bedingungen. Die Arbeiten von Heller
zeigten, daß unter sauren Bedingungen oder in Anwesenheit von Nucleophilen Isomerisierung
der Isofulgimide zu den Fulgimiden eintrat. Obgleich diese Arbeiten schon 1991 interessante
photochemische Eigenschaften der Verbindungsklasse zeigten,[70] wurde Isofulgimiden
aufgrund der geringeren Stabilität im Vergleich zu den Fulgimiden und der durch das
Auftreten von zwei Isomeren komplizierteren Synthese bislang keine breitere Auf-
merksamkeit zuteil.
Ein weiterer Faktor, der die Fulgimidsynthese gegenüber der Fulgidsynthese verkomplizieren
kann, ist der Rest R3 am Amidstickstoff der Amidsäure. Während kleine lineare Alkyreste die
Annäherung der Reaktionszentren wenig behindern, können sterisch anspruchsvolle Gruppen
R3 Probleme bereiten. Dies ist besonders dann der Fall, wenn die Carboxylfunktion durch
ebenfalls raumfüllende Reagenzien aktiviert wurde, was u.a. die Ergebnisse der Reaktion mit
DCC erklären könnte.
Ebenfalls nachteilig (aber auch begünstigend) auf die Reaktivität können sich elektronische
Effekte des Restes R3 auswirken. Elektronenziehende Substituenten am Amidstickstoff oder
in Konjugation zu diesem können dessen Nucleophilie verringern und damit den Ringschluss
behindern.
Für den Ringschluss zum Fulgimid findet sich in der Literatur daher eine größere Zahl an
Methoden als für die Fulgidsynthese, obgleich letztere den älteren und deutlich intensiver
beforschten Bereich darstellt. Für robuste und reaktive Systeme ist ein Eintreten der
Kondensationsreaktion bereits durch Erhitzen in Benzol bzw. durch azeotrope Destillation in
diesem Lösungsmittel berichtet worden.[71] Ein häufig verwendetes Cyclisierungsreagenz ist
Acetylchlorid,[37] bei dem das austretende Wasser allerdings in Form von Essigsäure und HCl
Abbildung 7 : C-Formen der Isofulgimide
104 : β-Isofulgimid 103 : α-Isofulgimid
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 54
gebunden wird, so daß diese Methode für Verbindungen mit säurelabilen Resten R3 nicht in
Frage kommt. Zudem sind die Ausbeuten in vielen Fällen gering. Ebenfalls nur bedingt für
säurelabile Systeme geeignet ist eine von Toru und Mitarbeitern publizierte Methode zur
Synthese von Succinimiden,[72] die zuerst von Rentzepis und Mitarbeitern für die Synthese
von 2-Indolylfulgimiden verwendet wurde.[73] Dabei werden die meist in situ aus Fulgid und
Amin hergestellten Amidsäuren in siedendem Benzol mit Zinkhalogeniden (ZnCl2 oder
ZnBr2) unter Zusatz von 1,1,1,3,3,3-Hexa-methyldisilazan (HMDS) umgesetzt.[74] Die
Ausbeuten sind meist besser als bei der Verwen-dung von Acetylchlorid, in einigen Fällen
konnten Fulgide in 80-90% Ausbeute erhalten werden.[73,75]
Eine Cyclisierungsmethode unter basischen Bedingungen wurde im Arbeitskreis Rück-Braun
von Otto entwickelt.[76] Dabei werden die Amidsäuren zunächst mit Phenacylbromid
verestert. Diese Phenacylester können dann je nach Struktur der Amidsäure unter mehr oder
weniger basischen Bedingungen cyclisiert werden. So liess sich eine p-Aminomethyl-
phenylamidsäure bereits durch Triethylamin in das Fulgimid überführen, für Amidsäuren mit
aliphatischem Rest konnte diese Umsetzung erst durch tert-Butyllithium herbeigeführt
werden.[76]
Daneben gibt es auch andere Ansätze um zu NImid-funktionalisierten Fulgimiden zu gelangen.
Heller und Mitarbeiter setzten Halbester mit Grignardsalzen primärer Amine um und
cyclisierten mit Acetylchlorid zu den Fulgimiden.[66]
Andere Arbeitskreise synthetisierten zunächst die NImid-unfunktionalisierten Fulgimide und
führten den Rest R3 nachträglich ein. Ringsdorf und Mitarbeiter setzten ein Furylfulgid mit
Ammoniak um, und veresterten die Säurefunktion zunächst mit Diazomethan. Umsetzung
dieser Verbindung mit Natriummethanolat lieferte das NImid-unfunktionalisierte Fulgimid in
15% Ausbeute.[69] Ein ähnlicher Ansatz von Yokoyama et al. ergab mit Natriumhydrid als
Base im Cyclisierungsschritt das Indolylfulgimid 105 in 95% Ausbeute (Schema 47).[77]
N
O
O
ON
O
O
NH2
OCH3N
NH
O
O
NaH
THF95%
1. NH3
2. TMS-CHN2
1. THF2. Toluol
72%
Die Einflüsse der Substituenten am Grundgerüst der Fulgimide (X, R1, R2) auf die
photochemischen Eigenschaften dieser Verbindungsklasse wurden bislang weniger intensiv
und systematisch untersucht als bei den Fulgiden. Die bisherigen Ergebnisse lassen aber den
Schema 47 : Synthese eines Imid-N-unfunktionalisierten Indolylfulgimides (105) nach Yokoyama [77]
105
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 55
Schluss zu, daß deren Effekte weitgehend analog sind.[78] Unterschiede ergeben sich vor allem
aus dem Übergang von Sauerstoff im Bernsteinsäureanhydridteil des Fulgids zum Stickstoff
im Succinimidteil des Fulgimids und dem daran gebundenen Rest R3. Für Fulgimide mit
lineraren Alkylresten ohne zusätzliche elektronische Effekte wurde eine Violettverschiebung
der Absorptionsmaxima sowohl der offenen als auch der cyclisierten Formen gegenüber dem
entsprechenden Fulgid beobachtet.[78] Der Einfluß der Reste R3 auf das photochemische
Verhalten der Fulgimide wurde u.a. im Arbeitskreis Rück-Braun untersucht. Der Vergleich
eines NImid-alkylsubstituierten Thienylfulgimides mit einem NImid-Arylderivat ergab für
letzteres einen Rotshift der Absorptionsmaxima aller Photoisomere von 6-15 nm.[76] Für den
Einfluß dieser Reste auf das Photoisomerenverhältnis im PSS läßt sich kein einheitlicher
Trend feststellen. Im Fall obiger Thienylsysteme waren die Isomerenverhältnisse nahezu
identisch.[76] Eine vertiefende Darstellung der Photochemie von Fulgimiden erfolgt in
Kapitel 6.
Nachdem durch die Einführung des Bromsubstituenten im Sechsring des Indols eine spätere
Funktionalisierung in dieser Position sowohl mit einer Amin- als auch einer Carboxylgruppe
möglich sein sollte, können im Hinblick auf den angestrebten ω-Aminosäure-Photoschalter
am Iminstickstoff ebenfalls sowohl amin- als auch carboxylhaltige Reste R3 eingeführt
werden. Schon in der dieser Arbeit zugundeliegenden Diplomarbeit war die Synthese von
Fulgimiden mit BOC- oder Fmoc-geschützten 2-Aminoethylresten am Imidstickstoff
ausgehend von Fulgid 96 durchgeführt worden.[31] Da dabei sowohl für den BOC-, (8, 40%)
als auch den Fmoc-geschützten Photoschalter (9, 27%) nur unbefriedigende Ausbeuten erzielt
werden konnten, sollte an diesen Systemen eine Optimierung des Ringschlusses erprobt
werden. Um den Effekt einer α-Isopropylgruppe untersuchen zu können, war das Ziel,
ausgehend von Fulgid 75 das BOC-geschützte 2-Aminoethylindolylfulgimid 106 unter den
optimierten Reaktionsbedingungen zu synthetisieren. Ebenfalls unter diesen Bedingungen
sollte sich dann ein entsprechendes aminofunktionalisiertes Derivat 107 des 6-Brom-
indolylfulgids 76 darstellen lassen, das als Ausgangspunkt zur weiteren Funktionalisierung
zur ω-Aminosäure dienen kann.
Da von den literaturbekannten Fulgimidsynthesen die von Rentzepis und Mitarbeitern
angewendete Lewissäure-vermittelte Reaktion in einem breiten Anwendungsbereich gute
Ergebnisse erbrachte, sollte sie zur Synthese der säurestabilen Photoschalter mit basenlabilen
Funktionen verwendet werden. Als Referenzsubstanz für die Beurteilung von
Substituenteneffekten am Imidstickstoff und zur Erprobung und Optimierung der
Reaktionsbedingungen wurde zunächst die Herstellung des NImid-methylierten Fulgimides 108
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 56
aus dem 6-bromierten Fulgid 76 angestrebt. Die optimierten Reaktionsbedingungen sollten
dann in der Synthese eines allylgeschützten Carbonsäurederivates (109) und eines
Cyanomethylderivates (110) angewendet werden. Die Zielstrukturen sind in Abbildung 8
zusammengefaßt.
NBr
N
O
O
R3
NBr
N
O
ON
R1
H
N
O
O
R3
4.2. Synthese der Amidsäuren
Für die Einführung des Imidstickstoffes wurde in dieser Arbeit nur das über nucleophilen
Angriff und Ringöffnung des Bernsteinsäureanhydridteils des Fulgides (99) durch ein
primäres Amin (100) zu den regioisomeren Amidsäuren (101) verlaufende Verfahren
verwendet (Schema 48).
N
R1
X
R2
O
O
O
+ H2N R3
N
R1
X
R2
OH
N
O
O
R3H
N
R1
X
R2
N
OH
O
O
+
R3H
Zunächst mußten die kommerziell nicht erhältlichen Aminbausteine zur Synthese der
Amidsäuren aufgebaut werden. Für die Einführung einer weiteren Aminofunktion wurden
bereits in der Diplomarbeit einfach BOC- bzw. Fmoc-geschützte Ethylendiamine verwendet.
Die BOC-geschützte Verbindung 111 läßt sich leicht durch Umsetzung von Ethylendiamin
(112) mit Di-tert-butyl-dicarbonat ((BOC)2O, 113) im Unterschuss ge-winnen.[79] Durch
Schützen der zweiten Aminofunktion mit Fmoc-OSu (114) und Abspalten der BOC-Gruppe
mit TFA ist das einfach Fmoc-geschützte Ethylendiamin 115 zugänglich (Schema 49).[80,81]
Schema 48 : Amidsäuresynthese (nur E-Isomere abgebildet)
99 100 101
107 : R3 = -(CH2)2-NHBOC 109 : R3 = -CH2-COOAll 110 : R3 = -CH2-CN
8 : R1 = CH3, R3 = -(CH2)2NHBOC 9 : R1 = CH3, R3 = -(CH2)2NHFmoc 106 : R1 = iPr, R3 = -(CH2)2NHBOC
108
Abbildung 8 : Zielstrukturen der Fulgimidsynthese
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 57
H2NNH2
O OO
O O
CHCl3NH2
HN
O
O
O
O
O N
O
ONH
HN
O
O
NH
NH2O
O
DIPEA / DCM
TFA
DCM
89% 90%
96%
Fmoc
Eine carbonsäurefunktionalisierte Amidsäure 116 sollte durch Umsetzten des 6-Brom-
fulgides 76 mit einem C-geschützen Glycinderivat synthetisiert werden. Als Schutzgruppe
wurde in diesem Fall der Allylester gewählt, der gegenüber den meisten Methoden zum
Schluß des Imidringes sowie gegenüber weiteren Funktionalisierungen am Indolkern relativ
inert sein sollte.
Der Glycinallylester läßt sich leicht durch saure Veresterung von Glycin (117) mit
Allylalkohol (118) in Gegenwart quantitativer Mengen p-Toluolsulfonsäure in Form des
Tosylats (119) gewinnen (Schema 50).[82]
H2NOH
O+ HO
NH3O
O
TsOH
Benzol, Reflux- H2O
OTs
Zusätzlich sollte das Bromfulgid 76 mit Aminoacetonitril umgesetzt werden, um eine
Amidsäure 120 ohne empfindliche Schutzgruppen zu generieren, die mit einer größeren Zahl
von Ringschlußmethoden kompatibel sein sollte. Zudem bietet die so ins Fulgimid einge-
führte Cyanomethylgruppe einerseits die Möglichkeit der Reduktion zum Amin, was der
Umsetzung mit Ethylendiamin auf der Stufe des Fulgides entspräche, andererseits ergibt die
Hydrolyse die Carbonsäure, entsprechend einer Umsetzung des Fulgides mit Glycin.
Zunächst wurde aber das Bromfulgid 76 mit Methylamin (in Form des Hydrochlorids, 121)
umgesetzt, um eine Amidsäure (122) ohne weitere funktionelle Gruppen zu erhalten und um
den Ringschluß zum Fulgimid ohne deren eventuellen Einfluß studieren zu können. Um auch
auf der Ebene des Fulgimides die Auswirkungen des Bromsubstituenten nachzuweisen, wurde
Schema 49 : Synthese BOC- und Fmoc-geschützter Ethylendiamine
112 111
113 114
115
Schema 50 : Synthese des Glycinallylestertosylates
117 118 119 47%
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 58
auch vom analogen, nicht bromierten Fulgid 97 die methylsubstituierte Amidsäure 123
hergestellt. Alle durchgeführten Amidsäuresynthesen sind in Schema 51 zusammengefasst.
N
R1
X
R2
O
O
O
NBrOH
N
O
O
NXOH
N
O
O
NBrOH
N
O
OA
B
CH2Cl2
1,4-Dioxan : H2O(4 : 1)
NaHCO3
CH3NH3 Cl
O
ONH3O
O
OTs
CNNC-CH2-NH3 SO42
N
R1
X
R2
OH
N
O
O
N
R1
H
OH
N
O
O
HN
HN
O
O
O
O
H2N-CH2-CH2-BOC
H2N-CH2-CH2-Fmoc
H
H
H
H
H
Wie in Schema 51 dargestellt, wurden die als Ammoniumsalz vorliegenden Amine
(Methylamin-Hydrochlorid (121), Glycinallylestertosylat (119) und Aminoacetonitrilsulfat
(124) in situ durch Natriumhydrogencarbonat deprotoniert (Weg A). Um das anorganische
Reagenz in ausreichendem Menge in Lösung zu bringen, ist hier ein stark polares
Lösungsmittelgemisch nötig, in dem sich auch die Amidsäuren hinreichend lösen. Gute
Ergebnisse konnten hier mit 1,4-Dioxan / Wasser-Mischungen im Verhältnis 4 : 1 erzielt
werden. Für die als freie Amine vorliegenden, einfach geschützten Ethylendiaminbausteine
111 und 115 hat sich der Einsatz von reinem Dichlormethan unter leichtem Erwärmen
bewährt (Weg B). Die Ergebnisse der Amidsäuresynthesen sind in Tabelle 5
zusammengefasst.
Schema 51 : Amidsäuresynthesen (jeweils nur die E-Form eines Regioisomers abgebildet)
(124)
(119)
(121)
(111)
(115)
122 : X = Br (96%) 123 : X = H (87%)
127 : X = H, R1 = Me, R2=Me (38%) 128 : X = Br, R1 = Me, R2=Me (65%)
129 : R1 = Me (87%) 130 : R1 = iPr (-)
116 (53%)
120 (52%)
125 : X = H, R1 = Me, R2=H (89%) 126 : X = H, R1 = iPr, R2=H (-)
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 59
Tabelle 5 : Amidsäuresynthesen
Substituenten Fulgid
X R1 R2 Amin Methode T [°C] t [h] Pro-
dukt Ausbeute
[%]
76 Br Me Me 121 A RT 3 122 96
97 H Me Me 121 A RT 18 123 87
76 Br Me Me 119 A RT 18 116 53
76 Br Me Me 124 A RT 96 120 52
96 H Me H 111 B 40 3 125 89
75 H iPr H 111 B 40 24 126 -a
97 H Me Me 111 B 40 6 127 38
76 Br Me Me 111 B 40 2 128 65
96 H Me H 115 B 40 48 129 87
75 H iPr H 115 B 40 72 130 -b
a Produktverlust bei chromatographischer Reinigung, b kein Umsatz
Die besten Ausbeuten bei Synthesen mit Ammoniumsalzen wurden bei den Reaktionen der N-
methylierten Indolylfulgide 76 und 97 mit Methylaminhydrochlorid erzielt. Das etwas
schlechtere Ergebnis für die unbromierte Verbindung 123 (87%) gegenüber 122 (96%) ist
vermutlich nicht auf Reaktivitätsunterschiede zurückzuführen, sondern liegt in der deutlich
größeren Zahl der durchgeführten Reaktionen mit dem bromierten Fulgid begründet.
Für die Amidsäuren, die ausgehend vom bromierten Fulgid 76 mit Glycinallylestertosylat und
Aminoacetonitrilsulfat hergestellt wurden, liegen die Ausbeuten jeweils nur bei etwa 50%. Da
hier andere Gegenionen beteiligt sind, läßt sich nicht ohne weiteres sagen, ob die Ursache
dafür in einer verminderten Freisetzung des Amins aus diesen Salzen unter den
Reaktionsbedingungen oder in einer verminderten Reaktivität der Amine selbst begründet
liegt. Bei den Reaktionen mit hohen Ausbeuten sind die Amidsäuren aufgrund der wäßrigen
Aufarbeitung meist so rein, daß auf chromatographische Trennungsverfahren verzichtet
werden kann.
Die Reaktionen mit den einseitig geschützen Ethylendiaminbausteinen verliefen am N-
unsubstituierten Indolylfulgid 96 in jeweils fast 90% Ausbeute, wobei mit dem Fmoc-
geschützten Baustein 115 eine deutlich längere Reaktionszeit beobachtet wurde. Im
Gegensatz zu den Ansätzen mit Ammoniumsalzen erfolgte bei diesen Reaktionen keine
wäßrige Aufarbeitung sondern eine sofortige flash-chromatographische Reinigung der vom
Lösungsmittel befreiten Rohprodukte. Aufgrund der freien Säurefunktion sind dazu recht
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 60
polare Laufmittel (Essigester / Methanol) erforderlich. Bei der Umsetzung des N-methylierten
Indolylfulgides 97 mit dem BOC-geschützen Ethylendiaminbaustein 111 konnte dünnschicht-
chromatographisch nach 6 Stunden ein vollständiger Umsatz zur Amidsäure 127 beobachtet
werden, die geringe Ausbeute ist auf Substanzverluste bei mehrmaliger Chromatographie zur
Laufmitteloptimierung dieses bislang einzigen Ansatzes zurückzuführen.
Das α-Isopropylfulgid 75 reagierte langsamer als die analoge α-Methylverbindung mit dem
BOC-geschützten Amin 111, zudem war mit fortschreitender Reaktionzeit das Auftreten von
Nebenprodukten zu beobachten. Versuche, die Amidsäure 126 aus dem Produktgemisch
durch flash-chromatographische Trennung rein zu gewinnen, waren bislang ohne Erfolg. Bei
der Reaktion des Fulgides mit der Fmoc-Verbindung konnte dünnschichtchromatographisch
auch nach 3 Tagen keine Produktbildung beobachtet werden.
4.3. Fulgimidsynthesen
Für die synthetisierten Amidsäuren sollten bekannte Methoden für die Dehydratisierung zum
Fulgimid erprobt werden. Besonders für die empfindlichen BOC-geschützen 2-Aminoethyl-
derivate sollte zudem die Tauglichkeit neuer Reagenzien evaluiert werden.
4.3.1. Ringschluss zum Fulgimid unter BOC-kompatiblen Bedingungen
Viele der am häufigsten angewendeten Methoden zur Dehydratisierung der Amidsäuren zum
Fulgimid verlaufen unter sauren Bedingungen.[37,74] Bei den BOC-geschützten
aminofunktionalisierten Bausteinen kann dies zur Abspaltung der Schutzgruppe während der
Cyclisierungsreaktion führen. Otto beobachtete in diesem Arbeitskreis bereits bei der
Umsetzung einer BOC-geschützten 2-Amineothylthienylamidsäure mit Zinkchlorid und
HMDS nach Rentzepis den teilweisen Verlust der Schutzgruppe.[76] Zur Optimierung der
Synthese des in der Diplomarbeit aufgebauten BOC-geschützten Fulgimids 8, das als
Modellverbindung für die spätere Synthese des 6-bromierten Photoschalters 107 dienen sollte,
mußten daher basische oder neutrale Reaktionsbedingungen gefunden werden.
Basische Bedingungen zur Umsetzung von Amidsäuren sind bislang unbekannt. Lediglich
ausgehend von Amidestern sind erfolgreiche Reaktionen berichtet worden.[69] Nach der von
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 61
Otto für Thienylfulgimide entwickelten Umsetzung über den Phenacylester, wurde in der
Diplomarbeit dieses Derivat (131) der Amidsäure 125 hergestellt, und das Fulgimid 8 in 42%
Ausbeute im Cyclisierungsschritt mit tert-Butyllithium erhalten (Schema 52).[31]
NH
OH
N
O
O
NH
N
O
O
H
NH
O
N
O
O
+
NH
HN
BOC
O
HN
BOC
HBr
O
2 Äq. NEt3
CH3COOEt
3 Äq. .tBuLi
THF, -78°C
42%
80%
OO
Die Fulgimidsynthese unter neutralen Bedingungen wird, wie von Heller und Mitarbeitern
berichtet,[70] häufig durch die Bildung der Isofulgimide erschwert. So führte ein im Rahmen
meiner Diplomarbeit an obigem BOC-geschützem System durchgeführter Versuch der
Fulgimidsynthese aus den Amidsäuren 125 mit DCC ausschließlich zu den Isofulgimiden 132
und 133 (Schema 53).[31]
NH
O
O
N
NH
O
N
O
NH
O
N
OH
O
HN
BOCH
+ Isomer
HN O
O
NH
O
O
DCC
1,5 h
α-Isofulgimid β-Isofulgimid
CH2Cl2
+
DCC
1,5 h
CH2Cl2
NH
NNHBOC
O
O
Aus der Peptidsynthese sind Reagenzien bekannt, die bei der Bildung der Peptidbindung mit
Carbodiimiden Racemisierungen zurückdrängen und die Reaktivität erhöhen.[83,84] Ein häufig
mit guten Ergebnissen angewendetes Additiv ist Hydroxybenzotriazol (HOBt, 134).[85]
Schema 53 : Isofulgimidbildung bei der Reaktion von 125 mit DCC [31]
125 8
132 (57%) 133 (27%)
Schema 52 : Ausgangssituation für die Optimierung der Synthese von 8 (Phenacylestersynthese)[31]
125
131
8
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 62
Umsetzung der Amidsäure 125 mit jeweils 1.5 Äquivalenten DCC und HOBt in
Dichlormethan lieferte in einem ersten Versuch das Fulgimid 8 in 56% Ausbeute, obgleich
während der Reaktion bei dünnschichtchromatographischer Kontolle mehrere photoschaltbare
Verbindungen zu beobachten waren (Schema 54).
N
OH
N
O
O
H HN
N
N
O
O
NH
1.5 Äq. DCC
1.5 Äq.
CH2Cl224h
NN
N
OH
X
R3'
R3'
X
Dieses ermutigende Ergebnis wurde jedoch in Folge durch mangelnde Reproduzierbarkeit
getrübt. Bei mehrfacher Wiederholung der Reaktion unter bestmöglicher Einhaltung der
ursprünglichen Reaktionsbedingungen, wurden überwiegend die Isofulgimide und maximal
30% Fulgimid gefunden. Die Umsetzung der 6-bromierten BOC-geschützten 2-aminoethyl-
funktionalisierten Amidsäure 128 ergab das Fulgimid 135, bei dem bei der Reinigung zudem
eine Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erfolgt war, in ebenfalls nur 25% Ausbeute.
Daher wurde beschlossen, den Reaktionsverlauf mittels HPLC eingehender zu verfolgen, um
den Einfluß der Reaktionsbedingungen auf die Bildung der verschiedenen Photoschalter zu
dokumentieren. Zum einen sollte die Rolle von HOBt durch Variation seines Anteils im
Reaktionsgemisch beurteilt werden, zum anderen war der Einfluß der Reaktionstemperatur
von Interesse. Dazu wurden Mikroansätze mit 10 mg Amidsäure in 2 ml Dichlormethan mit
10 μl Benzol als internem Standard versetzt und mit DCC und HOBt im entsprechenden
Verhältnis zur Reaktion gebracht. Zur Reaktionskontrolle wurde 0.1 ml des Ansatzes mit 0.9
ml Acetonitril verdünnt, filtriert, über eine C18-Säule getrennt (Mobile Phase : Acetonitril /
Wasser = 60:40) und mittels Dioden-Array-Detektor (DAD) analysiert. Die Retentionszeiten
der einzelnen Komponenten wurden zuvor durch unabhängige Untersuchungen bestimmt. Für
die Isofulgimide wurde die Mischung aus α- und β-Isomer verwendet, so daß nicht ohne
Weiteres eine Zuordnung der Peaks erfolgen kann. In der Diplomarbeit wurde jedoch eines
der Isofulgimide in deutlichem Überschuss gewonnen, was auch bei den HPLC-Analysen zu
beobachten war. Indizien deuten darauf hin, daß es sich bei diesem um das α-Isofulgimid
handelt.[31] Daß es sich bei der isolierten und der detektieren Verbindung um das selbe Isomer
Schema 54 : Synthese von 8 und 135 mit DCC und HOBt
125 : X=H , R2=H , R3’=BOC 128 : X=Br, R2=Me, R3’=BOC
8 : X=H , R2=H , R3’=BOC : 56% 135 : X=Br, R2=Me, R3’=H : 25%
134
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 63
handelt, läßt sich auch aus dem Retentionsverhalten ableiten. Bei der Flashchromatographie
wurde dieses Isomer vor dem anderen Isofulgimid eluiert, auf dem revesed-phase-Material
der HPLC hat es eine länge Retentionszeit. Für das Fulgimid 8 wurde nur ein Peak detektiert,
der dem E-Isomer zugeschrieben wurde. Wie auch später im Kapitel zur Photochemie
diskutiert wird, tritt für dieses System vermutlich Z→E-Isomerisierung an der stationären
Phase der HPLC auf (s. Abschnitt 6.2.).
NH
O
O
N
OH
R3
H
NH
N
O
O
R3
NH
O
N
ONH
O
O
N
R3
R3
DCCHOBt
CH2Cl2+ +
Tabelle 6 : HPLC-Analyse der Synthese von 8 mit DCC / HOBt
# DCC [Äq.]
HOBt [Äq.] LM T [°C] t [h] Auf-
arbeitung Rel.
Umsatza
Produkt-verhältnis [%] (F / Iso1 / Iso2)
1 1.5 - CH2Cl2 r.t. 18 - - 0 : 23 : 77
2 1.5 1.5 CH2Cl2 r.t. 18 - - 5 : 9 : 86
3 1.2 1.0 CH2Cl2 r.t. 18 - - 6 : 30 : 62
4 3.3 1.0 CH2Cl2 r.t. 18 - - 8 : 24 : 68
5 1.5 1.0 CH2Cl2 0 1/6 1 18
- 1.0 1.6 2.1
0 : 20 : 80 0 : 19 : 81 2 : 16 : 82
6 1.5 1.0 CH2Cl2 r.t.
1/6 1 3 18
-
2.1 2.5 2.5 2.6
0 : 21 : 79 0 : 16 : 84 0 : 14 : 86 4 : 17 : 79
7 1.5 1.0 CH2Cl2 40
1/6 1 3 18
-
1.8 2.0 1.7 2.1
0 : 20 : 80 0 : 16 : 84 3 : 16 : 81 12 : 19 : 69
8 1.5 1.0 CH2Cl2 r.t. 24 NH4Cl - 51 : 13 : 36
9 1.5 1.0 CH2Cl2 r.t. 24 pH 5b - 61 : 17 : 22
10 1.5 1.0 CH2Cl2 r.t. 24 AcOH - 53 : 13 : 34 a) Aus der Summe der Intergrationen der Photoschalterpeaks ermittelt (Der Integralsumme bei 0°C nach 10 min wurde der Wert 1.0 zugewiesen), b) McIlvaine-Puffer
Um eine eventuelle Isomerisierung der Isofulgimide zum Fulgimid erst während der
Aufarbeitung zu untersuchen, wurden zudem jeweils 5 ml eines Ansatzes mit 1.5 Äq. DCC
132 (Iso2)
0 5 10 15
200
400
mAU
0
t [min]
Euro
sphe
r100
-C18
250
MeC
N: H
2O =
60
: 40 HOBt +
Amidsäure 125 CH2Cl2
Benzol
Iso1 Iso2
Fulgimid (F) 8
133 (Iso1) 8 (F) 125
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 64
und 1.0 Äq. HOBt bei Raumtemperatur nach 24 Stunden mit unterschiedlich sauren Lösungen
behandelt und wie zuvor analysiert. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle 6
zusammengefaßt.
Der Ansatz ohne Zusatz von HOBt (Eintrag 1) führte, wie erwartet, nur zu den Isofulgimiden
132 und 133. Die Reaktionen mit gleichen Anteilen (1.5 Äq.) DCC und HOBt (Eintrag 2),
leichtem DCC Überschuss (Eintrag 3) und dreifachem Überschuss des Carbodiimids (Eintrag
4) enthielten nach 18 Stunden nur maximal 8% Fulgimid. Ein Einfluß des DCC:HOBt-
Verhältnisses in der Reaktion ist nicht zu erkennen.
Um den Einfluß der Temperatur auf die Fulgimidbildung zu beurteilen wurde ein Ansatz mit
einem Äquivalent HOBt auf drei Reaktiongefässe verteilt und bei 0°C (Eintrag 5),
Raumtemperatur (Eintrag 6) und 40°C (Eintrag 7) mit 1.5 Äq. DCC versetzt. Bei diesen
Ansätzen wurde zudem der zeitliche Verlauf der Reaktion durch Probenentnahme nach 10
Minuten sowie nach 1, 3 und 18 Stunden verfolgt. Dabei zeigte sich, daß das Fulgimid erst
spät in der Reaktion gebildet wird. Bei den Reaktionen bei 0°C und Raumtemperatur waren
jeweils erst nach 18 Stunden 2 bzw. 4% Fulgimid nachzuweisen, bei 40°C waren bereits nach
3 Stunden 3% 8 erreicht, nach 18 Stunden war der Anteil auf 12% angestiegen. Dabei war bei
allen Proben ein relativ konstanter Gehalt des polareren Isofulgimides (Iso1) von 14-21%
festzustellen, die Bildung des Fulgimides ging mit der Abnahme des anderen Isofulgimides
(Iso2) einher. Für die HPLC konnten keine Bedingungen gefunden werden, unter denen
sowohl eine Trennung von HOBt und Amidsäure sowie aller Photoschalter möglich ist. Daher
wurde, da sich die Peaks von HOBt und Amidsäure bei der verwendeten Methode
überlagerten, der Fortschritt der Reaktion aus der Integration aller Photoschalterpeaks realtiv
zu dem konstanten Benzolsignal bestimmt. Als Basis wurde der Photoschaltergehalt der
Reaktion mit dem geringsten Umsatz (0°C / 10 Minuten) gewählt, dem der Wert 1 zuge-
wiesen wurde. Ein Vergleich dieser Werte zeigt den Einfluß der Temperatur auf die
Reaktionsgeschwindigkeit. In der Reaktion bei Raumtemperatur ist bereits nach 10 Minuten
der Photoschaltergehalt erreicht, der bei 0°C nach 18 Stunden vorliegt. Bereits nach einer
Stunde läßt sich hier ein nahezu konstanter Wert ermitteln. Bei 40°C verläuft die Reaktion
nach diesen Zahlen schneller zum Fulgimid, es wird aber insgesamt weniger Photoschalter
gebildet, was auf Nebenreaktionen oder Zersetzung hindeuten könnte. Eine Erhöhung der
Reaktionsdauer bei erhöhter Temperatur sollte demnach auch keine Lösung für das
Syntheseproblem darstellen.
Zuletzt wurden drei Ansätze mit 1.5 Äq. DCC und einem Äquivalent HOBt nach 24 Stunden
Reaktionszeit mit Ammoniumchloridlösung (Eintrag 8), einem Citronensäure/Phosphat-
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 65
Puffer (McIlvaine-Puffer, Eintrag 9) bei pH5 oder wässriger Essigsäurelösung (Eintrag 10)
für 10 Minuten intensiv gerührt, die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und wie zuvor mittels HPLC analysiert. Dabei wurde für alle
Aufarbeitungsmethoden ein Fulgimidanteil >50% festgestellt. Das beste Ergebnis wurde mit
61% 8 mit dem McIlvaine Puffer bei pH5 erzielt. Auch hier lag der Anteil des polareren
Isofulgimids (Iso1) mit 13-17% im Bereich der zuvor beobachteten Werte, die Bildung des
Fulgimids ging wiederum mit der Abnahme des anderen Isofulgimids (Iso2) einher.
Eine Anwendung dieser Ergebnisse auf einen größeren Ansatz (0.15 mmol Amidsäure 125)
lieferte bei Aufarbeitung mit McIlvaine-Puffer zunächst das Fulgimid 8 in 49% Ausbeute.
Weitere Ansätze mit 0.15-0.20 mmol 125 ergaben jedoch unter identischen Bedingungen
wiederum nur maximal 30% Fulgimid.
Zudem wurden auch Ringschlußversuche mit der analogen NIndol-methylierten Amidsäure 127
durchgeführt. Auch in diesem Fall konnte das Fulgimid (136) nur in 22% Ausbeute isoliert
werden. Um den Einfluß des sterischen Anspruchs des Restes am Imidstickstoff bei dieser
Methode zu untersuchen, wurde dann die sowohl am Indolstickstoff als auch Imidstickstoff
methylierte Amidsäure 123 umgesetzt. Dabei konnte das Fulgimid 137 in 60% Ausbeute
isoliert werden (Schema 55).
N
OH
N
O
O
R3H
N
N
O
O
R3
1.5 Äq. DCC
CH2Cl224h
1.5 Äq. HOBt1.
2. + McIlvaine- Puffer (pH5)
10 min.
Ein großer Rest R3 scheint also ebenfalls die Isofulgimidbildung zu begünstigen. Die
Bedingungen, unter denen die Reaktion ein Maximum an Fulgimid liefert, konnten nicht
endgültig geklärt werden. Die Fulgimidbildung scheint aber während der Aufarbeitung
säurekatalysiert durch Isomerisierung aus dem unpolareren Isofulgimid (Iso2) vonstatten zu
gehen. Eine weitere Optimierung könnte durch zeitliche Verfolgung der Fulgimidbildung
während der Aufarbeitung mittels HPLC erfolgen. Ob das HOBt bei der Reaktion eine Rolle
spielt, bleibt zu klären.
Schema 55 : Synthese weiterer Fulgimide mit DCC / HOBt
127 : R3 = (CH2)2NHBOC 123 : R3 = Me
136 : R3 = (CH2)2NHBOC : 22% 137 : R3 = Me : 60%
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 66
4.3.2. Fulgimidsynthesen mit ZnX2 / HMDS
Um ein Fulgimid für metallvermittelte Kupplungsversuche am Sechsring des Indols zu
erhalten, wurde der Schwerpunkt der Arbeiten zunächt von den Ringschlussversuchen der
Verbindungen mit BOC-geschützten Aminoethylresten am Imidstickstoff zu solchen mit
weniger empfindlichen Resten in dieser Position verlagert. Die Erprobung und Optimierung
von Cyclisierungsprotokollen zu diesen Verbindungen sollte anhand der Synthese des am
niedrigsten funktionalisierten Fulgimids 108, das lediglich eine Methylgruppe am
Imidstickstoff trägt, durchgeführt werden.
Unter den bereits in der Einleitung angesprochenen Cyclisierungsmethoden lieferte die
lewissäurevermittelte Reaktion unter Verwendung von Zinkhalogeniden und HMDS in einem
breiten Anwendungsbereich gute Ergebnisse.[73,75] Daher wurde zunächst diese Methode für
die Synthese von 108 erprobt (Schema 56).
NOH
N
O
O
N
N
O
OBr Br
H
NN
OH
O
O
Br
+
H
ZnX2
HMDS
Benzol80°C
Im Gegensatz zu den in der Literatur verzeichneten Synthesen, bei denen die
Amidsäuresynthese mit freien Aminen und die Dehydratisierung zum Fulgimid im
Eintopfverfahren durchgeführt wurden, mußte in diesem Fall die Amidsäure 122 zuvor
isoliert werden. Da das Methylamin in der Reaktion aus Methylaminhydrochlorid mit
Natriumhydrogencarbonat freigesetzt wird, das sich in dem für den Ringschluß verwendeten
Lösungsmittel (Benzol) nicht hinreichend löst, muß hier ein polareres Lösungsmittelgemisch
verwendet werden und die Fulgimidsynthese somit zweistufig verlaufen.
Toru und Mitarbeiter, die diese Methode zur Synthese von cyclischen Imiden aus den
korrespondierenden Anhydriden entwickelten, untersuchten auch den Einfluß des Anions im
Zinkhalogenid auf Ausbeute und Geschwindigkeit der Reaktion. Dabei zeigte sich, daß in der
Reaktion von Bernsteinsäureanhydrid mit Benzylamin in Gegenwart von einem Äquivalent
Zinkhalogenid und 1.5 Äquivalenten HMDS in Benzol die Reaktionsgeschwindigkeit in der
Reihenfolge ZnBr2 > ZnI2 > ZnCl2 abnahm, die Ausbeuten aber identisch waren.[72] Obgleich
Schema 56 : Synthese von 108 (nur E-Isomere dargestellt)
122 108
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 67
die meisten der publizierten Fulgimidsynthesen nach dieser Methode mit Zinkchlorid
durchgeführt wurden,[73,74,75] sollte entsprechend der obigen Beobachtungen für die Synthese
von 108 zunächst Zinkbromid zum Einsatz kommen.
In einem ersten Versuch zeigte sich dann allerdings, daß Zinkbromid zu hygroskopisch ist,
um ohne unverhältnismässig grossen Aufwand (z.B. in der GloveBox) exakt dosiert werden
zu können. Die Umsetzung von 122 mit an der Laborluft abgewogenem, zerflossenem
Zinkbromid (1.0 Äq.) und HMDS (1.5 Äq.) in Benzol bei 80°C ergab nur einen geringen
Umsatz der auch durch weitere Zinkbromidzugabe nicht gesteigert werden konnte. Daher
wurde, um Luftkontakt auszuschliessen, in Folge das ebenfalls hygroskopische Zinkchlorid in
Form einer käuflichen einmolaren Lösung in Diethylether eingesetzt. Unter Verwendung von
zwei Äquivalenten ZnCl2 konnte das Fulgimid 108 in 64% Ausbeute isoliert werden.
Zu Beginn der Reaktion liegt die Amidsäure zum Teil suspendiert im Benzol vor. Nach
Erhitzen auf 60°C und Zugabe der Zinkchloridlösung mittels einer Spritze löst sich diese
Trübung kurzzeitig auf und es beginnt sich ein kompakter, zäher, orangebrauner Niederschlag
am Kolbenrand abzusetzen. Auch nach Zugabe des HMDS tritt keine erkennbare
Wiederauflösung auf, an der sich vertiefenden Gelbfärbung des Ansatzes ist jedoch eine
Produktbildung abzulesen.
Dünnschichtchromatographische Versuche ergaben, daß der Niederschlag nicht nur aus
anorganischen Folgeprodukten der Reaktion besteht, sondern auch unumgesetzte Amidsäure
(evtl. im Komplex mit dem Zinkchlorid) enthält. Daher ist eine Auflösung oder zumindest
eine feine Verteilung dieses Niederschlages anzustreben, um eine schnelle Reaktion zu
gewährleisten. Der Versuch, das Zinkchlorid abweichend von der Originalvorschrift nach
dem HMDS zum Ansatz zu geben, brachte keine Verbessserung der Situation. Die
Beobachtung, daß bei dem erfolglosen Cyclisierungsversuch mit Zinkbromid nur wenig
Niederschlag zu beobachten war, veranlasste dazu, die Verwendung von festem Zinkbromid
und der Zinkchloridlösung zu kombinieren. Bei sukzessivem Einsatz von jeweils einem
Äquivalent Zinkbromid (durch Gegenwiegen des Gebindes nach Entnahme grob bestimmt)
und Zinkchlorid trat tatsächlich nur wenig Niederschlag auf. Dies hatte zwar keinen Einfluß
auf die Ausbeute, die mit 59% im Bereich der inhomogenen Reaktionsführung lag, die
Reaktionszeit verkürzte sich jedoch von zwei Tagen auf 18 Stunden.
Die so optimierten Reaktionsbedingungen wurden dann auf die Synthese des
allylestergeschützten Fulgimides 109 und des cyanomethylfunktionalisierten Photoschalters
110 angewendet.
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 68
Bei der Umsetzung der Amidsäure mit dem geschützen Glycinrest (116) war vor allem die
gegenüber dem NImid-methylierten System mit 4 gegenüber 18 Stunden deutlich kürzere
Reaktionszeit auffallend. Bei dieser Reaktion trat auch nach Zugabe des Zinkchlorids kaum
Niederschlagbildung auf, so daß auf den Zusatz von Zinkbromid verzichtet wurde. Die
Ausbeute lag mit 60% 109 im Bereich der zuvor für Verbindung 108 erzielten Ergebnisse.
Sollte der negative induktive Effekt der Esterfunktion − z.B. durch Störung der Konjugation
des freien Elektronenpaars des Stickstoffs mit der Carbonylfunktion der Amidgruppe − für die
Beschleunigung der Reaktion mitverantwortlich sein, müsste dieser Effekt auch im Fall der
cyanomethylfunktionalisierten Amidsäure 120 zu beobachten sein. In diesem Fall mußte
wiederum das ZnCl2/ZnBr2-Protokoll angewendet werden. Dünnschichtchromatographische
Kontrolle der Reaktion zeigte nach 4 Stunden noch große Mengen Edukt an, nach 18 Stunden
war die Umsetzung vollständig, das Fulgimid 110 konnte aber aufgrund von
Nebenproduktbildung/Zersetzung auch nach wiederholten Versuchen nur in maximal 44%
Ausbeute erhalten werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird demnach vor allem von der
Löslichkeit der zinkkoordinierten Amidsäure bestimmt. Tabelle 7 fasst die Ergebnisse der
Optimierungsversuche zum Ringschluss von 108 und der Synthesen von 109 und 110
zusammen.
NOH
N
O
O
N
N
O
OBr Br
R3H
R3
ZnX2
HMDS
Benzol80°C
Tabelle 7 : Fulgimidsynthesen mit ZnX2 / HMDS
Amid- säure R3 ZnCl2 : ZnBr2 : HMDS
[Äq.] t [h] Produkt Ausbeute [%]
122 Me 0.0 : 1.0 : 1.5 18 108 a)
122 Me 2.0 : 0.0 : 1.5 48 108 64
122 Me 2.0 : 0.0 : 1.5 b) 48 108 52
122 Me 1.0 : 1.0 : 1.5 18 108 59
116 COOAll 1.0 : 0.0 : 1.5 4 109 60
120 CH2CN 1.0 : 1.0 : 1.5 18 110 44 a) Im DC kaum Umsatz nachzuweisen, b) Reihenfolge der Reagenzienzugabe variiert : 1. HMDS, 2. ZnCl2
Die sauren Reaktionsbedingungen dieser Methode sollten auch mit Fmoc-geschützten amino-
funktionalisierten Amidsäuren und Fulgimiden kompatibel sein. Probleme könnten evtl. durch
die relativ hohe Reaktionstemperatur bei langer Reaktionszeit entstehen.
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 69
Der Ringschluss eines am Imidstickstoff (N’-Fmoc-2-aminoethyl)-funktionalisierten Ana-
logons von 108 wurde im Rahmen eines anderen Projektes im Arbeitskreis nach diesem
Protokoll durchgeführt und ergab 42% Ausbeute für Amidsäuresynthese und Ringschluß.[65]
Eine Umsetzung der Amidsäure 129 zur Synthese des bereits in der Diplomarbeit
synthetisierten, Fmoc-geschützen Fulgimides 9 könnte damit u.U. zu einer Steigerung der
Ausbeute gegenüber der Umsetzung mit Acetylchlorid führen. Diese Reaktion ist aufgrund
der stärkeren Fokussierung auf die 6-bromierten Fulgimide bislang nicht durchgeführt
worden.
4.3.3. Screening weiterer Kupplungsreagenzien
Nachdem Reaktionsbedingungen für die Synthese der säurestabilen Fulgimide gefunden
waren, wurden erneut Versuche unternommen, den Ringschluß der BOC-geschützten 2-
aminoethylfunktionalisierten Fulgimide zu optimieren. Nachdem die Reaktionen unter
Verwendung von Carbodiimid in Verbindung mit HOBt keine reproduzierbaren Ergebnisse
lieferten, sollten nun weitere, in der Peptidsynthese verwendete Reagenzien, auf ihre
Tauglichkeit in der Fulgimidsynthese untersucht werden.
In diesem Fall wurde zunächst die Reaktion der 6-bromierten NImid-methylierten Amidsäure
122 zum Fulgimid 108 untersucht, da bei diesem Photoschalter auf der HPLC-Säule keine
Isomerisierung der Z-Form eintritt und somit zusätzliche Informationen über den
Reaktionsverlauf gewonnen werden können. Wie die Versuche in Abschnitt 4.3.1 zeigten,
liefert eine NImid-methylierte Verbindung bei der Reaktion mit DCC / HOBt deutlich bessere
Ausbeuten gegenüber einer höher funktionalisierten, so daß Reagenzien, die bei der Synthese
von 108 versagen, auch wenig aussichtsreiche Kandidaten für die Reaktion mit den BOC-
funktionaliserten Systemen darstellen.
Zunächst wurde auch für dieses System die Umsetzung mit Carbodiimid (EDC, 95) und
HOBt (134) durchgeführt, um die Ergebnisse mit den neuen Reagenzien im Vergleich dazu
einordnen zu können. Neben den klassischen Uroniumsalzen TBTU (138)iii und HATU
(139),[83,86]iii wurden mit den 6-Chlor-HOBt basierten Reagenzien TCTU (140)[87] und HCTU
(141)[87] auch moderne Vertreter dieser Verbindungsklasse eingesetzt. Als Vertreter aus der
Gruppe der Phosphoniumsalze kam PyBOP (142)[83] zum Einsatz (Abbildung 9).
iii) Nach neueren Untersuchungen liegen diese Reagenzien in der aktiven Form als Guanidiniumsalze vor.[86] Vergl. H/TCTU.
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 70
NN
N
Me2NNMe2
PF6
OClN
NN
Me2NNMe2
OCl
BF4
S NN
NO
O
NO2 N
N
N
O
O NO
Cl
NN
N
ONMe2
NMe2
BF4
N NN
N
ONMe2
NMe2
PF6
P
N
NN
NN
N
O
PF6
NN
N
OH
Die Uronium- und Phosphoniumsalze erfordern zur Aktivierung der Carboxylfunktion eine
Base, die allen Ansätzen in Form von Diisopropylethylamin (DIPEA) zugesetzt wurde. Um
eine isomerisierungshemmende Wirkung von HOBt auch bei diesen Reagenzien zu über-
prüfen, wurden parallele Reaktionen mit dieser Verbindung durchgeführt.
Mit 4-(4,6-Dimethoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (DMTMM, 143)[88]
und 1-(Mesitylen-2-sulfonyl)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol (MSNT, 144)[89] kamen noch zwei für
die Festphasensynthese entwickelte Reagenzien zum Einsatz, von denen speziell für letzteres
in der Synthese cyclischer Imide gute Ergebnisse berichtet wurden (Abbildung 9).[89]
Bei dem NIndol-methylierten Fulgimid 108 isomerisiert das Z-Isomer während der HPLC-
Trennung nicht zur E-Form. Allerdings weisen die beiden Isomere eine so ähnlich Polarität
auf, daß zunächst auch mittels HPLC keine Trennung gelang. Erst nach Abschluss des
Reagenzienscreenings konnte im Rahmen der Untersuchung der Photochemie von 108 auf
Säulenmaterial eines anderen Herstellers eine Separation erreicht werden (s. Kapitel 6). Daher
kann die Fulgimidbildung auch in diesem Fall nicht isomerenspezifisch analysiert werden.
Bei den Isofulgimiden 145 konnte dagegen für eine der Verbindungen eine Trennung von E-
und Z-Isomer bewerkstelligt werden, so daß im Chromatogramm drei der vier möglichen
Isofulgimidpeaks auftreten. Die Zuordnung der Signale erfolgte zum einen durch den
Vergleich mit Chromatogrammen, die vor und nach der Bestrahlung einer reinen Probe von
108 aufgenommen wurden. Die Isofulgimidsignale ließen sich durch Vergleich der mit dem
DAD gewonnenen UV/Vis-Spektren mit denen der Isofulgimide 132 und 133 identifizieren.
Das polarere Isomer 132, bei dem es sich wahrscheinlich um das α-Isofulgimid handelt,[31]
weist gegenüber 133 eine charakteristische antiparallele Verschiebung zweier
Absorptionsmaxima auf, die auch für die Isomere von 145 gefunden wurde (s.
138 TBTU
139 HATU
142 PyBOP
141 HCTU
140 TCTU
144 MSNT
143 DMTMM
134 HOBt
Abbildung 9 : Für die Fulgimidsynthese anhand von 108 erprobte Reagenzien
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 71
Spektrenanhang). Demnach handelt es sich bei den beiden Peaks mit kürzeren
Retentionszeiten (I1a und I1b) um die E- und Z-Form des β-Isofulgimids, danach wird das α-
Isomer eluiert, das meist im Überschuss auftritt, was auch für 132 zu beobachten war.
N
N
O
ON
O
N
ON
O
O
N
+ +
Br BrBr
N
O
O
-NHCH3
-OHBr
Tabelle 8 : Reagenzienscreening zur Fulgimidsynthese
# Reagenz Äq. Base Äq. Additiv Äq. Um- satza
Produkt- Verhältnis [%]
(F1 / I1a / I1b / I2)
1 EDC (95) 1.0 - - HOBt 2.0 2.2 26 : 9 : 16 : 49
2 TBTU (138) 2.1 DIPEA 2.0 - - 2.6 11 : 13 : 26 : 49
3 TBTU (138) 1.2 DIPEA 2.0 HOBt 2.0 3.7 36 : 10 : 12 : 42
4 HATU (139) 1.7 DIPEA 2.0 - - 2.2 25 : 7 : 5 : 63
5 HATU (139) 1.2 DIPEA 2.0 HOBt 2.0 5.3 55 : 15 : 6 : 24
6 TCTU (140) 1.2 DIPEA 2.0 - - 3.0 16 : 17 : 18 : 49
7 TCTU (140) 1.2 DIPEA 2.0 HOBt 2.0 1.7 36 : 8 : 10 : 46
8 HCTU (141) 1.2 DIPEA 2.0 - - 7.3 20 : 9 : 30 : 41
9 HCTU (141) 1.2 DIPEA 2.0 HOBt 2.0 7.1 28 : 0 : 25 : 47
10 PyBOP (142) 1.2 DIPEA 2.0 - - 3.7 22 : 22 : 9 : 47
11 PyBOP (142) 1.2 DIPEA 2.0 HOBt 2.0 7.8 32 : 16 : 10 : 42
12 MSNT (144) 1.5 NMI 1.5 - - 7.7 90 : 2 : 5 : 3
13 DMTMMb (143) 1.2 NMM 2.0 - - 3.2 3 : 41 : 13 : 43 a) Summe der Integration aller Photoschalter-Peaks [AU], b) Reaktion in THF
Auch bei diesen Analysen wurde das Signal der Amidsäure im Chromatogramm von den
polaren Reagenzien überlagert, so daß dessen Abnahme nicht als Maß für den
Reaktionsfortschritt genutzt werden konnte. Da die Ansatzgrößen und Lösungsmittelvolumina
aller Reaktionen sowie die Vorbereitung und das Injektionsvolumen aller Proben identisch
waren, wurde statt dessen die Fläche der Photoschalterpeaks genutzt, um zumindest die
einzelnen Reaktionen in Relation setzen zu können. Für die Integration wurden die bei 210
E-108 α-145 β-145
122
- H2O
20
Amidsäure 122 + polare Reagenzien
Fulgimid 108 (F)
Isofulgimid 145 (I1a + I1b)
Isofulgimid 145 (I2)
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 72
nm aufgenommenen Chromatogramme verwendet, da bei dieser Wellenlänge alle
Verbindungen ähnliche Absorptionseigenschaften haben sollten.
Die Reaktionen wurden wiederum in Mikroansätzen mit 10 Milligramm Amidsäure 122 in
Dichlormethan durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst. In der mit
„Umsatz“ bezeichneten Spalte ist die Summe der Flächen aller Photoschalter der jeweiligen
Reaktion eingetragen. Diese Werte stellen ein relatives Maß für den Reaktionsfortschritt unter
den Einzelreaktionen dar. Der Anteil der einzelnen photochromen Verbindungen an diesem
Wert ist als „Produktverhältnis“ eingetragen. In Abbildung 10 sind zudem die Intergrationen
der Einzelverbindungen für jede Reaktion aufgetragen, um eine Bewertung der Daten zu
erleichtern.
Auf den ersten Blick fällt die besondere Stellung des Reagenz MSNT (Eintrag 12) ins Auge,
das als einziges Reagenz fast ausschließlich das Fulgimid 108 bildet. Zudem liegt die
Reaktion bezüglich des Umsatzes im Spitzenfeld, so daß diese Verbindung einen
aussichtsreichen Kandidaten sowohl für die Umsetzung mit den BOC-geschützten Systemen
als auch für eine weitere Optimierung des Syntheseweges zu 108 darstellt.
Mit einer Ausnahme ergaben alle anderen Reaktionen das unpolarere Isofulgimid (I2) im
Überschuss. Abgesehen von den Umsetzungen mit HATU (Eintrag 4) und TCTU mit HOBt
(Eintrag 7) war zudem der Umsatz bei den Reaktionen besser als bei dem zuvor eingesetzten
Verfahren mit Carbodiimid und HOBt (Eintrag 1). Bei allen vergleichenden Ansätzen mit
HOBt ist ein positiver Einfluß des Reagenzes auf die Bildung des Fulgimids (F) zu
beobachten. Aber nur bei der Reaktion mit HATU und HOBt (Eintrag 5) führte dies mit 55%
auch zu einem Überschuss an 108. Die Auswirkung des HOBt auf den Umsatz war weniger
1 EDC HOBt
2 TBTU
3 TBTU HOBt
4 HATU
5 HATU HOBt
6 TCTU
7 TCTU HOBt
8 HCTU
9 HCTU HOBt
10 PyBOP
11 PyBOP HOBt
12 MSNT
13 DMTMM
Abbildung 10 : Umsatzkorrigierte Ergebnisse des Reagenzienscreenings
0
100
200
300
680
700
10-2 A
U
F Iso1a Iso1b Iso2
(108)
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 73
eindeutig. Während bei TBTU, HATU und PyBOP eine Umsatzsteigerung eintrat, wurden für
TCTU und HCTU geringere Werte verzeichnet (Einträge 2-11). Die Isomerenverteilung des
polareren Fulgimids (I1) wird vor allem durch die Wahl des Reagenzes beeinflußt. Während
im Fall von HATU und PyBOP mehr des wiederum polareren Isomers (I1a) gebildet wird,
bevorzugt HCTU die Bildung das anderen Isomers (I1b). Bei der Reaktion mit HCTU und
HOBt trat nur eines der Isomere (I1b) auf. Ob dies einen Effekt des HOBt darstellt oder auf
temporär geringere Säulenperfomance zurückzuführen ist, konnte nicht geklärt werden.
Neben MSNT wurde mit HATU / HOBt (Eintrag 5) ein weiteres Reagenziengemisch
identifiziert, das überwiegend Fulgimid bildet. Daneben qualifizieren sich HCTU (Eintrag 8),
HCTU / HOBT (Eintrag 9) und PyBOP / HOBt (Eintrag 11) durch die guten Umsatzwerte. In
diesen Fällen müssen ggf. durch weitere Screeningexperimente Bedingungen gefunden
werden, unter denen die Isofulgimide zum Fulgimid isomerisieren.
DMTMM (Eintrag 12) bildet fast ausschließlich die Isofulgimide, wobei I1a und I2 zu etwa
gleichen Teilen entstanden. Da der Umsatz relativ gering war, sind Versuche zur
Isomerisierung des Produktes hier wenig interessant. Dennoch kann das Reagenz
gegebenenfalls zum Studium der Isofulgimide Verwendung finden.
Für eine Umsetzung der Ergbnisse in präparativem Maßstab wurde zunächst nur das Reagenz
MSNT verwendet. Um eine weitere Ausbeutesteigerung in der Synthese von 108 gegenüber
der Umsetzung mit Zinkhalogeniden und HMDS zu erzielen und die Vorhersagen des
Mikroansatzes anhand der isolierten Ausbeute zu überprüfen, wurde wiederum Amidsäure
122 eingesetzt. In einem Ansatz mit 1.2 Äquivalenten MSNT und 2 Äquivalenten N-
Methylimidazol (NMI) konnten so nach Reaktion über Nacht 85% des Fulgimids 108 isoliert
werden, was einer Ausbeutesteigerung von 21% gegenüber der zinkvermittelten Methode
entspricht (Schema 57).
N
N
O
OBr N
N
O
O
+
BrN
O
O
Br
-NH-CH3
-OH
MSNTNMI
CH2Cl2RT, 24h
85%
Die 1H-NMR-spektroskopische Untersuchung des Produktes zeigte, daß darin das E- und Z-
Isomer zu gleichen Anteilen enthalten waren. Rühren einer Probe des Produktes in einem
Gemisch aus gleichen Teilen 0.1 N HCl und Acetonitril verschob das Verhältnis nach
Schema 57 : Synthese von 108 mit MSNT / NMI
122 E-108 Z-108
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 74
1 Stunde zugunsten der E-Form (75 : 25). Nach 18 Stunden war ein konstanter Wert von 85%
E-108 erreicht.
Bei der Synthese des analogen unbromierten Fulgimids 137, das mit EDC / HOBt in 60%
Ausbeute aufgebaut worden war, konnte mit MSNT eine Ausbeutesteigerung auf 69% erzielt
werden. Dann wurde ein erneuter Versuch zur Synthese des NIndol-unfunktionalisierten BOC-
geschützten 2-aminoethylfunktionalisierten Indolylfulgimides 8 unternommen. Auch in
diesem Fall zeigte sich bei der Umsetzung der Amidsäure 125 mit MSNT bei
dünnschichtchromatographischer Reaktionskontrolle nach einem Tag bei vollständigem
Umsatz nur eine photochrome Verbindung. Flashchromatographische Reinigung an Kieselgel
lieferte eine Produktfraktion, deren Masse einer Ausbeute von 78% entsprochen hätte. Die 1H-NMR-spektroskopische Analyse zeigte allerdings größere Mengen eines Folgeproduktes
des Kupplungsreagenzes in dieser Fraktion an. Bei einem erneuten Reinigungsversuch an
neutralem Aluminiumoxid konnte keine photochrome Verbindung mehr eluiert werden. Bei
einem Neuansatz der Reaktion traten bereits bei der dünnschichtchromatographischen
Kontrolle mehrere photoschaltbare Verbindungen auf. Reinigung an Kieselgel mit
verändertem Laufmittel ergab das Fulgimid 8 in 22% Ausbeute. Ein analoger Versuch mit der
NIndol-methylierten Amidsäure 127, die bei der Umsetzung mit EDC / HOBt das Fulgimid 136
in 22% lieferte, ergab diesen Photoschalter in nur 11% Ausbeute (Schema 58).
N
N
O
O
R3
R2
N
O
OR2
-NHR3
-OH
MSNTNMI
CH2Cl2RT, 24h
Für den Ringschluss zum Fulgimid bei Verbindungen mit größeren Resten am Imidstickstoff
liefert also auch MSNT nicht ohne Weiteres gute Ergebnisse. Auch in diesem Fall könnten
weitere Variationen der Reaktionsbedingungen hinsichtlich Temperatur und Lösungsmittel
sowie der Aufarbeitung zu einer Ausbeutesteigerung führen. In entsprechende, im
Mikromaßstab an 125 durchgeführte und mittels HPLC verfolgte Experimente, könnten auch
HCTU und PyBOP aufgrund obiger Ergebnisse einbezogen werden. Diese Versuche wurden
bislang aber zugunsten der metallvermittelten Kupplungen am 6-bromierten Photoschalter
Schema 58 : Synthese weiterer Fulgimide mit MSNT / NMI
137 : R2=Me, R3=Me : 69% 8 : R2=H , R3=(CH2)2NHBOC : 22% 136 : R2=Me, R3=(CH2)2NHBOC : 11%
123 : R2=Me, R3=Me 125 : R2=H , R3=(CH2)2NHBOC 127 : R2=Me, R3=(CH2)2NHBOC
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 75
108 zurückgestellt. Für dessen Synthese konnte die Gesamtausbeute durch Verwendung von
MSNT von 10% auf 14% über 8 Stufen gesteigert werden.
4.4. Röntgenstruktur von E-108
Im Verlauf der Arbeit konnte vom 6-Bromfulgimid 108 ein Einkristall hinreichender Güte zur
Durchführung einer Röntgendiffraktionsanalyse erhalten werden. Die so gewonnene Struktur
ist in Form des ORTEP-Plots in Abbildung 11 dargestellt (Strukturdaten s. 8.6, S. 183).
Bei dem Kristall handelt es sich um das E-Isomer des Fulgides. Man erkennt die für diese
Isomere typische Verdrillung des 1,3,5-Hexatriensystems (C8-C7-C15-C14-C13-C12) durch
die sterische Hinderung der 2-Methylgruppe (C9) und der Isopropylidengruppe (C12, C11,
C17). Der daraus resultierende Torsionswinkel (C15-C14-C13-C12) liegt mit -41.0° im
Bereich der für andere NIndol-methylierte Indolylsysteme mit Isopropylidengruppe gefun-
denen Werte.[90] Der Abstand zwischen den Kopfatomen des Hexatriensystems (C9 und C12)
beträgt 3.509 Å, für unbromierte Indolylfulgide mit perfluorierter Methyl- oder Ethylgruppe
in α-Position wurde mit 3.517 Å ein nur unwesentlich größerer Wert bestimmt.[90] Das
Fulgidsystem ist planar, der Imidring ist durch die Verdrillung des Systems leicht deformiert,
der innere Torsionswinkel (C18-C13-C14-C19) beträgt -15.5°.
Die Bindungslängen im Hexatriensystem stehen mit abwechselnden Doppel- und Einfach-
bindungen im Einklang. Für einen Bindungstyp variiert die Bindungslänge um maximal
0.04 Å. Die Bindungslänge der Kohlenstoff-Brom-Bindung (C1-Br) liegt mit 1.892 Å im
typischen Bereich für Bromarene. Die Bindungslängen des Indolstickstoffes zu den nächsten
Abbildung 11 : ORTEP-Plot von 108
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 76
Bindungspartnern im Heterocyclus sind mit je 1.377 Å identisch. In dem N-un-
funktionalisierten Fulgid 96 war durch Ausbildung einer Wasserstoffbrückenbindung im
Kritstall diese Anordnung unsymmetrisch.[31] Die Bindungslängen im Imidsystem stimmen
bis auf 0.01 Å mit den im Arbeitskreis für ein Thienyfulgimid gefundenen überein.[76]
4.5. Zusammenfassung
Für die Fulgimidsynthese wurde der über die Amidsäuren verlaufende Reaktionsweg gewählt.
Diese können aus den Fulgiden durch Umsetzung mit Aminen gewonnen werden. Je nach
Verfügbarkeit und Handhabbarkeit wurden freie Amine oder Ammoniumsalze eingesetzt. Für
letztere erfordert die Reaktion polare Lösungsmittel und eine Base zur Freisetzung des Amins
(Schema 59).
N
R1
X
R2
O
O
ON
R1
X
R2 O
O
NH-R3
OH
E+Z E+Z
Bei den Umsetzungen mit freien Aminen, die unter Erwärmen in Dichlormethan durchgeführt
wurden, war eine Abhängigkeit der Reaktionsgeschwindigkeit von der Struktur des Amins
sowie der Ausbeuten vom Substituenten in α-Position (R1) des Fulgides zu erkennen.
Umsetzungen mit α-methylierten Fulgiden ergaben die Amidsäuren in guten Ausbeuten, für
Fulgide mit R1=iPr konnte kein Produkt isoliert werden. Reaktionen mit dem einfach BOC-
geschützen Ethylendiaminbaustein 111 verliefen deutlich schneller als die des analogen
Fmoc-geschützten Amins 115.
Reaktionen mit Methylaminhydrochlorid und Natriumhydrogencarbonat in 1,4-Dioxan /
Wasser (4 : 1) verliefen in 87-96% Ausbeute zu den Amidsäuren 122 und 123. Die
Umsetzungen mit Glycinallylestertosylat und Aminoacetonitrilsulfat ergaben unter diesen
Bedingungen die Amidsäuren 116 und 120 in jeweils nur 50% Ausbeute (Stukturen und
Ausbeuten s. Tabelle 9 und Tabelle 5, S. 59 ff.).
Für die Dehydratisierung zu den säurestabilen Fulgimiden 108, 109 und 110 konnten mit der
lewissäurevermittelten Synthese unter Verwendung von Zinkhalogeniden und HMDS für die
Schema 59 : Amidsäuresynthesen
B : R-NH2, CH2Cl2
A : R-NH3+X-,
NaHCO3, Dioxan / H2O
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 77
Verbindungsklasse gute Ausbeuten erzielt werden. Das NImid-methylierte Fulgimid 108 sowie
das Glycinallylesterderivat 109 wurden in 60-64% erhalten, für das Cyanomethylderivat liegt
die Ausbeute mit 44% etwas darunter. Mit den 6-bromierten Fulgimiden 108, 109 und 110
wurden so drei Bausteine für Funktionalisierungsreaktionen am Sechsring des Indols erhalten.
Bei der Synthese der säurelabilen Fulgimide mit BOC-geschützem Rest R3 wurde anhand von
8 versucht, die aus der Peptidsynthese bekannte racemisierungshemmende Wirkung von
Hydroxybenzotriazol (HOBt) in Verbindung mit Dicyclohexylcarbodiimid als Dehy-
dratiserungsreagenz zur Vermeidung der Isofulgimidbildung zu nutzen. Ein anfängliches
Ergebnis von 56% isolierter Ausbeute in der Synthese von 8 konnte nicht reproduziert
werden. Die HPLC-chromatographische Analyse der Reaktion ergab, daß das Fulgimid nur zu
geringem Anteil während der Reaktion gebildet wird und sich erst bei saurer Aufarbeitung
aus den Isofulgimiden bildet. Die besten Ergebnisse bei der Isomerisierung lieferte ein
Citronensäure/Phosphatpuffer bei pH 5. Die Anwendung dieser Methode in der Synthese der
BOC-2-aminoethylfunktionalisierten Fulgimide 8 und 136 lieferte wiederum nur maximal
30% Fulgimid, das Imid-N-methylierte Fulgimid 137 wurde in 60% Ausbeute isoliert (Tabelle
9).
NX
R2
N
O
ONX
R2 O
O
NH-R3
OH
E+ZE+Z
- H2OR3
Tabelle 9 : Fulgimidsynthesen
Substituenten Amid- säure X R2 R3
Methode t [h] Pro- dukt
Aus-beute [%]
Ges. [%], [St]a
125 H H (CH2)2NHBOC Phenacylesterb 2 8 42 7 [8]
125 H H (CH2)2NHBOC DCC / HOBt 48 8 56c(30) 12 [7]
125 H H (CH2)2NHBOC MSNT / NMI 24 8 22 -
123 H Me Me EDC / HOBt 18 137 60 -
123 H Me Me MSNT / NMI 18 137 69 14 [7]
127 H Me (CH2)2NHBOC EDC / HOBt 96 136 22 2 [7]
127 H Me (CH2)2NHBOC MSNT / NMI 24 136 11 -
122 Br Me Me ZnCl2 / HMDS 48 108 64 -
122 Br Me Me MSNT / NMI 48 108 85 13 [8]
128 Br Me (CH2)2NHBOC DCC / HOBt 2 135 25d 3 [8]
116 Br Me COOAll ZnCl2 / HMDS 4 109 60 5 [8]
120 Br Me CH2CN ZnX2e / HMDS 18 110 44 4 [8]
a) Gesamtausbeute [Stufen], b) Ergebnis der Diplomarbeit,[31] c) Nicht reproduzierbar, d) Verlust der BOC-Schutzgruppe, e) Kombination von ZnCl2 und ZnBr2 (je 1 Äq.)
Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 78
Das Screening weiterer Kupplungsreagenzien mittels HPLC anhand der Synthese von 108
ergab mit MSNT fast ausschließlich das Fulgimid. Als weitere Kandidaten, die sich durch
bessere Umsätze im Vergleich zu Carbodiimid auszeichneten, wurden neben HATU / HOBt
auch HCTU (± HOBt) und PyBOP (± HOBt) identifiziert. In den letzten beiden Fällen wird
allerdings wiederum Isofulgimid gebildet, für dessen Isomerisierung zum Fulgimid noch
geeignete Bedingungen gefunden werden müssen. In der Synthese von 108 ließ sich durch
Verwendung von MSNT eine Ausbeutesteigerung von 64% auf 85% erzielen. Eine
Anwendung auf die BOC-geschützten 2-aminoethylfunktionalisierten Fulgimide 8 und 136
ergab allerdings auch in diesem Fall mit maximal 22% Ausbeute enttäuschende Ergebnisse
(Tabelle 9).
Mit 8, 108, 109 und 110 konnten somit vier der angestrebten Strukturen aufgebaut werden.
Bei der Synthese des BOC-geschützten 2-aminoethylfunktionalisierten Fulgimids 107 kam es
während der Synthese bzw. der Aufarbeitung zur Abspaltung der Schutzgruppe, so daß statt
dessen das freie Amin 135 erhalten wurde (Abbildung 12).
NBr
N
O
O
R3
NX
N
O
ON
R1
N
O
O
NHBOC
Mit 136 und 137 wurden zudem zwei Fulgimide aufgebaut, die für den Vergleich ihrer
photochromen Eigenschaften mit denen der bromierten Verbindungen interessant sind.
Die Synthese des 6-bromierten BOC-geschützten 2-aminoethylfunktionalisierten Fulgimids
107 wurde im Rahmen eines anderen Projektes im Arbeitskreis durchgeführt,[65] für die
Synthese des Fmoc-geschützten 2-Aminoethylderivates 9 könnte die Verwendung von
Zinkhalogenid / HMDS zu einer Ausbeutesteigerung gegenüber der in meiner Diplomarbeit
durchgeführten Reaktion mit Acetylchlorid führen. Entsprechende Versuche stehen noch aus.
Die Synthese des α-Isopropyfulgimides 106 (Abbildung 8) scheiterte bereits an der
Darstellung der Amidsäure.
135 : R3 = -(CH2)2-NH2 (3% [8]) 109 : R3 = -CH2-COOAll (5% [8]) 110 : R3 = -CH2-CN (4% [8])
8 : R1 = H (12 [7]) 136 : R1= Me (2 [7])
108 : X=Br (13% [8]) 137 : X=H (14% [8])
Abbildung 12 : Synthetisierte Fulgimide (Gesamtausbeute über [x] Stufen)
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 79
5. Funktionalisierung der Fulgimide
Nachdem das vorhergehende Kapitel vor allem der Optimierung der intramolekularen
Kondensation der Amidsäuren zu den Fulgimiden gewidmet ist, werden in diesem Kapitel die
Reaktionen an den so aufgebauten Photoschaltern vorgestellt, um sowohl zu Aminosäure-
analoga zu gelangen, als auch photochrome Verbindungen mit Linkern zu gewinnen, die z.B.
eine Anbindung an Siliziumoberflächen erlauben.
Da es sich dabei um die Zielgebiete der Arbeit handelt, wurden die beiden Interessensbereiche
und die Motivation zu den durchgeführten Synthesen in diesen Bereichen bereits in der
Einleitung (S. 9 ff.) behandelt. Eine vertiefende Einleitung des jeweiligen Gebietes findet
aufgrund des unterschiedlichen Charakters der Anwendungen im jeweiligen Abschnitt dieses
Kapitels statt.
5.1. Aminosäurefunktionalisierte Photoschalter durch palladiumvermittelte Kupplung
von Zinkorganylen an Arylhalogenide
Für eine Funktionalisierung der Fulgimide bietet sich zum einen der Rest am Imidstickstoff
an, der bereits bei der Amidsäuresynthese eingeführt wird. In Kapitel 4 wurden so bereits
Verbindungen mit geschützten Amino- und Säurefunktionen in dieser Position aufgebaut. Auf
dem Weg zu einer fulgimidbasierten ω-Aminosäure zum Einbau in (z.B. cyclische) Peptide,
sollten nun Funktionalisierungsreaktionen an dem zu diesem Zweck eingeführten Brom-
substituenten in 6-Position des Indols durchgeführt werden.
Nachdem sich bei den Synthesen der Acylindole die 6-Position als am leichtesten
halogenierbar erwiesen hatte, wurde im Hinblick auf den Einbau einer 6,NImid-
funktionalisierten Fulgimidaminosäure in ein cyclisches Peptid, die Strukturänderung der
Photoschalter durch den elektrocyclischen Ringschluss der E- zur C-Form untersucht. Um
eine Strukturänderung im cyclischen Peptid zu induzieren, sollte neben sterischen
Wechselwirkungen beachtet werden, daß die Abstandsänderung der Anknüpfungspunkte des
Peptids an den Photoschalter möglichst groß ausfallen.
Zum Zeitpunkt der Duchführung dieser Betrachtungen, lag nur von der E-Form des Fulgides
96 eine Röntgenstruktur vor. Aus deren Daten wurden die Atomabstände der möglichen
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 80
Anknüpfungspunkte im Sechsring des Indols (C4, C5 und C6) zum Anhydridsauerstoff (O2)
bestimmt. Da für die C-Form bislang kein Einkristall für eine Strukturanalyse gewonnen
werden konnte, wurden sowohl für die E-Form als auch das C-Isomer von 96 die
energieärmsten Konformationen berechenet (MM2)iv. Der Vergleich der in diesen
Konformationen bestimmten Atomabstände für die E-Form mit denen der Röntgenstruktur
ergab für C4-O2 und C5-O2 gute Übereinstimmung, für C6-O2 war die Abweichung mit
0.078 Å deutlich größer. Nachdem auch vom 6-Bromfulgimid 108 eine Röntgenstruktur
vorlag, wurden die Ergebnisse anhand des Abstandes von C6 und dem Imidstickstoff (N2)
überprüft. In diesem Fall stimmten die Werte aus der Röntgenstruktur und der Berechnung für
das E-Isomer gut überein. Die Atomabstände und Abstandsänderungen sind in Tabelle 10
zusammengefasst.
NH
O
O
O
N
N
O
O
Br
NH
O
O
O
N
N
O
O
Br
C4C5
C6
C6
C4C5
C6
C6
O2O2
N2
N2
Tabelle 10 : Ausgewählte Atomabstände in 96 und 108
# Abstand E-Isomer (X-Ray) [Å]
E-Isomer (MM2) [Å]
C-Isomer (MM2) [Å] ΔEC (MM2) [Å]
Fulgid 96
1 C4-O2 6.72 6.710 7.093 0.383
2 C5-O2 8.07 8.067 8.419 0.352
3 C6-O2 8.75 8.828 8.899 0.071 (0.149)a
Fulgimid 108
4 C6-N2 8.65 8.657 8.762 0.085 a) Abstandsänderung mit den Röntgenstrukturdaten des E-Isomers ermittelt
Die Ergebnisse dieser Betrachtung zeigen, daß die Abstandsänderung und damit der „Hub“
der Photoschalter beim Schaltprozess von C4 (0.383 Å) zu C6 (0.071 Å) hin abnimmt.
Während sich beim Fulgid 96 die Abstandsänderung beim Übergang von C4 zu C5 nur um iv ) Methoden s. Abschnitt 8.1.2, S. 130
UV VIS
UV VIS
E-96 C-96
E-108 C-108
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 81
0.031 Å unterscheidet, ist diese Differenz beim Vergleich zwischen C4 und C6 mit 0.312 Å
deutlich. Selbst unter Annahme des aus der Röngenstruktur der E-Form bestimmten C6-O2-
Abstandes ist der Hub in 6-Position nur etwa halb so groß wie in den anderen Positionen. Um
einen maximalen Effekt basierend auf Abstandsänderungen zu erzielen, sollte die Einbindung
in ein cyclisches Peptid auf der Indolseite eines Fulgimides über C4 oder C5 erfolgen.
Dennoch wurden für die Erprobung und Optimierung der Syntheseroute und die
Funktionalisierungsversuche am Halogenfulgimid die relativ leicht und kostengünstig in
größeren Mengen herstellbaren 6-bromierten Verbindungen genutzt. Die so gefundenen
Reaktionsbedingungen sollten dann, aufgrund des geringen Einflußes des Bromsubstituenten
auf die Reaktivität,v auf Umsetzungen mit noch zu synthetisierenden 4- oder 5-
Bromindolbausteinen anwendbar sein.
Der Bromsubstituent am Indolkern der Fulgimide 108, 109, 110 und 136 bietet vielfältige
Möglichkeiten zur Funktionalisierung. Zur direkten Anbindung einer funktionellen Gruppe
könnte z.B. nach Lithiierung durch Umsetzung mit CO2 die Carbonsäure gewonnen
werden,[91] deren Einführung sich auf einer frühen Stufe der Fulgidsynthese als problematisch
erwiesen hatte. Durch Carbonylierung ließe sich eine Aldehydfunktion und nach Reduktion
eine Hydroxymethylgruppe einführen.[92] Durch Cyanierung und Reduktion wäre ein Amino-
methylderivat zugänglich (Schema 60).[93]
N
N
O
OBr
R3
N
N
O
O
R3
O
HO
tBuLiCO2
N
N
O
ONC
R3
N
N
O
O
R3
H2N
[H]
N
N
O
O
R3
O
[H]
H
N
N
O
O
R3
HO
N
R"M"(X)
N
N
O
ON
R3
RN
N
O
OO
R3
R
CO HCNKat. Kat.
R-N(H)-R'Kat.
R-OHKat.
Kat.
N
O
O
R3
R
R' Schema 60 : Mögliche Funktionalisierungen der Bromfulgimide
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 82
Daneben ließen sich durch metallvermittelte Aminierung oder Veretherung aromatische
Amine oder Ether erhalten.[94] Nicht zuletzt stehen mit den palladiumvermittelten Methoden
zur C-C-Bindungsknüpfung von Arylhalogeniden mit Alkenen (Heck-Reaktion),[95] Alkinen
(Sonogashira-Kupplung),[96] Aryl- oder Vinylborverbindungen (Suzuki-Reaktion),[97] Aryl-
oder Vinylstannanen (Stille-Kupplung),[98] Organomagnesiumhalogeniden (Kumada-
Kupplung)[99] oder Organozinkreagenzien (Negishi-Kupplung)[100] eine breite Palette von
Funktionali-sierungsreaktionen mit Reagenzien abgestufter Reaktivität zur Verfügung.
Besonders die palladiumvermittelten Kupplungsreaktionen von Zinkorganylen zeichnen sich
durch eine hohe Toleranz gegenüber funktioneller Gruppen aus. Unter anderem wurden
Aminosäurereste in guten Ausbeuten gekuppelt.[101] Im Hinblick auf die bereits in den
Fulgimiden enthaltenen funktionellen Gruppen und die vielfältige Anwendbarkeit eines
Fulgimides mit Aminosäure-rest am Indolkern, im Rückgrat oder der Seitenkette eines
Peptides sollte zunächst diese Kupplungsmethode erprobt werden.
5.1.1. Synthese der Zinkorganyle
Jackson und Mitarbeiter beschreiben die Palladium-katalysierte Kupplung von geschützten
Aminosäurezinkiodiden an Arylhalogenide.[102] Die metallorganische Komponente – u.a. das
Alaninderivat 146 – wird dabei in einem vorgelagerten Reaktionsschritt aus der entsprechend
geschützten Iodaminosäure 147 und Zink generiert (Schema 61).
NH
O
O
Zn*O
O
I
NH
O
O
O
O
ZnI
LM (evtl Co-Solvens)
Für die Aktivierung des verwendeten Zinkstaubes wurden verschiedene Methoden publiziert.
In frühen Arbeiten wurde Zink-Kupfer-Paar in Benzol / DMA und Ultraschall verwendet.[103]
Neuere Vorschriften beschreiben die Anwendung von Iod [104] oder Trimethylsilylchlorid in
DMF,[105] teilweise in Verbindung mit 1,2-Dibromethan.[106] Für säureempfindliche Substrate
hat sich das Entfernen des Aktivierungsgemisches und erneutes Ausheizen des aktivierten
v) Vergl. die Synthesen von 108 und 137
Schema 61 : Generierung der Alaninzinkiodide
146 147
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 83
Zinkstaubes im Ölpumpenvakuum bewährt.[107] Da die neueren Aktivierungsmethoden
parallel zu dieser Arbeit veröffentlicht wurden, haben sie sukzessive Anwendung in den
durchgeführten Kupplungsversuchen gefunden. Besonders der Übergang von Zink-Kupfer-
Paar zu Zink-Staub / TMSCl führte zu einer besseren Reproduzierbarkeit der Zinkinsertion.
Da die in der Literatur beschriebene, dünnschichtchromatographische Kontrolle dieses
Reaktionsschrittes nicht nachvollzogen werden konnte, wurden Reaktionszeit und –
bedingungen durch Abfangen des Zinkorganyls mit D2O 1H-NMR-spektroskopisch überprüft.
5.1.2. Modellstudien
Da der überwiegende Teil der publizierten Kupplungsreaktionen an Aryliodiden durchgeführt
wurde,[103-107] und Indolsysteme bislang nicht gekuppelt wurden, sollte die Übertragbarkeit
der Methode auf die in 6-Position bromierten Fulgimide zunächst anhand von einfachen
Halogenindolbausteinen überprüft werden.
In der Literatur finden sich nur wenige vergleichende Beispiele palladiumvermittelter
Kupplungsreaktionen an verschiedenen Positionen des Sechsrings des Indols (Positionen 4-7).
Diese zeigen jedoch beim Vergleich der 5- und 6-Position entweder keinen Reaktivitäts-
unterschied,[108] oder bessere Ergebnisse für Umsetzungen mit 6-halogenierten Indolen.[109,110]
Daher wurden für die Modellreaktionen die preiswerteren, ausgehend von 5-Bromindol
synthetisierten Indolbausteine verwendet, deren erfolgreiche Umsetzungen danach ein
zumindest ebenbürtiges Ergebnis mit der analogen 6-Bromverbindung implizieren sollte.
Neben 5-Brom-1-(p-toluolsulfonyl)indol (41), 5-Brom-1-methylindol (50) und 5-Brom-2-
methyl-1-(p-toluolsulfonyl)indol (61), deren Synthese in Kapitel 2 beschrieben ist, wurde das
aus 50 durch Brom-Iod-Austausch erhaltene 5-Iod-1-methylindol (55) eingesetzt. Damit sollte
der Einfluß des Halogenatoms sowie der elektronischen Gegebenheiten am Indol abgeschätzt
werden.
Die Halogenindole wurden mit dem BOC-geschützen Alaninmethylester-zinkiodid 146 unter
Verwendung von Pd(0)- und Pd(II)-Katalysatorvorstufen sowie unter Variation der
Temperatur und des Eduktverhältnisses zur Reaktion gebracht (Schema 62).
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 84
NNH
O
O
O
O
R2
R1
NH
O
O
O
O
ZnI
N
X
R2
R1
+ Pd-Kat.
LM, T, t
Zunächst wurde − der urprünglichen Vorschrift von Jackson folgend [103] − die Kupplung von
61 in Benzol / DMA mit dem aus dem geschützten Iodalanin und Zink-Kupferpaar unter
Ultraschall-Einfluß generierten Zinkorganyl 146 erprobt. Dabei konnte unter Katalyse mit
(oTol3P)2PdCl2 in einem Fall das Kupplungsprodukt 148 in 23 % Ausbeute erhalten werden.
Eine Reproduktion des Ergebnisses gestaltete sich jedoch schwierig, was auf die bereits
angesprochenen Probleme mit der Zinkinsertion zurückgeführt wurde.
An diesem Punkt wurden neue Ergebnisse von Jackson veröffentlicht, der DMF als
geeigneteres Lösungsmittel für die Kupplungsreaktionen identifiziert hatte.[105] Zudem
erfolgte die Aktivierung des Zinks nun durch TMSCl statt durch Ultraschall was sowohl
instrumentell weniger aufwendig, vor allem aber besser reproduzierbar war. Die NMR-
Untersuchung bestätigte, daß mit dieser Methode innerhalb von 30 min die Zinkinsertion
abgeschlossen war. In dieser zweiten Phase wurden Kupplungsversuche an 50 und 55 unter
Variation des Katalysators bei 80°C durchgeführt.
Zuletzt wurde − wiederum den neuesten Ergebnissen von Jackson folgend [107] − das Zink
nach der Aktivierung durch starkes Erhitzen (Heißluftpistole) im Ölpumpenvakuum von dem
Aktivierungsreagenz (TMSCl) befreit. Damit sollten Säurespuren, auch im Hinblick auf
säureempfindliche Fulgimide sowie die BOC-Schutzgruppe der Aminosäure, vermieden
werden. Diese letzte Optimierungsstufe der Reaktionbedingungen wurde auf die Kupplung
von 41 und 50 mit 146 angewendet. Tabelle 11 fasst die Reaktionsbedingungen und
Ergebnisse aller Reaktionen an den Modellverbindungen zusammen.
Der direkte Vergleich der Reaktionen unter Einsatz von Pd(0)- und Pd(II)-Komplexen
(Tabelle 11, Einträge 2 und 3 sowie 4 und 5) zeigt bessere Ausbeuten im Fall des aus
Pd2(dba)3 und Tri-o-tolylphosphin erzeugten Katalysatorsystems. Der Austausch des 5-Brom-
substituenten gegen Iod (Einträge 2 und 4 sowie 3 und 5) erhöht die Ausbeute jeweils um
20 %.
Schema 62 : Kupplungsreaktionen an den Modellverbindungen
41 : X=Br, R1=Ts, R2=H 50 : X=Br, R1=Me, R2=H 55 : X=I, R1=Me, R2=H 61 : X=Br, R1=Ts, R2=Me
148 : R1=Ts, R2=Me 149 : R1=Me, R2=H 150 : R1=Ts, R2=H
146
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 85
Tabelle 11 : Ergebnisse der Pd-vermittelten Kupplung von Alaninzinkiodiden an Halogenindole in DMF
Katalysator # Zn-Quelle /
Aktivierung Indol 146 [Äq.] Typ mol%
T [°C] t [h] P#
Aus-beute
[%]
1 Zn-Cu / )))a,b 61 1.00 (oTol3P)2PdCl2 5 50 18 148 23
2 Zn / TMSCl 50 0.75 (oTol3P)2PdCl2 10 80 24 149 18
3 Zn / TMSCl 50 0.75 Pd2(dba)3, P(oTol)3 10, 20 80 24 149 32
4 Zn / TMSCl 55 0.75 (oTol3P)2PdCl2 10 80 24 149 38
5 Zn / TMSCl 55 0.75 Pd2(dba)3, P(oTol)3 10, 20 80 24 149 50
6 Zn / TMSClc 50 1.00 Pd2(dba)3, P(oTol)3 5, 15 RT 18 149 49
7 Zn / TMSClc 50 1.00 Hermann-Kat. (151) 10 RT 18 149 44
8 Zn / TMSClc 50 1.00 Pd2(dba)3, P(tBu)3 5, 20 RT 18 149 37
9 Zn / TMSClc 41 1.00 Pd2(dba)3, P(oTol)3 5, 15 RT 18 150 59
10 Zn / TMSClc 41 1.00 Hermann-Kat. (151) 10 RT 18 150 53 a ))) = Ultraschall, b Reaktion in Benzol / DMA, c Reagenzien nach Aktivierung entfernt, Zn* im Vakuum ausgeheizt
Das Entfernen der Aktivierungsreagenzien vor der Verwendung des Zinkstaubes brachte eine
weitere Verbesserung der Ausbeuten. So konnte mit dem bromierten N-Methylindol 50 bei
Raumtemperatur mit der halben Menge des Katalysatorsystems das Ergebnis der Kupplung
des Iodindols 55 bei 80 °C erreicht werden (Einträge 5 und 6). Zudem wurde in diesem Fall
mit äquimolaren Mengen Indol und Alaninzinkiodid gearbeitet, wohingegen zuvor ein
Überschuß des Indols zur Anwendung kam.
Der Übergang von dem N-methylierten Bromindol 50 zu der elektronenärmeren N-tosylierten
Verbindung 41 führte sowohl mit dem binären Katalysatorsystem aus Pd2(dba)3 und Tri-o-
tolylphosphin als auch mit dem Herrmann-Katalysator (151) zu einer weiteren
Ausbeutesteigerung um 10 %-Punkte auf maximal 59% isolierte Ausbeute.
Die Verwendung des Hermann-Katalysators (151, Einträge 7 und 9) geht auf die Überlegung
zurück, daß bei den durch Eintrag 3 und 5 charakterisierten Reaktionen ähnliche Reaktions-
bedingungen wie bei dessen Synthese herrschen (Schema 63), so daß aus dem Pd2(dba)3 und
dem Tri-o-tolylphosphin analoge Strukturen entstehen könnten.[111,112]
P
PPd
AcO
OAc
PdPPd OO
O O+2 2
Toluol50°C
78%
Schema 63 : Synthese des Hermann-Katalysators[111]
151
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 86
Die Verwendung dieses Katalysators bei Raumtemperatur lieferte im Vergleich mit dem
binären Katalysatorsystem sowohl in der Reaktion mit dem N-methylierten als auch dem N-
tosylierten Bromindol 41 um 5-6% geringere Ausbeuten (Tabelle 11, Einträge 6 und 7 sowie
9 und 10), wobei zudem die doppelte Katalysatormenge zum Einsatz kam.
Die Verwendung von Tri-tert-butylphosphin als Ligand in Verbindung mit Pd2(dba)3 als Pd-
Quelle führte zu keiner Verbesserung der Ausbeute (Tabelle 11, Eintrag 8). Auf Versuche mit
erhöhter Temperatur unter den optimierten Reaktionsbedingungen wurde im Hinblick auf die
empfindlichen Photoschalter verzichtet.
Als Ergebnis der Vorversuche wurden DMA als Lösungsmittel, Pd2(dba)3 und Tri-o-
tolylphosphin als Katalysatorsystem und das Ausheizen des aktivierten Zinks vor der
Insertion als optimale Bedingungen für die Kupplungsreaktionen gefunden. Das elektronen-
ärmere N-tosylierte Indolsysteme lieferte etwas bessere Ausbeuten, der Übergang zum
Iodindol zeigte einen deutlicheren Effekt.
5.1.3. Kupplungen am Fulgimid
Im nächsten Schritt sollte nun die Kupplung der Aminosäure an ein Fulgimid erprobt werden.
Dazu wurde zunächst der am Imidstickstoff methylierte Photoschalter 108 gewählt, um
etwaige Probleme mit funktionellen Gruppen am Imidstickstoffrest in dieser frühen Phase zu
vermeiden. Die so erhaltene Fulgimid-funktionalisierte α-Aminosäure 152 wäre bereits ein
interessanter Baustein für die Synthese von Peptiden mit einem Photoschalter in der
Seitenkette (Schema 64).
NH
O
O
O
O
N
N
O
O
NH
O
O
O
O
ZnI
N
N
O
OBr
+Pd-Kat.
LM, T, t
Da am Fulgimid die Einführung eines elektronenziehenden Restes nicht ohne größeren
synthetischen Aufwand möglich ist, kann dieses Mittel nicht zur Beeinflußung der Reaktivität
benutzt werden. Gegenüber der N-methylierten Modellverbindung 50 sollte das Fulgimid 108
Schema 64 : Kupplungsreaktionen an Fulgimid 108
108 146 152
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 87
durch die Konjugation mit dem Imidteil des Moleküls zwar die elektronenärmere Verbindung
sein, im E- und Z-Isomer sind die beiden Ringe des Moleküls aber durch sterische Abstoßung
gegeneinander verdrillt, so daß diese Konjugation behindert ist. Daher wurde zudem der
Brom-Iod-Austauch an Fulgimid 108 zum iodierten Analogon 153 mit der bereits am 5-
Bromindol durchgeführten, kupferkatalysierten Methode versucht (Schema 65, Ligand s.
Schema 19).
N
N
O
OBr N
N
O
OI
NaICuI (kat.)
1,4-Dioxan
Ligand
110°C
Wie bei den 5-Bromindolen wurde bei der Reaktion nur unvollständiger Umsatz erzielt. Im
Gegensatz zu den einfachen Bausteinen ließ sich in diesem Fall auch durch mehrfache
Umsetzung der Gehalt des Iodfulgimides 153 nicht über 50-60% steigern. Bei der hohen
Reaktionstemperatur trat zudem mit fortschreitender Reaktionsdauer eine Zersetzung des
Photoschalters ein. Da wie die Halogenindole 40 und 54 sowie 50 und 55 auch 108 und 153
fast identische Polarität aufweisen, konnten das Brom- und Iodfulgimid flash-
chromatographisch nicht getrennt werden. Daher wurden für die Kupplungsversuche die
gereinigten Mischungen der Verbindungen, die einen geringen Überschuss des 6-
Iodfulgimides 153 enthielten, verwendet.
Die Kupplungsversuche am Fulgimid wurden − den Modellkupplungen folgend − in zwei
Phasen durchgeführt. Nachdem DMF als Lösungsmittel und Trimethylsilylchlorid als
Aktivierungsreagenz erste Erfolge gezeigt hatten, wurden diese Bedingungen auch an den
Fulgimiden erprobt. Die Reaktionstemperatur wurde dabei zum Schutz der Photoschalter von
80°C auf 50°C reduziert.
Die zweite Phase wurde mit dem Wissensstand nach Abschluss aller Modellreaktionen
begonnen. Bei diesen Umsetzungen wurde das Zink vom Aktivierungsreagenz befreit und die
Kupplung bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Ergebnisse aller Reaktionen sind in Tabelle
12 zusamengefasst.
Schema 65 : Brom-Iod-Austausch an 108
108 153 50-60%
(51)
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 88
Tabelle 12 : Ergebnisse der Pd-vermittelten Kupplung zur Fulgimid-funktionalisierten α-Aminosäure 152 in DMF
Katalysator # Zn-Quelle /
Aktivierung Fulgimid 146 [Äq.] Typ mol%
T [°C] t [h] Aus-beute
[%]
1 Zn / TMSCl 108 0.75 Pd2(dba)3, P(oTol)3 10 RT 24 < 5
2 Zn / TMSCl 153a 0.75 (Ph3P)2PdCl2 10 50 24 < 10
3 Zn / TMSCl 153a 0.75 Pd2(dba)3, P(oTol)3 10 50 24 25
4 Zn / TMSClb 108 1.20 Pd2(dba)3, P(oTol)3 5 RT 18 14
5 Zn / TMSClb 108 1.20 Hermann-Kat. (151) 10 RT 18 37
6 Zn / TMSClb 108 1.50 Hermann-Kat. (151) 10 RT 18 60 a Unvollständig iodierte Verbindung, b Reagenzien nach Aktivierung entfernt, Zn* im Vakuum ausgeheizt
In den Reaktionen der ersten Phase (Tabelle 12, Einträge 1-3), wurde bei der Umsetzung des
6-Bromfulgimides 108 im Überschuss mit dem Zinkorganyl 146 bei Raumtemperatur mit
Pd2(dba)3 und Tri-o-tolylphosphin als Katalysatorsystem, nach 24 Stunden weniger als 5%
des Kupplungsproduktes 152 gefunden. Übergang zu dem Gemisch aus Brom- und
Iodfulgimid und Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 50°C ergab mit (Ph3P)2PdCl2 das
Produkt 152 in ca. 10% Ausbeute. Mit Pd2(dba)3 und Tri-o-tolylphosphin konnten 25% der
Fulgimid-funktionalisierte α-Aminosäure isoliert werden. Bereits bei dieser Reaktions-
temperatur wurde Zersetzung unter Bildung eines bislang nicht näher charakterisierten
Nebenproduktes beobachtet.
Die Reaktionen der zweiten Phase wurden nur mit dem 6-Bromfulgimid 108 bei
Raumtemperatur durchgeführt. Wurden bei den Modellreaktionen in diesem Stadium die
Edukte noch äquimolar eingesetzt, wurde bei den Kupplungen am Photoschalter das
Zinkorganyl 146 als die in Form der Aminosäureverbindung preiswertere käufliche
Komponente in leichtem Überschuss (1.2 Äquivalente) verwendet. Im Gegensatz zu den
Ergebnissen der Vorversuche wurde bei der Reaktion mit Pd2(dba)3 / Tri-o-tolylphosphin nur
14% des Kupplungsproduktes isoliert. Die Umsetzung mit dem Herrmann-Katalysator ergab
die Fulgimid-funktionalisierte α-Aminosäure 152 in 37% isolierter Ausbeute (Tabelle 12,
Einträge 4 und 5). In diesen Fällen sind die relativ geringen Ausbeuten durch niedrigen
Umsatz zu erklären, eine Zersetzung wie zuvor trat nicht auf und Fulgimid 108 konnte
zurückgewonnen werden.
Durch eine weitere Erhöhung des Zinkorganylübeschusses auf 1.5 Äquivalente konnte
schließlich das Kupplungsprodukt 152 ausgehend von 108 in 60% Ausbeute isoliert werden
(Tabelle 12, Eintrag 6).
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 89
5.1.4. Funktionalisierung des Cyanomethylfulgimides 110
Nitrile lassen sich sowohl durch Hydrolyse in Carbonsäurederivate [113] als auch durch
Reduktion in Amine umwandeln.[114] Aus dem Cyanomethylfulgimid 110 könnte damit in
einem Schritt entweder die Fulgimid-substituierte Essigsäure 154 oder das bereits durch
Abspaltung der Schutzgruppe aus dem BOC-geschützten Fulgimid 107 gewonnene Fulgimid-
basierte Ethylamin 135 erhalten werden. Besonders im letzten Fall würden so die Probleme
bei der Reaktion der säureempfindlichen Amidsäure 128 zum Fulgimid 107 umgangen
werden (Schema 66).
N
N
O
OBr
CN
N
N
O
OBr
N
N
O
OBr
NH2
OHO
(nBu)4NBH4
CH2Cl2
4 N HCl / 1,4-Dioxan
H2O / EtOH
RT
RT -> 80°C
In einem ersten Versuch zur Reduktion der Nitrilfunktion wurde im Hinblick auf das
photochrome System mit Tetrabutylammoniumborhydrid ein selektives Hydrierungsreagenz
genutzt, das speziell bei der Reduktion von Nitrilen hohe Toleranz gegenüber anderen
funktionellen Gruppen (z.B. Ester-, Nitrogruppen und Halogenatome) gezeigt hatte.[115] Bei
der Umsetzung trat innerhalb weniger Minuten Farbvertiefung von gelb zu rot auf, nach zwei
Stunden war bei dünnschichtchromatographischer Reaktionskontrolle eine Vielzahl von
photochemisch inaktiven Reaktionsprodukten und kein Edukt mehr nachzuweisen. Das
Auftreten einer intensiv rotgefärbten Verbindung war auch bei den palladiumvermittelten
Kupplungen der Zinkorganyle bei hohen Temperaturen sowie bei den kupfervermittelten
Kupplungen beobachtet worden. Dies bietet u.U. einen Hinweis auf reduktive Prozesse auch
in diesen Reaktionen.
Zur Hydrolyse der Nitrilfunktion von 110 zur Carbonsäure 154 wurde eine Lösung des
Fulgimids in Ethanol / Wasser zunächst bei Raumtemperatur mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan
behandelt. Nach 18 Stunden war keinerlei Reaktion zu beobachten und der Ansatz wurde auf
Schema 66 : Reaktionen der Nitrilfunktion von Fulgimid 110
110
135
154
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 90
80°C erhitzt. Nach weiteren 18 Stunden war nach wie vor kein Umsatz zu beobachten und der
Versuch wurde abgebrochen.
Obgleich diese ersten Versuche keinen Erfolg zeigten, besteht − besonders für die Hydro-
lyse − Hoffnung, durch Variation der Reaktionsbedingungen noch zur Carbonsäure 154 zu
gelangen, da in diesem Fall eine Säurekonzentration im unteren Bereich der empfohlenen
Werte gewählt wurde.
5.2. Linkersysteme
Für die Addressierung einzelner immobilisierter Moleküle in Schaltkreisen auf Oberflächen
ist deren senkrechte Ausrichtung auf der jeweiligen Oberfläche von besonderem Interesse.
Stickstoff eigenet sich durch die trigonale Bindungsgeometrie in besonderem Maß für
Linkersysteme mit zweifacher Anbindung an die Oberfläche. Für solche Anbindungen sind in
den letzten 10 Jahren vielfältige, naßchemische Verfahren angewendet worden.[116] Ein weites
Gebiet dabei sind Hydro-silylierungen von Alkenen und Alkinen auf verschiedenen
Siliziumoberflächen. Diese Reaktionen werden mit Radikalstartern, thermisch,
photochemisch oder unter Vermittlung von Metallkomplexen geführt.[116,117] So lassen sich
über Alkyl- oder Alkenylbrücken eine Vielzahl von aliphatischen und aromatischen Resten
und von funktionellen Gruppen aufbringen (Schema 67).
Si Si Si
H HH
Si Si Si
H
Si Si Si
H
RR R R
RR
Si Si Si Si
(CH2)nO
ROOMeO
NC
Zudem wurde über [2+2]-Cycloadditionen an Si(100)-2 x 1-Oberflächen mit Alkenen ( )
und Alkinen ( ) berichtet.[118] Neben einfachen ungesättigten Verbindungen wie Ethylen und
Acetylen wurden auch komplexe, z.T cyclische Olefine, z.B. Cyclopenten, Norbornadien und
Styrol, und Heterodoppelbindungen (Ketone, Isocyanat-N=C) umgesetzt.[116] Bei 1,3,5,7,-
Cyclooctatetraen fand die Anbindung über zwei der Doppelbindungen statt.[119] Mit 1,3-Buta-
dien konnte eine Diels-Alder-Reaktion beobachtet werden ( , Schema 68).[120]
Schema 67 : Hydrosilylierung von Alkenen und Alkinen und Beispiele für auf diesem Weg erhaltene Oberflächen
Si(100) Si(100) Si(100) Poröses Si
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 91
Si Si Si Si
RRRR
+Si Si Si Si
RR
+RR
Si Si Si Si+
Auf der Suche nach neuen, stickstoffhaltigen Linkerstrukturen fiel unser Augenmerk auf die
ungesättigten Derivate des 7-Azabicyclo[2.2.1]heptans (155), insbesondere das zum
Norbornadien stickstoffanaloge 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (156). Die Chemie dieses
Gerüstes ist nach der Identifizierung des (-)-Epibatidins (157), eines Alkaloides aus dem Gift
einer südamerikanischen Pfeilgiftfroschart, dessen analgetische Wirkung die des Morphins
um den Faktor 200-500 übertrifft,[121] in den letzten 15 Jahren intensiv beforscht worden
(Abbildung 13).[121]
HN
HN H
NN Cl
Das 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (156) könnte, wie für das 1,3,5,7,-Cyclooctatetraen
berichtet, durch formale [2+2]-Cycloaddition beider Doppelbindungen an Si(100)-2 x 1
Oberflächen angebunden werden (Abbildung 14).
N
SiSi
SiSi
Photoschalter
N N
N
O
O
R3
R R
Ob die Anbindung an die Siliziumoberfläche dabei, wie in der Abbildung dargestellt, mit
beiden oder nur einer der Doppelbindungen stattfindet, müsste geprüft werden. Beim
Übergang von 1,3,5,7-Cyclooctatetraen zu 1,5-Cyclooctadien fand die Cycloaddition nur mit
einer der Doppelbindungen statt.[122] Für den Fall einer einfachen Reaktion, könnten durch
weitere funktionelle Gruppen am Bicyclus zusätzliche Anker eingeführt werden. Die
Durchführbarkeit dieses Konzeptes sollte an einfachen Indolbausteinen überprüft werden und
dann im Erfolgsfall die Synthese des in 6-Position mit dem 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien
funktionalisierten Fulgimides (158) in Angriff genommen werden.
Abbildung 13 : 7-Azabicylo[2.2.1]heptanverbindungen
155 156 157 : (-)-Epibatidin
Abbildung 14 : Immobilisierung des Fulgimides über den Azabicyclus
Si(100) 158
Schema 68 : Cycloadditionsreaktionen an Si(100)-2 x 1
Si(100)-2 x 1 Si(100)-2 x 1 Si(100)-2 x 1
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 92
Das 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diengerüst läßt sich durch Diels-Alder Reaktion von
Pyrrolen mit Acetylenen aufbauen. Pyrrol selbst und donorsubstituierte Pyrrole reagieren
dabei allerdings nicht zu den [4+2]-Cycloadditionsprodukten sondern im Sinne einer
elektrophilen Addition des Alkins in 2-Position des Pyrrols.[123] Erst durch elektronen-
ziehende Substituenten am Stickstoff des Pyrrols reagiert dessen Diensystem mit
hochreaktiven Dienophilen in größerem Umfang zu den Diels-Alder-Produkten.[121] Viele der
so entstehenden, funktionalisierten 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptadiene sind thermisch und
gegenüber sauren oder basischen Medien instabil und zerfallen in das höher funktionalisierte
Pyrrol und Acetylen. Diese Reaktion wird auch zur Synthese der anderweitig nur schwer
erhältlichen in 3- und 4-Position funktionalisierten Pyrrole verwendet.[124]
5.2.1. Vorbereitende Arbeiten
Von den in Abschnitt 5.1 vorgestellten Funktionalisierungsmöglichkeiten der Bromfulgimide
führen zwei zu Aminen. Gegen die Route über das Nitril spricht neben der Zweistufigkeit der
Synthese bis zum Amin auch, daß in diesem Fall die entstehende primäre Aminofunktion in
einen Heterocyclus eingebunden werden müsste. Daher wurde für den Aufbau des
linkerfunktionalisierten Fulgides 158 die N-Arylierung des Linkers oder einer Linkervorstufe
gewählt (Schema 69).
N
N
O
OBr
R3
N
N
O
O
R3
O
HO
tBuLiCO2
N
N
O
ONC
R3
N
N
O
O
R3
H2N
[H]
N
N
O
O
R3
O
[H]
H
N
N
O
O
R3
HO
N
R"M"(X)
N
N
O
ON
R3
RN
N
O
OO
R3
R
CO HCNKat. Kat.
R-N(H)-R'Kat.
R-OHKat.
Kat.
N
O
O
R3
R
R'
Schema 69 : Funktionalisierungsmöglichkeiten der 6-Bromindolylfulgimide
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 93
In den letzten Jahren hat die als Ullmann-Kupplung bezeichnete kupfervermittelte N-
Arylierung von Aminen, deren Einsatz klassischerweise durch hohe Reaktionstemperaturen
limitiert war, durch die Verwendung neuer Liganden eine breitere Anwendbarkeit
gefunden.[125] So sind inzwischen auch Arylierungen von Aminosäuren berichtet worden.[126]
Um die Anwendbarkeit der Reaktion auf die Synthese des Linker-Fulgimides zu evaluieren
wurden zunächst Kupplungsversuche mit einfachen Stickstoffheterocyclen an Halogenben-
zolen und 5-Bromindolen durchgeführt. Die Reaktion von Iodbenzol (159) mit Pyrrolidin
(160) lieferte nach Optimierung der Reaktionsbedingungen das N-Phenylpyrrolidin (161) in
57% Ausbeute. Für dieses aliphatische Amin erwies sich 2-(Dimethylamino)ethanol
(Deanol),[127] das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, als bester Ligand. Brombenzol (162)
wurde mit dem aromatischen Stickstoffheterocyclus Pyrrol (163) zu N-Phenylpyrrol (164)
umgesetzt. In diesem Fall konnte, wie von Buchwald für Stickstoffheteroaromaten be-
richtet,[128] mit dem bereits für den Brom-Iod-Austausch verwendeten Liganden 51 in 1,4-
Dioxan bei 80°C mit 81% Ausbeute das beste Ergebnis erzielt werden (Schema 70).
I
NH
+N
N
Ts
Br
NH
+
N
Ts
N
Br
NH
+N
1,4-Dioxan80°C
kat. CuI
K3PO4
81%
Deanol45°C
kat. CuK3PO4
57%
Ligand
HN
NH1,4-Dioxan
80°C
kat. CuI
K3PO4
37%
Ligand
Um die Übertragbarkeit auf ein Halogenindol zu prüfen, wurde unter diesen Bedingungen die
Reaktion von 5-Brom-1-tosylindol (41) mit Pyrrol (163) durchgeführt. Dabei konnte 5-
Pyrrolidyl-1-tosylindol (165) in 37% Ausbeute isoliert werden. Dieser Baustein kann als
Modellverbindung für die Durchführung der Diels-Alder-Reaktion mit einem
pyrrylfunktionalsierten Fulgimid verwendet werden.
Für den Versuch der Anbindung des fertigen Linkers an das Fulgimid, sollte nun auch dieser
aufgebaut werden. Da der Bicyclus über den Stickstoff an das Indol gekuppelt werden sollte,
zur Reaktion im Sinne einer [4+2]-Cycloaddition aber ein elektronenziehender Rest in dieser
Schema 70 : Kupfervemittelte Kupplungen mit Pyrrolidin (160) und Pyrrol (163)
41 163 165
159 160 161 163 162 164
51
51
51
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 94
Position erforderlich ist,[121] musste eine nach der Cycloaddition leicht wieder abspaltbare
Gruppe verwendet werden. Daher wurde N-BOC-Pyrrol (166) mit Acetylendicarbonsäure-
dimethylester (167) in Substanz bei 80°C in 58% Ausbeute zum N-BOC-7-Azabi-
cyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-3,4-dicarbonsäuredimethylester (168) umgesetzt (Schema 71).
N
O O
+ COOMeMeOOCN
O O
80 °C
58%1d
COOMe
COOMe
Die 3,4-Dicarbonsäurediesterderivate diesen Typs werden als relativ stabil beschrieben,[121] so
ließ sich auch in diesem Fall das Reaktionsprodukt problemlos mittels Unterdruck-
chromatographie reinigen. Zudem bieten die Esterfunktionen die Möglichkeit zur Einführung
weiterer funktioneller Gruppen die ebenfalls zur Verankerung auf der Siliziumoberfläche
genutzt werden können.
Die Abspaltung der BOC-Gruppe erfolgte mit 85%iger Phosphorsäure in THF, einer Methode
mit der bei empfindlichen Substraten gute Ergebnisse erzielt wurden.[129] Der 7-Aza-
bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-3,4-dicarbonsäuredimethylester (169) konnte nach drei Stunden
bei Raumtemperatur in 62% Rohausbeute erhalten und mittels 1H-NMR charakterisiert
werden. Beim Versuch das Rohprodukt mittels Flash-chromatographie zu reinigen trat dann
aber die Retro-Diels-Alder zum Pyrrol-3,4-dicarbonsäuredimethylester (170) und Acetylen
(171) ein. Wie beim Versuch der Aufnahme eines 13C-NMR-Spektrums des Rohprodukts
festgestellt weden musste, findet diese Reaktion bereits bei längerem Stehen in Chloroform
statt (Schema 72).
N
O O
HN
NH
+
H
H85% H3PO4
THF3h62%
COOMe
COOMe
COOMe
COOMe
MeOOC COOMe
Schema 71 : Synthese des 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dienbausteins 168
166 167
168
Schema 72 : Entschützung der Aminfunktion von 168
168 169 170 171
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 95
5.2.2. Umsetzungsversuche zu N-arylierten Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diensystemen
Trotz der geringen Stabilität des entschützten Azabicyclus 169, wurde dessen kupfer-
vermittelte Kupplung mit 5-Brom-1-tosylindol versucht. Das nach der Entschützung erhaltene
Rohprodukt wurde sofort mit dem Indol in Deanol bei 80°C umgesetzt. Wie befürchtet,
konnte statt dem Kupplungsprodukt mit dem Linker (172) nur der 1-(1-Tosylindol-5-yl)-
pyrrol-3,4-dicarbonsäuredimethylester (173) isoliert werden (Schema 73).
N
Ts
BrHN
+
N
Ts
N
MeOOC
MeOOC
N
TsCOOMe
COOMe
N
MeOOC
MeOOC
CuK3PO4
Deanol80°C
Ob das Produkt 173 aus einer kupfervermittelten Kupplung des zuvor beim Zerfall des
Bicyclus gebildeten Pyrrols 170 entsteht, oder sich durch Retro-Diels-Alder Reaktion aus dem
linkerfunktionalisierten Indol 172 bildet konnte nicht geklärt werden. Für letzters spricht, daß
die Reaktion unter den für aliphatische Amine optimierten Bedingungen geführt wurde, die
mit Pyrrol nur geringe Ausbeuten lieferten. In jedem Fall scheint bei der relativ hohen
Reaktionstemperatur die Cycloreversion stattzufinden. Hier gilt es, Reaktionsbedingungen zu
finden, unter denen die Ullmann-Kupplung bei niedrigeren Temperaturen abläuft.
Zunächst wurde aber der zweite mögliche Reaktionsweg zu den N-arylierten Linkersystemen,
die [4+2]-Cycloaddition des N-arylierten Pyrrols mit Acetylendicarbonsäurediethylester
(167), erprobt. Mit N-Phenylpyrrol entstand in Dichlormethan unter Lewissäurekatalyse
(AlCl3) wiederum nicht der Azabicyclus sondern das durch elektrophilen Angriff in 2-
Position hervorgegangene Additionsprodukt 174 (Schema 74).
Schema 73 : Kupplungsversuch von 41 mit 169 zum linkerfunktionalisierten Indol 172
169 41
173
172
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 96
N+ COOMeMeOOC
NCOOMe
COOMeAlCl3
CH2Cl2RT55%
Ohne Lewissäure wurde in längerer Reaktionszeit ebenfalls nur 174 gefunden. Dennoch
wurde auch das 5-Pyrryl-1-tosylindol (165) mit Acetylendicarbonsäurediethylester (167)
umgesetzt. Auch in diesem Fall konnte nur das Produkt der Reaktion in 2-Position am
Pyrrolring zu dem Maleinsäurederivat 175 isoliert werden (Schema 75).
N
Ts
N+ COOMeMeOOC
AlCl3
CH2Cl2RT
N
Ts
N
MeOOC
COOMe21%
Wie diese ersten Versuche andeuten, ist das N-arylierte 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien in
der verwendeten Form vermutlich zu labil um als Linker für Siliziumoberflächen dienen zu
können. Durch Variation der Substituenten im Azabicyclus könnte in zukünftigen Arbeiten
ein stabileres Linkersystem erhalten werden.
5.3. Zusammenfassung
Mittels palladiumvermittelter Kupplung des 6-Bromfulgimides 108 mit dem, aus
entsprechend geschütztem Iodalanin und aktiviertem Zink hergestellten Zinkorganyl 146,
wurde das Produkt 152 unter Einführung eines Fulgimidrestes in die Seitenkette einer α-
Aminosäure in guter Ausbeute gewonnen (Schema 76).
NH
O
O
O
O
N
N
O
O
NH
O
O
O
O
ZnI
N
N
O
OBr
+Herrmann-Kat.
DMF, RT18h60%
Schema 76 : Synthese der Fulgimid-α-aminosäure 152
108 146 152
Schema 74 : Versuch der Diels-Alder-Reaktion von 164 mit 167
Schema 75 : Vermutetes Produkt der Reaktion von 165 mit 167
164
167
174
165 167
175
Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 97
Bei der Optimierung der Reaktionsbedingungen der Kupplung am Photoschalter zeigte,
anders als bei den als Modellverbindungen umgesetzten 5-Bromindolen, der Herrmann-
Katalysator (151) gegenüber dem binären Katalysatorsystem Pd2(dba)3 / P(oTol)3 bessere
Ergebnisse. Die Erhöhung des Zinkaminosäureanteils in der Reaktion von 1.2 auf 1.5
Äquivalente führte zu einer deutlichen Ausbeutesteigerung von 37 auf 60%.
Die Vorversuche an 5-Bromindolen zeigten einen starken Einfluß der zu Aktivierung des
Zinkstaubes verwendeten Methode auf die Ausbeuten. Das elektronenärmere 5-Brom-1-
tosylindol (41) ergab bessere Ausbeuten in der Reaktion als die analoge N-methylierte
Verbindung 50, der positive Einfluß eines Austausches des Bromsubstituenten gegen Iod war
deutlicher.
Der Versuch, auch im Fulgimid das Brom gegen Iod auszutauschen führte zu einem
untrennbaren Gemisch der Halogenfulgimide mit etwa 55% Gehalt an Iodfulgimid. Zudem
trat unter den Reaktionsbedingungen in größerem Umfang Zersetzung ein, so daß dieser
Optimierungsansatz nicht weiter verfolgt wurde.
Die optimierten Reaktionsbedingungen für die Kupplung des Bromfulgimides 108 können in
zukünftigen Projekten für den Aufbau von Fulgimid-basierten ω-Aminosäuren genutzt
werden. Im Hinblick darauf wurden erste Versuche unternommen, die Cyanofunktion des
Cyanomethylfulgimides 110 (Abbildung 15) in die Amin- und Carboxylfunktion zu
diversifizieren.
N
N
O
OBr
CN
N N
N
O
O
R3
R R
Der Aufbau eines linkerfunktionalisierten Fulgimides (158) zur Verankerung auf Silizium-
oberflächen auf 7-Aza-bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dienbasis durch kupfervermittelte N-Ary-
lierung, scheiterte breits in Vorversuchen mit 5-Bromindolen an der Labilität des N-
unfunktionalisierten oder donorsubstituierten Bicyclus. Statt linkerfunktionalisierten Indolen
wurden so vor allem die durch Retro-Diels-Alder Reaktion entstehenden 5-Pyrrylindole
erhalten.
Abbildung 15 : Cyanomethylfulgimid 110 und linkerfunktionalisiertes Fulgimid 158
110 158
Allgemeiner Teil - Photochemie 98
6. Photochemie
6.1. Einleitung
Der photochemische Prozess bei Fulgiden und Fulgimiden ist der konrotatorische, elektro-
cyclische Ringschluss des zentralen Hexatriensystems. Dabei kann die Cyclisierung nur aus
der Hexatrien-Konformation des E-Isomers erfolgen, da sich nur in dieser Struktur die zu
verknüpfenden Zentren in hinreichender räumlicher Nähe befinden. Durch Bestrahlung der
Photoschalter mit Licht im nahen UV-Bereich (entsprechend dem λmax(UV) der E-Form) wird
bei den meisten Verbindungen neben dem Ringschluß auch die E↔Z-Isomerisierung
angeregt.[2] Da es sich um Gleichgewichts-reaktionen handelt, liegen nach der Bestrahlung
eines Photoschalters mit einer bestimmten Wellenlänge in den photostationären Zustand
(PSS, Gleichgewichtszustand), die Photo-isomeren im gleichen Verhältnis vor, gleich von
welchem Isomer ausgegangen wurde (Schema 77).[130]
N
R1
Y
O
OX
R2N
R1
Y
O
O
X
R2
NX
R2
Y
O
O
UV
UV
UV
VIS
R1
In der E-Form sind, durch die sterische Behinderung der 2-Alkylgruppe am Aromaten und der
Reste R1 bzw R2 der Fulgid-Alkylidengruppe, die Fulgidgrundstruktur und der aromatische
Rest R3 um die Cα-Aromat-Bindung gegeneinander verdrillt (Schema 78).[131] Dies hat zur
Folge, daß die Überlappung der beiden Teile des π-Elektronensystems nur schwach
ausgeprägt ist und das Absorptionsmaximum dieser Verbindungen im nahen UV-Bereich
liegt. In der cyclisierten Form ist diese Behinderung aufgehoben und die Ringe sind nahezu
coplanar angeordnet, so daß eine Delokalisation der π-Elektronen über das gesamte System
möglich ist, die das Absorptionsmaximum zu größeren Wellenlängen verschiebt. Diese
Absorptions-maxima liegen üblicherweise im Bereich des sichtbaren Lichtes. Die C-Formen
sind intensiv farbig.[2,9,11] Indolylfulgide haben darüber hinaus in der C-Form ein zusätzliches
Absorptionsmaximum im UV-Bereich, so daß bei Bestrahlung mit UV-Licht sowohl der
Schema 77 : Photochromie der Fulgide / Fulgimide (Y=O : Fulgide, Y=NR3 : Fulgimide)
Z E C
Allgemeiner Teil - Photochemie 99
Ringschluss als auch die Ringöffnung angeregt werden und im photostationären Zustand
(PSS) merkliche Mengen der E- und Z-Form vorliegen.[34]
N
R1O
R4O
O
R5
R6
R2
R7
N
R2
R7O
O
O
R5R6
R1
R4UV
VIS
Für die Anwendung von Fulgiden und Fulgimiden in Speichermedien oder biologischen
Systemen ist es wünschenswert, daß der photochemische Prozess bei einer definierten
Wellenlänge möglichst schnell, vollständig und eindeutig abläuft. Ein Maß für die Effektivität
eines photochemischen Prozesses ist dessen Quantenausbeute (Φ), die das Verhältnis der
durch die Reaktion gebildeten Moleküle zu der Anzahl der absorbierten Photonen darstellt.[13]
Der Einfluß der Substituenten auf die Quantenausbeuten der einzelnen Prozesse und die Lage
der Absorptionsmaxima der einzelnen Verbindungen wurde für Indolylfulgide von Yokoyama
und Mitarbeitern untersucht.[34,36,40] Dabei zeigte sich, daß die Einführung eines sterisch
anspruchsvollen Susbstituenten (z.B. iPr) in der α-Position, R1, die Quantenausbeute der
Ringschlussreaktion (ΦEC) vergrösserte und die der E/Z-Isomerisierung (ΦEZ) herabsetzte. Die
Einführung größerer Substituenten am Alkylidenrest R5,6 führt zu einer Erhöhung der
Quantenausbeute für die Ringöffnungsreaktion (Bleichreaktion, ΦCE), wobei, im Gegensatz
zu den Furylfulgiden, die Einflüsse von R5,6 und R1 nicht unabhängig sind. Die Einführung
raumfüllender Substituenten in der 2-Position des Indolrestes, R4, behindert die Cyclisierung
(ΦEC sinkt) und erhöht ΦEZ.[10,36]
Substituenten am Stickstoff, R2, und in der 5-Position, R7, des Indols beeinflußen die
Eigenschaften des Systems vor allem durch ihre elektronischen Effekte. Diese wirken sich
auch auf die Lage der Absorptionsmaxima (λmax) aus, da die Lichtabsorption durch das π-
System in Form eines π-π*-Überganges erfolgt. So verschiebt die Einführung von Gruppen
mit +I- bzw. +M-Effekt λmax zu größeren Wellenlängen, -I /-M-Substituenten zeigen die
gegenteilige Wirkung, wobei Substituenten am Stickstoff stärkeren Einfluß als solche in 5-
Position ausüben. Der Effekt wirkt sich sowohl auf die E- als auch die C-Formen aus, für
letztere fällt die Verschiebung größer aus.[36,40] Die Quantenausbeuten werden bis auf
ΦZE(UV) durch Einführung elektronenziehender Substituenten erhöht, allerdings finden sich
hierzu teilweise widersprüchliche Angaben in der Literatur.[36]
Schema 78 : Perspektivische Darstellung der Ringschlußreaktion von Fulgiden
Allgemeiner Teil - Photochemie 100
Der Einfluß der Substituenten R1 und R2 ist anhand von Literaturdaten der Quantenausbeuten
und Isomerenverhältnisse ausgewählter Indolylfulgide in Tabelle 13 dargestellt.
N
O
O
ON
O
O
ON
O
O
OH Tabelle 13 : Quantenausbeuten der Photoreaktionen ausgewählter Indolylfulgide (Literaturwerte)[34,36]
# ΦEC a) ΦCE
a) ΦEZ a) ΦZE
a) E / Z / C b) ΦCE c)
97[36] 0.045 0.16 0.040 0.072 35 / 9 / 56 0.051
176[34] 0.23 0.31 0.00 - 19 / 0 / 81 0.054
96[36] 0.14 d) 0.23 d) 0.074 d) 0.15 d) 23 / 3 / 74 0.092 a) 405 nm, b) PSS (UV), c) 608 nm, d) 366 nm
Der Vergleich von 97 und 176 zeigt, daß der Ersatz der Methylgruppe in R1 durch die
räumlich anspruchsvollere Isopropylgruppe ΦEC erhöht und ΦEZ verkleinert. Übergang von 97
zu der am Indol-Stickstoff unsubstituierten Verbindung erhöht ebenfalls ΦEC, in diesem Fall
steigt aber auch ΦEZ. Fulgid 176 hat mit 81 % einen für Indolylsysteme hohen Anteil an C-
Form im photostationären Gleichgewicht. Die über das N-tosylierte Indolderivat in guten
Ausbeuten zugängliche Verbindung 96 bietet ebenfalls einen hohen C-Anteil bei geringer
Neigung zur E/Z-Isomerisierung im PSS und hat zudem eine größere Quantenausbeute für die
Ringöffnungsreaktion bei Bestrahlung mit sichtbarem Licht, ΦCE608nm.
Die Photochemie der Fulgimide ist weniger systematisch untersucht worden als die der
Fulgide, die Substituenteneffekte sind aber nahezu identisch.[78] Ein Einfluß des Restes am
Imidstickstoff (R3) hat sich − außer für stark akzeptorsubstituierte Systeme − als gering
erwiesen.[37,76] Die UV/Vis-Spektren der Fulgimide sind gegenüber denen der analogen
Fulgide oft rotverschoben.
In diesem Abschnitt werden die photochromen Eigenschaften der synthestisierten Photo-
schalter mittels UV/Vis-Spektroskopie und 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt. Zudem sollen
HPLC-Trennungsverfahren auf ihre Tauglichkeit als alternatives Analyseverfahern zur
Bestimmung der Photoisomerenverhätnisse überprüft werden.
Zur Erleichterung der Zuordnung der Substanznummern, ist am Ende von Kapitel 7 ein
Verzeichnis der synthetisierten Fulgide und Fulgimide angefügt (s. S. 127).
97 176 96
Allgemeiner Teil - Photochemie 101
6.2. HPLC-Untersuchungen
Die Verwendung der HPLC zur Bestimmung der Verhältnisse der Z-, E- und C-Form in
photostationären Gleichgewichten bietet einige Vorteile. Durch die geringeren benötigten
Konzentrationen (ca. 1 mg/ml gegenüber ca. 10 mg/ml für NMR), wird das PSS schneller
erreicht und weniger Substanz benötigt, was besonders bei den aminosäurefunktionalisierten
Fulgimiden von Vorteil ist. Zudem bietet die HPLC-Analyse (mit entsprechendem UV-
Detektor) gegenüber der 1H-NMR Spektroskopie eine größere Genauigkeit bei der Integration
und kommt ohne teure deuterierte Lösungsmittel aus. Dies erleichtert die Untersuchung von
Lösungsmitteleinflüssen auf das Verhältnis der isomeren Formen im PSS.
Auch die Zuordnung der Peaks wird mit dieser Methode erleichtert, was besonders bei der
Unterscheidung von E- und Z-Form hilfreich ist. Die C-Form ist leicht durch ihre Absorption
im sichtbaren Bereich zu identifizieren und weist aufgrund ihrer geringeren Polarität längere
Retentionszeiten auf den verwendeten RP-Materialien auf. Z- und E-Form zeigen meist sehr
ähnliches Retentionsverhalten, können aber durch Bestrahlen ins PSS und anschließendes
Rückbestrahlen identifiziert werden. Da die Rückbestrahlung ein reiner C→E-Prozess ist, läßt
sich jener Peak der E-Form zuordnen, der die Summe seiner selbst und der C-Form im PSS
bildet. Bei schwankenden Retentionszeiten kann durch ein Aufstockexperiment von einer
bestrahlten Probe mit dem Edukt letzteres ebenfalls zugeordnet werden. Unter Verwendung
eines Dioden-Array-Detektors (DAD), können darüber hinaus leicht UV/Vis-Spektren der
reinen Photoisomere gewonnen werden.
Allerdings stellen sich im Zusammenhang mit der Verwendung der HPLC zur Analyse der
Isomerenverhältnisse im photostationären Gleichgewicht auch einige Fragen. So muss
zunächst geklärt werden, ob auf den HPLC-RP-Kieselgel-Materialien eine Isomerisierung der
Formen (besonders Z→E) eintritt, wie sie z.B. an Flash-Kieselgel zu beobachten ist. Zudem
muss eine Detektionswellenlänge gefunden werden, bei der alle drei Komponenten gleich
stark absorbieren. Auch der Einfluß der Konzentration auf das PSS sollte untersucht werden,
um die HPLC alternativ zur NMR-Spektroskopie einsetzen zu können.
Allgemeiner Teil - Photochemie 102
6.2.1. Überprüfung der Methodik
Zur Klärung dieser Fragen wurden zunächst das 6-Bromindolylfulgid 76 und das 6-
Bromindolylfulgimid 108 untersucht. Die Chromatogramme wurden nach Trennung der
Proben auf einer C18-RP-Säule (Fa. Phenomenex, Luna C18(2), 250 mm, 4.6 mm ID) mit
MeCN/H2O-Gemischen als mobiler Phase mit einem Diodenarray-Detektor bei 355 nm für
das Fulgid und bei 327 nm für das Fulgimid aufgenommen. Diese Wellenlängen entsprechen
isosbestischen Punkten für die C→E Rückreaktionen in Benzol. Bei der Bestrahlung von E-
und Z-Form handelt es sich aufgrund des konkurrierenden Gleichgewichtes dieser Formen
nicht um einen Prozess erster Ordnung, so daß hier kein isosbestischer Punkt auftritt.
Allerdings treten bei den gewählten Wellenlängen für alle Chromatogramme nur geringe
Abweichungen von den für die C→E-Isomerisierung gefundenen Absorptionswerten auf (s.
Spektrenanhang), so daß bei einer Detektion der Isomeren bei 355 bzw. 327 nm nur ein
geringer Fehler entstehen sollte. Zusätzlich wurden Chromatogramme bei 575 nm (76) bzw.
550 nm (108) zur Identifizierung der C-Formen aufgenommen. Die Zuordnung der Peaks
wurde mit der oben beschriebenen Methode getroffen.
Als Test auf eine eventuelle Isomerisierung auf den HPLC-Säulenmaterialien verwenden
Yokoyama et al. eine einfache Methode, bei der dieselbe Probe mehrfach bei verschiedenen
Flussraten mit dem gleichen Laufmittel auf derselben Säule vermessen wird. Die Theorie
besagt, daß bei größeren Verweilzeiten auf der Säule eine eventuelle Isomerisierung stärker
ausfallen sollte als bei kurzen Verweilzeiten.
Dementsprechend wurden bei 365 nm ins PSS bestrahlte Proben des Fulgides und des
Fulgimides mit Flussraten von 0.5, 1.0 und 1.5 ml/min mittels HPLC separiert. Dabei zeigte
sich ein im Rahmen der Messgenauigkeit konstantes Verhältnis der Photoisomere (s. Tabelle
14), d.h., es tritt keine Isomerisierung auf der Säule auf.
Tabelle 14 : Prüfung auf Isomerisierung am Säulenmaterial
Fulgid 76 (365 nm)a Fulgimid 108 (365 nm)b
Flussrate [ml/min] Z [%] E [%] C [%] Z [%] E [%] C [%]
0.5 47.55 29.12 23.33 - - -
1.0 46.39 30.34 23.26 26.91 19.85 53.26
1.5 46.54 29.84 23.62 27.88 20.23 51.89 a Detektion bei 355 nm, b Detektion bei 327 nm
Allgemeiner Teil - Photochemie 103
Für die Untersuchung eines Lösungsmitteleinflußes wurden Lösungen von 0.7 mg/ml Fulgid
bzw. Fulgimid in Benzol, Toluol und Acetonitril und 0.3 mg/ml Fulgid in Isopropanol mit
Licht der für die Ausbeute an C-Form im PSS optimierten Wellenlänge bestrahlt (405 nm für
das Fulgid, 365 nm für das Fulgimid) und mittels HPLC analysiert. Dabei zeigte beim Fulgid
Toluol gegenüber Benzol einen nur geringfügig höheren Anteil an C-Form im PSS. In den
polareren Lösungsmitteln Acetonitril und Isopropanol ist nur bei Letzterem die Abweichung
deutlicher. Bei beiden fällt bei 76 ein höherer Gehalt an Z-Form im PSS auf (s. Tabelle 15).
Tabelle 15 : Verhältnisse der Photoisomere im PSS in verschiedenen Lösungsmitteln
Fulgid 76 (405 nm)a Fulgimid 108 (365 nm)b
Lösungsmittel Z [%] E [%] C [%] Z [%] E [%] C [%]
Benzol c 18.85 20.65 60.50 26.91 19.85 53.26
Toluol c 17.00 20.26 62.74 25.28 18.92 55.80
Acetonitril c 22.45 17.81 59.73 22.83 18.91 58.26
2-Propanol d 25.50 20.01 54.49 - - - a Detektion bei 355 nm, b Detektion bei 327 nm, c c = 0.7 mg/ml, d c = 0.3 mg/ml,
Zur Bestimmung des Einflußes der Konzentration und der Vergleichbarkeit von NMR- und
HPLC-Ergebnissen wurde eine kaltgesättigte Lösung des Fulgides in Benzol-d6 (ca. 6 mg/ml)
bei 405 nm bestrahlt (PSS). Diese Lösung wurde mittels 1H-NMR-Spektroskopie und HPLC
analysiert. Die Ergebnisse der HPLC-Untersuchungen bei verschiedenen Konzentrationen
wurden untereinander und mit dem Ergebnis der NMR-Analyse verglichen. Für das Fulgimid
wurde dieses Vorgehen mit einer bei 365 nm bestrahlten Probe (PSS, c = 10 mg/ml) in
Benzol-d6 wiederholt (s. Tabelle 16).
Tabelle 16 : Konzentrationseinfluß im PSS
Fulgid 76 (405 nm)a Fulgimid 108 (365 nm)b
Methode c [mg/ml] Z [%] E [%] C [%] c [mg/ml] Z [%] E [%] C [%]
HPLC 0.7 18.85 20.65 60.50 0.7 26.91 19.85 53.26
HPLC 6.0 19.21 21.03 59.76 10.0 27.96 20.05 52.25 1H-NMR 6.0 15.00 22.00 63.00 10.0 23.00 19.00 58.00
Δ [%] 12.12 2.25 2.63 Δ [%] 9.73 2.69 5.21 a Detektion bei 355 nm, b Detektion bei 327 nm
Es fällt auf, daß die HPLC-Ergebnisse bei verschiedenen Konzentrationen gut
übereinstimmen, ein Konzentrationseffekt hier also zu vernachlässigen ist.
Der Vergleich der mittels HPLC und 1H-NMR-Spektroskopie gewonnenen Werte zeigt eine
größere Abweichung besonders im Fall der Z- und C-Formen. Ein Grund hierfür könnte die
Allgemeiner Teil - Photochemie 104
bislang vernachlässigte Lösungsmittelabhängigkeit der UV/Vis Spektren sein. Die für die
HPLC-Auswertung nach obigen Kriterien gewählten Wellenlängen wurden in Benzol
bestimmt, doch selbst bei Bestrahlung in Benzol und Einspritzen in Benzollösungen sind die
Photoisomere am Detektor in der jeweiligen mobilen Phase des HPLC-Experimentes gelöst.
Um dem Rechnung zu tragen, muss demnach zunächst die Bestrahlung des Photoschalters im
HPLC-Laufmittel UV/Vis-spektroskopisch verfolgt werden, um eine geeignete Detektions-
wellenlänge für das Chromatogramm zu bestimmen.
Abbildung 16 zeigt dies für das Fulgid 76. Während in Benzol, wie oben angesprochen, bei
355 nm nur eine geringe Abweichung der UV/Vis Spektren der drei Photoisomere auftritt, ist
dies im verwendeten Laufmittelgemisch der HPLC (Acetonitril : Wasser = 80 : 20) erst bei
340-320 nm der Fall.
Tabelle 17 : Optimierung der Detektionswellenlänge (HPLC)
Fulgid 76 (405 nm) Fulgimid 108 (365 nm)
Methode λdet [nm] a Z [%] E [%] C [%] λdet [nm] a Z [%] E [%] C [%]
HPLC 355 18.85 20.65 60.50 327 26.91 19.85 53.26
HPLC 340 17.18 19.03 63.79 317 23.31 17.02 59.67 1H-NMR 15.00 22.00 63.00 23.00 19.00 58.00
a Wellenlänge bei der das zur Auswertung verwendete Chromatogramm aufgenommen wurde
Für das Fulgimid 108 verschiebt sich die Detektionswellenlänge im Laufmittelgemisch
(MeCN : H2O = 60 : 40) von 327 nm zu 317 nm. Tabelle 17 stellt die Ergebnisse der
Integration der HPLC-Chromatogramme vor und nach der Anpassung der
Detektionswellenlänge den 1H-NMR-Daten gegenüber. Dabei zeigt sich besonders beim
Fulgimid eine deutliche Annäherung der Ergebnisse von HPLC und NMR.
300 350 400 450 500 550 600 650 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Abso
rptio
n
λ [nm]
355 nm
340 nm
300 350 400 450 500 550 600 650 700 750 8000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Abs
orpt
ion
λ [nm]
340 nm
355 nm
Abbildung 17 : Lösungsmittelabhängigkeit der UV/VIS Spektren bei 76 (Bestrahlung mit λ=405 nm)
Benzol MeCN:H2O = 80:20
Allgemeiner Teil - Photochemie 105
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß sich die HPLC alternativ zur NMR-Spektroskopie
zur Bestimmung der Isomerenverhältnisse im photostationären Gleichgewicht der Fulgide
und Fulgimide einsetzten läßt. Besonderes Augenmerk ist dabei auf die Wahl der
Wellenlänge, bei der das zur Integration verwendete Chromatogramm aufgenommen wird zu
richten. Diese kann durch Aufnahme und Überlagerung mehrerer UV/Vis-Spektren zu
verschiedenen Zeiten der Bestrahlung einer Probe des Photoschalters im HPLC-Laufmittel
und Auffinden von Überschneidungsbereichen aller Spektren bestimmt werden. Dies ist zwar
mit größerem Aufwand verbunden als das Ansetzen und Bestrahlen einer NMR-Probe, dieser
Nachteil wird aber durch einen höheren Informationsgehalt und größere Genauigkeit der
HPLC-Daten wettgemacht. So liefert die HPLC-Chromatographie (mit Diodenarray-Detektor)
neben dem Verhältnis der Photoisomeren auch deren reine UV/Vis-Spektren, die auf anderem
Weg oft schwer zugänglich sind. Zudem können Proben mit weniger als 1/10 der
Konzentration von NMR-Proben bestrahlt werden, was die Zeit bis zum Erreichen des PSS
drastisch verkürzt.
Ein Einfluß der Konzentration der bestrahlten Probe auf das Isomerenverhältnis im PSS
konnte nicht beobachtet werden. Gleiche Konzentrationen aller bestrahlten Photoschalter-
Lösungen sind zur Vergleichbarkeit also nicht unbedingt erforderlich. Ein gewisser
Lösungsmitteleinfluß ist zu verzeichnen, allerdings fällt dieser zwischen Benzol, dem in
dieser Arbeit hauptsächlich verwendeten Lösungsmittel, und Toluol, in dem die meisten in
der Literatur verzeichneten Fulgide und Fulgimide vermessen wurden, so gering aus, daß
auch hier Vergleichbarkeit gegeben ist.
Allgemeiner Teil - Photochemie 106
6.2.2. Ergebnisse der HPLC-Untersuchungen
Nachdem die Fragen bezüglich der Anwendbarkeit der HPLC als alternative Methode zur
Bestimmung von Isomerenverhältnissen im PSS geklärt waren, wurde für jeden Photoschalter
eine geeignete mobile Phase bestimmt. In diesem Laufmittelgemisch wurde durch UV/Vis-
spektroskopische Verfolgung der Bestrahlung bei 365 oder 405 nm eine geeignete
Wellenlänge zur Aufnahme des HPLC-Chromatogrammes zur Integration bestimmt und eine
ins PSS bestrahlte Probe des Photoschalters in Benzol HPLC-chromatographisch getrennt.
Die so erhaltenen Isomerenverhältnisse im PSS sowie die charakteristischen, lokalen
Absorptionsmaxima der UV/Vis Spektren der reinen Photoisomere in der mobilen Phase der
HPLC sind in Tabelle 18 zusammengestellt. Die Zuordnung von Z- und E-Form erfolgte
durch Rückbestrahlung der Lösungen bei 545 nm, wobei der zunehmende Peak als E-Isomer
identifiziert wurde.
Tabelle 18 : Ergebnisse der HPLC-Untersuchungen (PSS in Benzol)
Photoschalter Mobile Phase (MeCN : H2O)
Charakteristische lokale λmax. [nm]
λPSS b
[nm] λdet
c
[nm] Z:E:C (PSS)
E-96 222a - 276 388 -
C-96 65 : 35
226 241a 275 359 560
365
405 340
0d : 47 : 53
0 : 18 : 82
E-75 221 - 280 388 -
C-75 70 : 30
222 241a 272 336 548
365
405 369
0 : 39 : 61
0 : 9 : 91
Z-76 236 - 286 382 -
E-76 235 - 284 385 -
C-76
80 : 20
235 247a 288 359 580
405 340 17 : 19 : 64
Z-97 224 - 279 393 -
E-97 225 - 280 394 -
C-97
70 : 30
244 - 281 368 596
405 350 11 : 26 : 63
E-98 229 - 282 378 -
C-98 75 : 25
205 230 281 328a 540
365
405 314
0 : 40 : 60
0 : 13 : 87
E-77 202 235 287 380 -
C-77 80 : 20
204 249 285 340 560 405 319 0 : 12 : 88
Z-108 236 - 290 357 -
E-108 237 - 286a 363 -
C-108
60 : 40
235 253 282a 353a 550
365 317 17 : 23 : 60
a Schulter, b Bestrahlungswellenlänge, c Wellenlänge bei der das zur Integration verwendete Chromatogramm aufgenommen wurde (Die Wellenlängen wurden wie in Abschnitt 6.2.1 beschrieben optimiert, d Z-Form im 1H-NMR nachweisbar (Isomerisierung auf dem Säulen- material)
Allgemeiner Teil - Photochemie 107
Tabelle 18 (Fortsetzung) : Ergebnisse der HPLC-Untersuchungen (PSS in Benzol)
Photoschalter Mobile Phase (MeCN : H2O)
Charakteristische lokale λmax. [nm]
λPSS b
[nm] λdet
c
[nm] Z:E:C (PSS)
Z-110 235 - 278 371 -
E-110 235 - 281 368 -
C-110
65 : 35
235 254 292a 356a 570
365
405 318
23 : 28 : 49
12 : 38 : 50
Z-109 236 - 277a 366 -
E-109 236 - 284 363 -
C-109
65 : 35
236 251 300a 361a 568
365 318 18 : 26 : 56
Z-137 - - - - -
E-137 - - - - -
C-137
70 : 30
231a 248 308a 355a 570
365 300 40e : 60
E-8 227 - 281a 361 -
C-8 65 : 35
202 229 244 306 538 365 320 0f : 19 : 81
Z-136 233 - 275 373 -
E-136 232 - 275 368 -
C-136
65 : 35
247 278a 307 - 569
365 310 14 : 21 : 65
Z-152 234 - 275 365 -
E-152 236 - 272a 369 -
C-152
80 : 20
231 251 306a - 572
365
385 327
17 : 23 : 60
13 : 25 : 62
a Schulter, b Bestrahlungswellenlänge, c Wellenlänge bei der das zur Integration verwendete Chromatogramm aufgenommen wurde, (Die Wellenlängen wurden wie in Abschnitt 6.2.1 beschrieben optimiert,e E- und Z-Isomer nicht separierbar, f Geringe Mengen Z- Isomer im 1H-NMR nachweisbar (Isomerisierung auf dem Säulenmaterial)
Bis auf 137 konnte für alle Systeme eine Trennung der Photoisomere mittels HPLC erreicht
werden. Bei dieser Verbindung gelang es nicht, das E- und Z-Isomer soweit zu trennen, daß
eine Integration möglich war, so daß hier nur ein Verhältnis zwischen den farblosen Formen
und der C-Form angegeben werden kann.
Bei den Fulgiden (96-77) ist eine starke Abhängigkeit des PSS von der
Bestrahlungswellenlänge festzustellen (s. UV/Vis-Spektroskopie). Während bei 365 nm
Maximalwerte um 60 % C-Isomer im PSS erreicht werden, kann dessen Anteil bei 405 nm
bis auf 91 % im Fall des α-Isopropyl-substituierten, NIndol-unsubstituierten Fulgides 75
gesteigert werden. Die am Indolstickstoff methylierten Fulgide 97 und 76 haben auch bei 405
nm gegenüber den NIndol-unsubstituierten Verbindungen deutlich geringere C-Anteile im PSS.
Das ebenfalls N-methylierte Fulgid 77 mit einer Isopropylgruppe in α-Position hingegen
weist verglichen mit dem analogen, N-unsubstituierten Fulgid 98 im PSS405 ein im Rahmen
der Messgenauigkeit identisches Isomerenverhältnis auf.
Allgemeiner Teil - Photochemie 108
Bei 96 konnte mittels HPLC kein Z-Isomer nachgewiesen werden, im 1H-NMR-Spektrum ist
dieses jedoch zu erkennen. Daher stellt sich die Frage, ob in diesem Fall doch Z→E-
Isomerisierung am C18-Material der HPLC-Säule auftritt (wie es am Flash-Kieselgel der Fall
ist), oder das Laufverhalten der Isomere auf der verwendeten Säule zu ähnlich ist. Bei 75, 98
und 77 konnte ebenfalls kein Z-Isomer nachgewiesen werden, hier findet sich aber auch im
NMR kein Hinweis darauf, und das Auftreten von isosbestischen Punkten bei der
Photocyclisierung (Bestrahlen mit 365 oder 405 nm) weist ebenfalls auf eine Reaktion erster
Ordnung hin.
Fast alle bislang vermessenen Fulgimide sind am Indolstickstoff methyliert. Da diese
Verbindungen bei 405 nm nur sehr geringe Absorption zeigen, wurde hier fast ausschließlich
bei 365 nm gearbeitet. Der Versuch einer Bestrahlung von 110 bei 405 nm zeigte, daß sich
gegenüber dem PSS bei 365 nm nur das Verhältnis des E- und Z-Isomers änderte,
wohingegen der C-Anteil nahezu unverändert blieb. Dieser Anteil liegt für alle vermessenen
Fulgimide zwischen 49 und 60%, wobei hier nur ein Einfluß des Substiuenten am
Imidstickstoff festzustellen war. Die drei am Imidstickstoff methylsubstituierten Fulgimide
(108, 137 und 152) weisen mit 60% C-Form im PSS365 identische Werte auf, das
Cyanomethyl-derivat 110 und das Glycinallylesterderivat 109 liegen mit 49 und 56% nur
wenig darunter. Den höchsten C-Anteil weist mit 65% das BOC-geschützte 2-
Aminoethylderivat 136 auf.
Dafür, daß auch hier NIndol-unsubstituierte Verbindungen gegenüber NIndol-methylierten
Fulgimiden höhere Anteile der C-Form im PSS aufweisen, bietet Fulgimid 8 Hinweise. Für
Verbindung 8 wurde mittels 1H-NMR ein C-Anteil von 79 % im PSS365 nachgewiesen. Dieser
Wert ließ sich durch HPLC-Untersuchungen untermauern. Es wurde ein E:C-Verhältnis von
19:81 gemessen. Wie bei Fulgid 96 konnte auch in diesem Fall die im NMR-Spektrum mit
4% vertretene Z-Form nicht detektiert werden.
Um bei dem Aminosäurederivat 152 den Anteil der C-Form im PSS zu steigern, wurde auf
die Ergebnisse der Untersuchung der Lösungsmitteleinflüsse zurückgegriffen. Hier hatte sich
gezeigt, daß bei dem Fulgimid 108 der Übergang von Benzol zum polareren Lösungsmittel
Acetonitril eine Steigerung des C-Anteils im PSS365 von 63 auf 68% bewirkte.
Dementsprechend wurde eine Probe von 152 in Acetonitril mit Licht der Wellenlänge 365 nm
ins PSS bestrahlt und mittels HPLC vermessen. Es zeigte sich, daß auch in diesem Fall eine
Verbesserung des Z : E : C-Verhältnis von 17 : 23 : 60 auf 14 : 17 : 69 erzielt werden konnte.
Allgemeiner Teil - Photochemie 109
Beim Einstrahlen von sichtbarem Licht im Bereich des Absorptionsmaximums des C-Isomers
in eine Probe eines Photoschalters im PSSUV, sollte nur der Bleichprozess (C→E) und keine
E→Z-Isomerisierung auftreten. Das PSSVIS sollte sich also aus der Summe von E- und C-
Isomer, sowie dem unveränderten Wert für das Z-Isomer ergeben. In Tabelle 19 sind die nach
Bestrahlen der obigen PSSUV-Proben mit Licht der Wellenlänge 545 nm mittels HPLC
gemessenen Z : E-Verhältnisse zusammengestellt. Zudem sind hier − wenn vorhanden −
Literaturwerte angegeben.
Tabelle 19 : PSS545
# Verbindung Lösungs- mittel λUV [nm] PSSUV
a Z:E:C [%]
PSS545a
Z:E [%] PSSUV
Lit.
Z:E:C [%]
1 96 Benzol 365 0 : 47 : 53 - 3 : 23 : 74[36]
2 96 Benzol 405 0 : 18 : 82 0 : 100 -
3 75 Benzol 365 0 : 39 : 61 - -
4 75 Benzol 405 0 : 9 : 91 0 : 100 -
5 76 Benzol 405 17 : 19 : 64 19 : 81 -
6 76 Acetonitril 405 22 : 18 : 60 23 : 77 -
7 97 Benzol 405 11 : 16 : 63 8 : 92 9 : 35 : 56[36]
8 98 Benzol 365 0 : 40 : 60 - -
9 98 Benzol 405 0 : 13 : 87 0 : 100 -
10 77 Benzol 405 0 : 12 : 88 0 : 100 -
11 108 Benzol 365 17 : 23 : 60 -
12 110 Benzol 365 23 : 28 : 49 - -
13 110 Benzol 405 12 : 38 : 50 8 : 92 -
14 109 Benzol 365 18 : 26 : 56 -
15 137 Benzol 365 40b : 60 - -
16 8 Benzol 365 0 : 19 : 81 0 : 100 -
17 136 Benzol 365 14 : 21 : 65 13 : 87 -
18 152 Benzol 365 17 : 23 : 60 18 : 82 -
19 152 Acetonitril 365 14 : 17 : 69 15 : 85 - a Mittels HPLC bestimmt, b E- und Z-Isomer nicht separierbar
Allgemeiner Teil - Photochemie 110
6.3. UV/Vis Messungen
Bei der UV/Vis-spektroskopischen Verfolgung der photochemischen Reaktion des 6-
Bromindolylfulgides 76 zeigte sich bei der Bestrahlung mit Licht der Wellenlänge 365 nm
nur ein vergleichsweise geringer Anteil an cyclisierter (C-)Form im photostationären
Gleichgewicht (s. HPLC-Untersuchungen). Wie frühere Arbeiten zeigten,[34] werden bei
Fulgiden und Fulgimiden im kurzwelligen Bereich des Absorptionsmaximums des E-
Isomeren sowohl die Cyclisierung (E→C) als auch die E→Z- bzw. Z→E-Isomerisierung
angeregt. Daher findet man im photostationären Gleichgewicht einen hohen Anteil der nicht
cyclisierten Formen. Dementsprechend konnte durch Einstrahlen in die langwellige Flanke
des Absorptionsmaximums bei 405 nm eine deutliche Verbesserung des C-Anteils im PSS
erzielt werden (s. Abbildung 18).
300 400 500 600 7000.0
0.5
1.0
1.5
405 nm
Abs
orpt
ion
λ [nm]
reine Z-Form PSS (365 nm) PSS (405 nm)
365 nm
Diese Beobachtung konnte bei den anderen untersuchten Fulgiden bestätigt werden, die bei
Bestrahlung mit 405 nm gegenüber 365 nm deutlich höhere Anteile der C-Form im
photostationären Gleichgewicht zeigten (s. Tabelle 18, Abschnitt 6.2). Für die Fulgimide war
dieser Effekt nicht nachweisbar, da deren Absorptionsmaxima zu kürzeren Wellenlängen
verschoben sind, und sie daher bei 405 nm zu geringe Absorption zeigen. Hier wurde
versucht, durch Verwendung von Licht der Wellenlänge 385 nm, bei der auch die Fulgimide
Abbildung 18 : 76, PSS bei 365 nm und 405 nm
Allgemeiner Teil - Photochemie 111
noch stark absorbieren, die C-Ausbeute zu erhöhen. Bei der Bestrahlung des
Aminosäurederivates 152 ins PSS385 zeigte sich allerdings nur ein geringer Anstieg von 60 %
im PSS365 auf 62 %. Möglicherweise liegen bei Fulgimiden die Absorptionsbanden für E→Z-
Isomerisierung und Zyklisierung dichter zusammen als bei Fulgiden, so daß hier die Variation
der Wellenlängen geringere Auswirkungen hat.
Durch die Verfolgung der Photocyclisierung und der Photobleichung der Photoschalter
mittels UV/Vis-Spektroskopie lassen sich Aussagen über die Reaktionsordnung der Prozesse
treffen. Treten in der Überlagerung der Spektren nach fortschreitender Photoreaktion
isosbestische Punkte (Wellenlängen, bei denen alle Verbindungen identische Extinktions-
koeffizienten aufweisen) auf, so handelt es sich um eine Reaktion erster Ordnung. Für die
Fulgide und Fulgimide bedeutet dies, daß kein Z-Isomer im Gleichgewicht auftritt.
Von den untersuchten Photoschaltern zeigen in Benzol nur die α-Isopropyl-substituierten
Fulgide 75 und 98 auch bei der Farbreaktion (E→C) isosbestische Punkte. Das Z-Isomer tritt
hier, in Einklang mit Literaturdaten anderer Fulgide mit diesem Substituenten, nicht auf. Für
die Bleichreaktion bei 545 nm, die in der Theorie ein reiner C→E-Prozess sein sollte, sind bei
allen Verbindungen isosbestische Punkte nachzuweisen. Die Lage dieser Punkte für die
einzelnen Verbindungen ist im Rahmen der Zusammenfassung der photochemischen Daten
am Ende dieses Abschnittes tabelliert (Tabelle 23).
6.4. Bestimmung der Extinktionskoeffizienten
Viele der dargestellten Photoschalter fallen in E/Z-Gemischen an, deren Verhältnis abhängig
von der verwendeten Synthesemethode ist. Eine Isomerentrennung durch Flash- oder
Unterdruckchromatographie gelingt in der Regel nicht, so daß die Bestimmung der
Extinktionskoeffizienten der farblosen Isomere oft schwierig ist, da sie im selben
Wellenlängenbereich zwischen 300 und 400 nm absorbieren. Die reinen E-Formen können
durch Bestrahlen der Proben mit UV-Licht ins PSS, anschließendes chromatographisches
Abtrennen der C-Form und Rückbestrahlen mit sichtbarem Licht gewonnen werden. Die Z-
Isomere können, sofern sie in größerem Anteil in der Probe vorhanden sind, gegebenenfalls
durch Kristallisation rein gewonnen werden. Ansonsten kann auf präparative HPLC
zurückgegriffen werden.
Von den in dieser Arbeit synthetisierten Photoschaltern konnten nur Fulgide in
isomerenreiner Form synthetisiert werden: Die in α-Position isopropyl-substituierten Fulgide
Allgemeiner Teil - Photochemie 112
75 und 98, bei denen keine Z-Form auftritt, liegen als reine E-Isomere vor. Das bereits in der
Diplomarbeit dargestellte literaturbekannte Fulgid 96 isomerisiert am Flash-Kieselgel zur E-
Form. Das bromsubstituierte Fulgid 76 dagegen liegt nach Synthese mit EDC überwiegend in
der Z-Form vor, die durch Kristallisation rein gewonnen werden kann. Tabelle 20 faßt die
Absorptionsdaten dieser Verbindungen zusammen.
Tabelle 20 : UV/Vis Daten : Extinktionskoeffizienten der E- und Z-Formen
# Isomer λmax [nm]
cProbe [10-4 mol/l] Abs ελ(max)
[l/(mol*cm)]
1 E-96a 378 1.050 0.7790 7420
2 E-75 374 1.076 0.3956 3685
3 E-98b 368 0.945 0.2512 2658
4 Z-76 383 1.016 0.8356 8224 a Wert aus der Diplomarbeit [31], b in Toluol
Die Extinktionskoeffizienten der C-Formen können, nachdem deren Anteil im PSS durch
HPLC bestimmt wurde, dagegen leicht ermittelt werden. Das Absorptionsmaximum im
sichtbaren Bereich zwischen ca. 500 und 600 nm kann allein dem C-Isomer zugeordnet
werden, so daß mit diesem Absorptionswert und der durch die HPLC-Daten bekannten
Konzentration der C-Form in einer UV/Vis-Probe im PSS der Extinktionskoeffizient
berechnet werden kann. In Tabelle 21 sind diese Werte für die in dieser Arbeit vermessenen
Photoschalter zusammengefaßt.
Tabelle 21 : UV/Vis Daten : Extinktionskoeffizienten der C-Formen
# Isomer λmax [nm]
λPSS [nm]
cProbe [10-4 mol/l]
Anteil C-Form [%] a
cIsomer [10-4 mol/l] Abs ελ(max)
[l/(mol*cm)]
1 C-96 536 405 1.314 82 1.077 0.5305 4926
2 C-75 526 365 1.076 61 0.656 0.3452 5259
3 C-76 575 405 1.016 64 0.650 0.4937 7595
4 C-97 586 405 1.060 63 0.668 0.4880 7307
5 C-98 518 405 1.154 87 1.004 0.3640 3625
6 C-108b 551 365 1.047 60 0.628 0.4528 7211
7 C-110 581 365 0.970 49 0.478 0.3517 7361
8 C-109 562 365 0.857 56 0.480 0.1567 3265
9 C-137 563 365 1.079 60 0.647 0.2797 4323
10 C-152 565 365 1.100 60 0.660 0.3185 4826 a lt. HPLC (s. Abschnitt 6.2), b in Toluol
Allgemeiner Teil - Photochemie 113
6.5. NMR-Untersuchungen
1H-NMR-Spektroskopie stellt immer noch die meistverwendete Methode zur Bestimmung
von Isomerenverhältnissen bei Fulgiden und Fulgimiden dar. Wie bereits im Abschnitt zu den
HPLC-chromatographischen Trennungsversuchen angesprochen, sind dazu aber relativ viel
Substanz und lange Bestrahlungszeiten ins PSSUV nötig. Daher wurden, nachdem anhand von
76 und 108 die Vergleichbarkeit der Ergebnisse von HPLC und NMR überprüft worden war,
NMR-Proben nur noch jeweils 1 h mit UV-Licht bestrahlt. In Tabelle 22 sind die chemischen
Verschiebungen der Methylprotonen der Isomere der vermessenen Photoschalter
zusammengestellt.
Tabelle 22 : 1H-NMR-Methyl-Signale ausgewählter Photoschalter in Benzol-d6
Verbindung CH3a CH3
a CH3a CH3
a CH3a CH3
a PSSNMRb PSSHPLC
c
Z-96 - - 2.17 2.05 1.91 1.30 19 0
E-96 - - 2.75 1.99 1.45 0.57 33 47
C-96 - - 2.19 1.24 0.92 0.67 48 53
E-75 - 1.89 1.50 1.47d 0.97d 0.64 - 18
C-75 - 1.53d 1.23 1.16d 0.96 0.60 - 82
Z-76 - 2.55 2.14 1.87 1.80 1.26 15 17
E-76 - 2.64 2.39 1.92 1.33 0.46 22 19
C-76 - 2.01 1.97 1.34 0.78 0.59 63 64
Z-97 - 2.78 2.16 2.00 1.95 1.30 - 11
E-97 - 2.76 2.63 1.94 1.44 0.53 - 26
C-97 - 2.20 2.63 1.42 0.86 0.68 - 63
Z-108 2.67 2.64 2.39 2.01 2.00 1.46 23 23
E-108 2.96 2.86 2.46 2.15 1.51 0.69 19 17
C-108 2.64 2.28 2.10 1.59 1.02 0.83 58 60
Z-110 - 2.67 2.30 1.97 1.93 1.41 - 28
E-110 - 2.79 2.46 2.07 1.46 0.61 - 23
C-110 - 2.19 2.09 1.50 0.93 0.74 - 49
Z-109 - 2.70 2.41 2.07 2.02 1.50 - 18
E-109 - 2.88 2.53 2.18 1.67 0.71 - 26
C-109 - 2.29 2.12 1.63 1.08 0.88 - 56
Z-8 - - 2.42 2.26 2.12 1.54 4 0
E-8 - - 2.97 2.23 1.79 0.83 17 19
C-8 - - 2.47 1.52 1.20 1.03 79 81 a δ [ppm], b Anteil im PSS (aus NMR-Integration) [%], c Anteil im PSS (aus HPLC-Integration) [%], d Dublett
Allgemeiner Teil - Photochemie 114
Bei Verbindungen, für die NMR-Daten des PSS vorliegen, sind diese den mittels HPLC
gewonnenen Isomerenverhältnissen gegenübergestellt.
Die Zuordnung der Signale erfolgt durch Vergleich der Spektren vor Bestrahlung, nach UV-
Bestrahlung und nach Bleichen, wie in Abbildung 19 am Beispiel des Fulgimides 109
dargestellt: Durch neu hinzukommende Peaks im Spektrum nach UV-Bestrahlung wird das C-
Isomer identifiziert (rot), die Unterscheidung der restlichen Signale erfolgt im Spektrum der
gebleichten Probe, bei der die Peaks der E-Form zugeordnet werden können, welche
gegenüber der farbigen Probe an Fläche gewinnen (gelb).
ppm (t1)1.001.502.002.503.00
ppm (t1)1.001.502.002.503.00
ppm (t1)1.001.502.002.503.00
Vor Bestrahlung
Nach Bestrahlenmit l =365 nm (1h)
Nach Bestrahlenmit l =545 nm
Z-IsomerE-IsomerC-Isomer
Abbildung 19 : Zuordnung der 1H-NMR-Signale der Photoisomere am Beispiel des Methylbereichs von 109
Allgemeiner Teil - Photochemie 115
6.6. Zusammenfassung
In Tabelle 23 sind die mittels HPLC, UV/Vis-Spektroskopie und 1H-NMR-Spektroskopie
gewonnenen photochemischen Daten der untersuchten Fulgide und Fulgimide zusammen-
gestellt.
N
R1
Y
O
OX
R2N
R1
Y
O
O
X
R2
NX
R2
Y
O
O
UV
UV
UV
VIS
R1
Tabelle 23 : Zusammenfassung der photochemischen Daten (in Benzol)
# Verb. λmax (Z)
[nm] ε(Z)
a λmax (E)
[nm] ε(E)
a λmax (C)
[nm] ε(C)
a PSS(λ) Z:E:C [%]
PSS545 Z:E [%]
λisosbest.b
[nm]
1 96 - - 378 7420 536 4926 19:33:48c (365) - 320,
343, 424
2 75 - - 374 3685 526 5259 0:9:91 (405) 0:100 312,
361, 422
3 76 383 8224 - - 575 7595 17:19:64 (405) - 320,
356, 434
4 97 - - - - 586 7307 11:26:63 (405) 8:92 325,
357, 442
5 98 - - 368d 2658d 518 3625 0:13:87 (405) 0:100 310,
360, 414
6 108 - - - - 551 7211 17:23:60 (365) - 310,
327, 398
7 110 - - - - 581 7361 12:38:50 (405) 8:92 321, 418
8 109 - - - - 562 3265 18:26:56 (365) - 323, 408
9 137 - - - - 563 4323 40e:60 (365) - 313,
322, 406
10 8 - - - - - 4:17:79c
(365) -
11 152 - - - - 565 4826 17:23:60 (365) 18:82 311,
328, 407 a [l/(mol*cm)], b Isosbestische Punkte, c mittels 1H-NMR ermittelt, d in Toluol, e E- und Z-Isomer nicht separierbar
Die Überprüfung der Eignung von HPLC-Untersuchungen zur Bestimmung des
Photoisomerenverhältnisses von Photoschalterproben ergab für am Indolstickstoff methylierte
Fulgide und Fulgimide nach Optimierung der Messbedingungen gute Übereinstimmung zu
den mittels 1H-NMR-Spektroskopie gewonnenen Werten. Für die am Indolstickstoff
Allgemeiner Teil - Photochemie 116
unfunktionalisierten Photoschalter wurden Hinweise auf Z→E-Isomerisierung auf der HPLC-
Säule gefunden. Für die Qualität der mittels HPLC bestimmten Ergebnisse ist vor allem die
Wahl einer Detektionswellenlänge, bei der alle Photoisomere in der mobilen Phase der HPLC
nahezu gleiche Extinktionskoeffizienten aufweisen, entscheidend. Mittels HPLC läßt sich so
mit geringeren Substanzmengen und damit nach kürzerer Bestrahlungszeit im Vergleich zu
NMR-Proben die Photochemie von Fulgiden und Fulgimiden untersuchen. Eine Abhängigkeit
der Ergebnisse von der Konzentration wurde nicht gefunden. In verschiedenen
Lösungsmitteln wurden variierende Anteile der Photoisomere im PSS gefunden. Für das in
dieser Arbeit hauptsächlich verwendete Lösungsmittel Benzol und das für publizierte
Arbeiten über-weigend angewendete Lösungsmittel Toluol sind diese Abweichungen aber
vernachlässigbar, so daß eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse gegeben ist.
Für die synthetisierten Fulgide wurde eine starke Abhängigkeit des Photoisomeren-
verhältnises im PSS von der Betrahlungswellenlänge beobachtet. Das Absorptionsmaximum
des photochromen Systems der E- und Z-Isomere dieser Verbindungen liegt bei 380-390 nm.
Einstrahlen bei 365 nm und damit auf der kurzwelligen Seite dieses Peaks ergab bei den
untersuchten Fulgiden 75, 77, und 96 um 30% geringere C-Anteile im PSS als bei der
Bestrahlung bei 405 nm. Für die α-Isopropylfulgide 75, 77 und 98 wurde, wie für andere
Photoschalter diesen Typs berichtet,[34] kein Z-Isomer im photochemischen Gleichgewicht
nachgewiesen. Die höchsten Anteile des C-Isomers mit ca. 90% wurden ebenfalls für diese
Systeme verzeichnet. Bei den α-methylierten Fulgiden 76, 96 und 97 war dieser Wert für das
am Indolstickstoff ungeschützte Fulgid 96 mit 82% gegenüber ca. 60% für die am
Indolstickstoff methylierten Photoschalter deutlich größer.
Bei den Fulgimiden, deren Absorptionsmaxima gegenüber den Fulgiden violettverschoben
sind, konnte die oben beschriebene Abhängigkeit des PSS von der Bestrahlungswellenlänge
nicht beobachtet werden. Der Anteil des C-Isomers bei 365 nm für die am Indolstickstoff
methylierten Fulgimide 108, 109, 136, 137 und 152 liegt bei ca. 60%. Nur für das
Cyanomethylfulgimid 110 liegt dieser Wert mit 49% etwas darunter. Durch Verwendung von
Acetonitril statt Benzol als Lösungsmittel für die Bestrahlung der fulgimidbasierten α-
Aminosäure 152, konnte der Anteil des C-Isomers von 60 auf 69% gesteigert werden. Auch
bei den Fulgimiden erreicht das Fulgimid 8 mit ca. 80% C-Anteil im PSS365 in dieser
Kategorie den höchsten Wert.
Allgemeiner Teil - Photochemie 117
Zudem wurden durch Verfolgung der Bestrahlung von Proben der Photoschalter in Benzol
mittels UV/Vis-Spektroskopie, die isosbestischen Punkte und Extinktionskoeffizienten
bestimmt.
Zusammenfassung 118
7. Zusammenfassung
Im Rahmen dieser Arbeit, deren Ziel der Aufbau und die Funktionalisierung von
Photoschaltern auf Basis von Indolylfulgimiden zum Einbau in Biomoleküle war, konnte das
fulgimidfunktionalisierte D-Alaninderivat 152 synthetisiert werden. Dazu wurde – ausgehend
von einer bekannten Strategie zum Aufbau des photochromen Gerüstes [2] – die Synthese des
6-Bromindolylfulgides 76 erprobt und optimiert. Dieses wurde mit verschiedenen Aminen zu
Amidsäuren umgesetzt. Die aus der Reaktion mit Methylamin hervorgehende Amidsäure 122
konnte unter Verwendung des in der Fulgimidsynthese erstmals eingesetzten Kupplungs-
reagenzes MSNT in guter Ausbeute zum 6-Bromindolylfulgid 108 umgesetzt werden. Die
palladiumvermittelte Arylierung des aus dem geschützten 3-Iodalanin 147 gewonnenen
Alaninzinkiodides 146 mit 108 ergab die Fulgimid-α-D-aminosäure 152 in 8% Gesamt-
ausbeute über 9 Stufen (Schema 79).
NH
NH
O
NH
O
Br N
O
Br
OEt
OEt
O
O
NBrOH
OH
O
O
POCl3DMA
80°C, 2h
Br2
AcOHRT, 5h
DMCK2CO3
DMFReflux, 5h
KHMDS
THF
0°C -> RT, 18h1. KOtBu/tBuOH 80°C, 2h
2. KOH/EtOH/H2O Reflux, 2h
NBrR2
R1
O
O
NBr
N
O
O
NH
O
O
O
O
N
N
O
O
NBr
O
O
O
NH
O
O
O
O
I
1. Zn*, 30min
2. Hermann Kat.
E+Z E+Z
DMFRT, 18h
EDCCH2Cl2
RT, 18h
CH3NH3+ Cl-
NaHCO3
Dioxan/H2ORT, 18h
MSNT/NMI
CH2Cl2RT, 18h
a : R1=NHCH3, R2=OHb : R1=OH, R2=NHCH3
69% 84%
86%
90%
96% 85%
80%
DMF
60%
NBr
HOOEt
O
O
E+Z
46%
E+Z
E+Z
E+Z
Bei Bromierungsversuchen auf frühen Stufen der Fulgidsynthese stellte sich heraus, daß nur
ausgehend von 3-Acyl-2-methylindolen (z.B. 33) mit elementarem Brom in Eisessig eine
Schema 79 : Syntheseweg zur Fulgimid-α-aminosäure 152
29 33 35 48
78 82 91
76 122 : 108
[146]
152 (8% über 9 Stufen) 147
Zusammenfassung 119
eindeutige Einführung des Halogensubstituenten am Sechsring des Indols möglich war. Der
Eintritt in der 6-Position steht im Einklang mit der für diesen Heteroaromaten beschriebenen
Reaktivität.[47] Die Umsetzung von 3-Isobutyryl-2-methylindol (34) ergab ebenfalls die
korrespondierende 6-bromierte Verbindung 36 (Abbildung 20).
Eine Funktionalisierung des Indolstickstoffes, die aufgrund der stark basischen Bedingungen
im nächsten Schritt der Synthese zwingend erforderlich ist, erfolgte in Form einer
Methylierung oder Tosylierung. Die so erhaltenen Indolbausteine, wurden in Stobbe-
Kondensationen mit Isopropylidenbernsteinsäurediethylester (78) zum Aufbau des 1,3,5-
Hexatriensystems, der photochemisch aktiven Komponente der späteren Fulgide und Fulgide
eingesetzt (Schema 80).
N
R2
O
R1
X
+
OEt
OEt
O
O
N
R2
R1
X
HOEtO
O
O
N
R1
X
R2
OH
OEt
O
O
+ +
N
R2
R1
X
O
O
EtOOCKOtBuLDAKHMDS
Die Stobbe-Kondensation stellt den limitierenden Faktor in vielen Fulgidsynthesen dar. Die
Reaktivität der Acylindole wird im Wesentlichen durch den sterischen Anspruch des Restes
R1 an der Acylgruppe und den elektronischen Effekt des Restes am Indolstickstoff beeinflußt.
Über die Wahl der Base kann die Reaktion in gewissem Umfang gesteuert werden, für
anspruchsvolle Systeme wird LDA empfohlen.[2]
Durch den Einsatz von KHMDS, das in der Fulgidsynthese bislang keine Verwendung
gefunden hatte, konnte die Ausbeute in der Reaktion des für die α-Aminosäuresynthese
verwendeten 6-Bromindols 48 von 21% Ausbeute mit LDA auf 46% Ausbeute mehr als
verdoppelt werden. Anhand des analogen nichtbromierten Acylindols 47 konnte dieser Effekt
mit einer Ausbeutsteigerung von 7% auf 42% Ausbeute an Halbester 81 bestätigt werden.
Abbildung 20 : 3-Acylindolbausteine
37 : R2=Me, X=Br 47 : R2=Ts, X=H 48 : R2=Me, X=H
36 : R2=H, X=Br 38 : R2=Ts, X=H 39 : R2=Ts, X=Br 49 : R2=Me, X=Br
N
O
X
R2
N
O
X
R2
Schema 80 : Stobbe-Kondensation
78 Z E L
Zusammenfassung 120
Beim Versuch, das N-tosylierte 6-Bromisobutyrylindol 39 mit 78 und KHMDS umzusetzen
wurde in großem Umfang die Abspaltung der Tosylgruppe beobachtet. Diese Nebenreaktion
wurde bei der Reaktion der Acetylverbindung 37 mit LDA nicht beobachtet. Umsetzung von
37 mit 78 ergab die Halbester mit KHMDS in nur 15% Ausbeute gegenüber 64% mit LDA.
Die Verwendung des 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan-kaliumsalzes als Base in der Stobbe-
Kondensation scheint demnach nur für N-methylierte Indolbausteine sinnvoll zu sein. In
Schema 81 sind die Produkte der durchgeführten Reaktionen mit Ausbeuten und Methode
zusammengestellt. Alle Produkte fielen in Form der Halbester (E und / oder Z) an, die
Bildung von Lacton (L) wurde nicht beobachtet.
N
R1
X
R2
OH
OH
O
O
N
R1
X
R2
O
O
O
E+ZE+Z
- H2ON
R1
X
R2
OH
OEt
O
O
E+ZDCCEDC2. KOH /
EtOH / H2O
1. KOtBu / tBuOH
80°C
Die weitere Synthese zum Fulgid verläuft über die Verseifung der verbliebenen Esterfunktion
und Dehydratisierung der entstehenden Disäure (Schema 81). Das gängige Verfahren zur
Verseifung der Halbester verwendet wäßrig-ethanolische KOH-Lösung. Für die N-
methylierten Halbester 81 und 82 konnte jedoch erst nach Behandlung mit Kalium-tert-
butanolat in tert-Butanol mit diesem Reagenz eine Abspaltung des Esters erreicht werden. Bei
den N-tosylierten Verbindungen wird zudem bei Behandlung mit KOH die Tosylgruppe
abgespalten.
Der Ringschluß zum Fulgid konnte durch Austausch des unpolaren Dicyclohexycarbodiimids
(DCC), bei dem durch Probleme bei der Abtrennung von Harnstoffresten Ausbeuteverluste
auftraten, mit dem protonierbaren N-(3-Dimetyhylamino)propyl-N’-ethylcarbodiimid (EDC),
das wie der bei der Reaktion gebildete Harnstoff extraktiv entfernbar ist, optimiert werden.
Die N-methylierten Fulgide 76 und 97 konnten so in jeweils 90% Ausbeute für den
Ringschluß erhalten werden.
Im ersten Schritt von Fulgiden zu Fulgimiden, der Synthese der Amidsäuren, wird zudem der
Rest am späteren Imidstickstoff des Photoschalters eingeführt. Dazu wird das Fulgid mit
Schema 81 : Fulgidsynthese
79 : R1=Me, R2=Ts, X=H (64%, LDA) 80 : R1=iPr, R2=Ts, X=H (38%, LDA) 81 : R1=Me, R2=Me,X=H (42%, KHMDS) 82 : R1=Me, R2=Me,X=Br (46%, KHMDS) 84 : R1=iPr, R2=Ts, X=Br (3%, LDA)
96 : R1=Me, R2=H, X=H (74%, DCC) 75 : R1=iPr, R2=H, X=H (47%, DCC) 97 : R1=Me, R2=Me,X=H (90%, EDC) 76 : R1=Me, R2=Me,X=Br (90%, EDC) 98 : R1=iPr, R2=H, X=Br (36%, EDC)
Zusammenfassung 121
einem primären Amin umgesetzt, das entweder in der freien Form eingesetzt, oder in situ aus
einem Ammoniumsalz freigesetzt werden kann (Schema 82).
Im Hinblick auf die Anbindung der Photoschalter an biologische Systeme wurden sowohl
eine geschützte Amino- als auch Carboxylfunktion in dieser Position eingeführt. Als Modell-
verbindungen wurden durch Umsetzung der am Indolstickstoff N-methylierten Fulgide 76 und
97 mit Methylamin (das aus dem Hydrochlorid in situ erzeugt wurde) aber zunächst die
Amidsäuren 122 und 123 erhalten. Reaktionen des bromierten Fulgides 76 mit
Glycinallylester sowie Aminoacetonitril, die während der Umsetzung in 1,4-Dioxan / Wasser
in Gegenwart von Alkalihydrogencarbonat aus dem Tosylat bzw. Sulfat freigesetzt wurden,
führten zu dem allyestergeschützten Carbonsäurederivat 116 und der Cyanomethylverbindung
120. Die Einführung der Nitrilfunktion soll eine Umwandlung des aus 120 hervorgehenden
Fulgimides sowohl in ein Carbonsäurederivat als auch eine aminoethylsubstituierte
Verbindung auf später Stufe ermöglichen. Eine direkte Einführung eines 2-Aminoethylrestes
wurde durch Umsetzung der Fulgide 76 und 97 mit einseitig BOC-geschütztem
Ethylendiamin (111) in Dichlormethan zu den Amidsäuren 127 und 128 erreicht.
Mit den am Indolstickstoff unsubstituierten Fulgiden 75 und 96 wurden ebenfalls
Umsetzungen zu geschützten 2-Aminoethylderivaten durchgeführt. In den Reaktionen mit
dem α-Methylfulgid 96 konnten sowohl mit BOC- als auch Fmoc-geschütztem Ethylendiamin
die korrespondierenden Amidsäuren 125 und 129 in fast 90% Ausbeute erhalten werden,
wobei sich für letztere die Reaktionszeit von 3 auf 24 Stunden verachtfacht (Schema 83).
N
R1
H
O
O
O
E+Z
N
R1
H
O
O
E+Z
NHR3
OH
H2NHN
SG
CH2Cl2
Schema 82 : Amidsäuresynthesen ausgehend von 76 und 97
122 : X=Br, R3=Me (A: 96%) 123 : X=H , R3=Me (A: 87%) 116 : X=Br, R3=CH2COOAll (A: 53%) 120 : X=Br, R3=CH2CN (A: 52%) 127 : X=H , R3=(CH2)2NHBOC (B: 38%) 128 : X=Br, R3=(CH2)2NHBOC (B: 65%)
76 : X=Br 97 : X=H
NX
O
O
O
E+Z
NX
O
O
E+ZA: R3-NH3
+Cl-
NHR3
OH
NaHCO31,4-Dioxan / H2O
B:H2N
HN
BOCCH2Cl2
Schema 83 : Amidsäuresynthesen ausgehend von 75 und 96 a) Produktverlust bei chrom. Aufreinigung, b) kein Umsatz
75 : R1=iPr 96 : R1=Me
125 : R1=Me, R3=(CH2)2NHBOC (89%) 129 : R1=Me, R3=(CH2)2NHFmoc (87%) 126 : R1=iPr, R3=(CH2)2NHBOC (-a) 130 : R1=iPr, R3=(CH2)2NHFmoc (-b)
Zusammenfassung 122
Bei der analogen Umsetzung mit dem α-Isopropylfulgid 75 zur Amidsäure 126 war mit dem
BOC-geschützten Etylendiamin (111) dünnschichtchromatographisch eine Produktbildung
neben fortschreitender Zersetzung zu beobachten, beim Versuch der Aufreinigung an
Kieselgel konnte jedoch kein Produkt isoliert werden. Bei der Reaktion zur Fmoc-geschützten
Amidsäure 130 war kein Umsatz nachzuweisen.
Hinsichtlich der verwendeten Schutzgruppen war eine neutrale Methode für den Ringschluß
der Amidsäuren zum Fulgimid erstrebenswert. Die Verwendung solcher Reagenzien (z.B.
Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1,1’-Carbodiimidazol (CDI)) führte in literatur-
bekannten Reaktionen nicht zu Fulgimiden sondern zu den sauerstoffverbrückten Iso-
fulgimiden.[70] Dieses Ergebnis konnte bereits in der dieser Arbeit zugrunde liegenden
Diplomarbeit für die Reaktion der Amidsäure 125 mit DCC zu den Isofulgimiden 132 und
133 bestätigt werden (Schema 84, Weg A).[31] In diesem Zusammenhang konnte gezeigt
werden, daß die im Arbeitskreis für Thienylfulgimide entwickelte basische Syntheseroute
über den Phenacylester der Amidsäure mit der Indolylamidsäure 125 zum Fulgimid 8 führt
(Schema 84, Weg B).[31]
NH
O
O
N
NH
O
N
O
NH
O
O
R3
α-Isofulgimid β-Isofulgimid
+
DCC
1,5 h
CH2Cl2
NH
N R3
O
O
-NHR3
-OH
R3
NH
O
O
-NHR3
-O-CH2-C(O)Ph
Br
O2 Äq. NEt3CH3COOEt
80%
3 Äq. tBuLi
THF, -78°C42%
DCC / HOBtCH
2 Cl256% R3=
HN
O
O
Um dennoch unter neutralen Bedingungen eine Umsetzung zum Fulgimid herbeizuführen,
wurde versucht, die aus der Peptidsynthese bekannte isomerisierungshemmende Wirkung von
1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) in Kupplungsreaktionen mit Carbodiimidreagenzien aus-
zunutzen (Schema 84, Weg C). In einem ersten Versuch konnte so das Fulgimid 8 in 56%
Ausbeute isoliert werden, spätere Umsetzungen lieferten jedoch uneinheitliche Ergebnisse mit
maximal 30% des Fulgimides. Eine HPLC-Analyse des Reaktionsverlaufes ergab Hinweise
auf eine Isomerisierung eines der Isofulgimide unter sauren Bedingungen (pH 5) als
Schema 84 : Isofulgimidbildung und Synthese von 8
A
CB
B
132 133
125
131 8
Zusammenfassung 123
Fulgimidquelle. Die Anwendung eines entsprechenden Puffersystems in der Aufarbeitung
führte wiederum zu keiner Verbesserung der Reproduzierbarkeit in der Synthese von 8. Die
Synthese des analogen, am Indolstickstoff methylierten Fulgimides 136 ausgehend von 127
ergab lediglich 22% Ausbeute. Mit der am Imidstickstoff methylierten Amidsäure 123 konnte
das Fulgimid 137 in 60% Ausbeute erhalten werden (Schema 85).
NOH
N
O
O
R3H
N
N
O
O
R3
1.5 Äq. DCC
CH2Cl224h
1.5 Äq. HOBt1.
2. + McIlvaine- Puffer (pH5)
10 min.
Für säurestabile Systeme liefert die Anwendung von Zinkhalogeniden in Gegenwart von
Hexamethyldisilazan (HMDS) in Benzol häufig gute Ergebnisse.[73,75] Die Umsetzung der 6-
bromierten, am Indolstickstoff methylierten Amidsäuren 122 (R3=Me), 116 (R3=CH2COOAll)
und 120 (R3=CH2CN) unter diesen Reaktionsbedingungen lieferten das NImid-methylierte
Fulgimid 108 (64%) sowie das glycinallylesterfunktionalisierte Fulgimid 109 (60%) und das
Cyanomethylfulgimid 110 (44%) in guten bis mäßigen Ausbeuten (Schema 86).
N
O
O
N
N
O
OBr Br
R3
ZnX2
HMDS
Benzol80°C
-NHR3
-OH
E+Z E+Z
In den Reaktionen erwies sich die Verwendung einer Lösung von Zinkchlorid in Diethylether
anstatt des in der Originalvorschrift verwendeten stark hygroskopischen, festen Salzes als
vorteilhaft. In einigen Fällen konnte durch Kombination von Zinkchlorid und Zinkbromid
eine Beschleunigung der Reaktion erzielt werden.
In einem weiteren Versuch zur Fulgimidsynthese unter neutralen Reaktionsbedingungen
wurden die in der Peptidsynthese verwendeten Reagenzien TBTU, HATU, TCTU, HCTU,
PyBOP, DMTMM sowie MSNT in mittels HPLC analysierten Mikroreaktionen der
Umsetzung von Amidsäure 122 zu Fulgimid 108 eingesetzt. Neben dem Fulgimid konnten
Schema 85 : Synthese von 136 und 137
127 : R3 = (CH2)2NHBOC 123 : R3 = Me
136 : R3 = (CH2)2NHBOC : 22% 137 : R3 = Me : 60%
Schema 86 : Lewissäurevermittelte Synthese von 108, 109 und 110
122 : R3 = Me 116 : R3 = CH2COOAll 120 : R3 = CH2CN
108 : R3 = Me (64%) 109 : R3 = CH2COOAll (60%) 110 : R3 = CH2CN (44%)
Zusammenfassung 124
drei der vier möglichen Isofulgimide aufgtrennt werden. Besonders MSNT (1-(Mesitylen-2-
sulfonyl)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol, 144) zeichnet sich durch hohen Umsatz und fast
ausschließliche Bildung des Fulgimides aus, daneben war mit HATU / HOBt ein Überschuß
an Fulgimid zu erzielen.
Die Verwendung von MSNT in der Synthese der an beiden Stickstoffatomen methylierten
Fulgimide 108 (85%) und 137 (69%) führte jeweils zu Ausbeutesteigerungen gegenüber der
Synthese mit Zinkhlogeniden bzw. DCC / HOBt, für die 2-aminoethylfunktionalisierten
Fulgimide 8 (22%) und 136 (11%) dagegen wurden geringere Ausbeuten erhalten, so dass
auch für dieses Reagenz keine universelle Einsetzbarkeit in der Fulgimidsynthese besteht
(Schema 87).
N
N
O
O
R3
R2
N
O
OR2
-NHR3
-OH
MSNTNMI
CH2Cl2RT, 24hX X
S NN
NO
O
NO2
E+Z E+Z
Im Rahmen dieser Arbeiten konnte zudem ein Einkristall des 6-Bromfulgimides 108 erhalten
und eine Röntgendiffraktionsanalyse durchgeführt werden.
Im Vorfeld der bereits zu Beginn dieses Abschnittes vorgestellten palladiumvermittelten
Kupplung des 6-Bromfulgimides 108 mit einem geschützten Alaninzinkiodid 146 (Schema
79, letzter Reaktionsschritt), wurde diese Reaktion an einfachen 5-Halogenindolbausteinen
erprobt. Um elektronische Effekte sowie den Einfluß des Halogenatoms am Indol einschätzen
zu können, wurden 5-Brom-1-tosylindol (41), 5-Brom-1-methylindol (50) und 5-Iod-1-
methylindol (55) sowie 5-Brom-2-methyl-1-tosylindol (61) umgesetzt. Als Katalysator-
systeme kamen (PPh3)2PdCl2, Pd2(dba)3 / P(oTol)3 sowie mit dem Herrmann-Katalysator
(151) erstmals für diese Kupplung ein Palladacyclus zum Einsatz (Schema 88).
NNH
O
O
O
O
R2
R1
NH
O
O
O
O
ZnI
N
X
R2
R1
+ Pd-Kat.
LM, T, t
Schema 87 : Fulgimidsynthese mit MSNT
108 : X=Br, R2=Me, R3=Me (85%) 137 : X=H, R2=Me, R3=Me (69%) 8 : X=H, R2=H, R3=(CH2)2NHBOC (22%) 136 : X=H, R2=Me, R3=(CH2)2NHBOC (11%)
122 : X=Br, R2=Me, R3=Me 123 : X=H, R2=Me, R3=Me 125 : X=H, R2=H, R3=(CH2)2NHBOC 127 : X=H, R2=Me, R3=(CH2)2NHBOC
144, MSNT
Schema 88 : Kupplungsreaktionen an den Modellverbindungen
41 : X=Br, R1=Ts, R2=H 50 : X=Br, R1=Me, R2=H 55 : X=I, R1=Me, R2=H 61 : X=Br, R1=Ts, R2=Me
148 : R1=Ts, R2=Me (23%) 149 : R1=Me, R2=H (50%) 150 : R1=Ts, R2=H (59%)
146
PPd
AcO
OAc
PdP
oTol oTol
oTol oTolHerrmann-Kat
151
Zusammenfassung 125
Bei den Reaktionen erwies sich Pd2(dba)3 / P(oTol)3 als das erfolgreichste Katalysatorsystem,
wobei der Herrmann-Katalysator, der sich durch eine bessere Handhabbarkeit auszeichnet,
nur wenig schlechtere Ergebnisse lieferte. Der Austausch von Brom gegen Iod am Indol
führte zu einer Ausbeutesteigerung des N-methylierten Kupplungsproduktes 149 von 32% auf
50%. Der Übergang zum elektronenärmeren N-tosylierten 5-Bromindol ergab die arylierte
Aminosäure 150 in 59% Ausbeute.
Neben dem Katalysatorsytem und dem Indol hatten vor allem die Zinkquelle und deren
Aktivierung entscheidenden Einfluß auf die Reproduzierbarkeit und Ausbeute der Reaktion.
Bei der Übertragung der Ergebnisse auf die Synthese der Fulgimid-α-D-aminosäure 152
(Schema 79, letzter Reaktionsschritt) lieferte der Herrmann-Katalysator deutlich bessere
Ausbeuten als Pd2(dba)3 / P(oTol)3. Durch Erhöhen des Überschusses an Zinkorganyl auf 1.5
Äquivalente konnte 152 in 60% Ausbeute isoliert werden.
Der Aufbau eines linkerfunktionalisierten Fulgimides (158, Abbildung 21) zur Verankerung
auf Siliziumoberflächen auf 7-Aza-bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dienbasis durch kupfervermittelte
N-Arylierung, scheiterte breits in Vorversuchen mit 5-Bromindolen an der Labilität des N-
unfunktionalisierten oder donorsubstituierten Bicyclus. Statt linkerfunktionalisierten Indolen
wurden so vor allem die durch Retro-Diels-Alder Reaktion entstehenden 5-Pyrrylindole
erhalten.
N
SiSi
SiSi
Photoschalter
N N
N
O
O
R3
R R
Die photochemischen Eigenschaften der synthetisierten Photoschalter wurden mittels
UV/VIS-Spektroskopie, 1H-NMR-Spektroskopie sowie analytischer HPLC untersucht. Für
die – durch Vergleich mit den 1H-NMR-spektroskopisch gewonnenen Daten ermittelte –
Qualität der in HPLC-Untersuchungen bestimmten Photoisomerenverhältnisse (Schema 89)
erwies sich eine Detektionswellenlänge entsprechend einem der isosbestischen Punkte der
Bleichreaktion (C→E) in der mobilen Phase der HPLC als entscheidend. Zudem wurden
Konzentrations- und Lösungsmitteleffekte sowie ein eventueller isomerisierender Einfluß des
Säulenmaterials auf die Photoschalter untersucht, letzterer konnte bei den am Indolstickstoff
Abbildung 21 : Linkerfunktionalisiertes Fulgimid
Si(100) 158
Zusammenfassung 126
unfunktionalisierten Verbindungen 8 und 96 nachgewiesen werden, deren Z-Isomer am C18-
Material der HPLC-Säule zur E-Form isomerisierte und somit nicht nachzuweisen war. Für
die anderen Photoschalter bietet die HPLC (bei Verwendung eines Dioden-Array-Detektors)
gegenüber der NMR-Spektroskopie neben geringeren benötigten Substanzmengen und
Bestrahlungszeiten auch den Vorteil zusätzlicher Informationen in Form von UV/VIS-
Spektren der anderweitig z.T. nur schwer erhältlichen reinen Photoisomere.
N
R1
Y
O
OX
R2N
R1
Y
O
O
X
R2
NX
R2
Y
O
O
UV
UV
UV
VIS
R1
Für die Fulgide wurden bei Bestrahlung mit Licht der Wellenlänge 405 nm die höchsten
Anteile der C-Form im photostationären Gleichgewicht erzielt, die Fulgimide wurden bei 365
nm bestrahlt. Für die α-isopropylsubstituierten Fulgide 75 und 98 wurde die für andere
Systeme mit dieser Struktureinheit beschriebene Abwesenheit der Z-Form sowie mit ca. 90%
die höchsten Anteile des C-Isomers im PSSUV beobachtet.
Für die am Indolstickstoff methylierten Fulgimide 108, 109, 136, 137 und 152 liegt der Anteil
der C-Form im PSSUV bei ca. 60%. Nur für das Cyanomethylfulgimid 110 liegt dieser Wert
mit 49% etwas darunter. Ein deutlicher Einfluß des Restes R3 sowie des Halogenatoms in 6-
Position des Indolrings lässt sich somit nicht feststellen. Durch Verwendung von Acetonitril
statt Benzol als Lösungsmittel für die Bestrahlung der fulgimidbasierten α-Aminosäure 152,
konnte der Anteil des C-Isomers von 60 auf 69% gesteigert werden. Ein Vergleich des am
Indolstickstoff unfunktionalisierten Fulgides 96 sowie des Fulgimides 8 mit den analogen
NIndol-methylierten Verbindungen 97 und 136 zeigt für die erstgenannten deutlich größere
Anteile der C-Form im PSSUV.
Zudem wurden durch Verfolgung der Bestrahlung von Proben der Photoschalter in Benzol
mittels UV/Vis-Spektroskopie, die isosbestischen Punkte und Extinktionskoeffizienten
bestimmt.
Schema 89 : Photochromie der Fulgide / Fulgimide (Y=O : Fulgide, Y=NR3 : Fulgimide)
Z E C
α α α
Zusammenfassung 127
Verzeichnis der synthetisierten Photoschalter
Tabelle 24 : Zusammenstellung der synthetisierten Photoschalter (nur E-Isomere abgebildet)
# Struktur Verbindung # Ausbeute über (x) Stufen [%]
F u l g i d e
(E)-3-(1-(2-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion
1 N
O
O
OH 96 25 (5)
(E)-3-(2-Methyl-1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion
2 N
O
O
OH 75 6 (5)
3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion
3 N
O
O
OBr
76 17 (6)
3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion
4 N
O
O
O 97 24 (5)
(E)-3-(1-(6-Brom-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-methylpropyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion
5 N
O
O
OBr
H 98 < 1 (6)
(E)-3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-2-methylpropyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion
6 N
O
O
OBr
77 < 1 (6)
F u l g i m i d e
3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-2,5-dion
7 N
N
O
OBr
108 13 (8)
2-(3-(1-(6-Bromo-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)acetonitril
8 N
N
O
OBr
CN
110 4 (8)
2-(3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)essigsäure-allylester
9 N
N
O
OBr
OO
109 5 (8)
3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-2,5-dione
10 N
N
O
O 137 14 (7)
Zusammenfassung 128
Tabelle 24 (Fortsetzung)
# Struktur Verbindung # Ausbeute über (x) Stufen [%]
F u l g i m i d e
(E)-tert-Butyl 2-(3-(1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)ethylcarbamat
11 NH
N
O
O
NH
O
O
8 7 (8)a / 12 (7)b
(E)-(9H-Fluoren-9-yl)methyl 2-(3-(1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl-iden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)ethylcarbamat
12 NH
N
O
O
NH
O
O
9
tert-Butyl 2-(3-(1-(1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)ethylcarbamat
13 N
N
O
O
NH
O
O
136 2 (7)
1-(2-Aminoethyl)-3-(1-(6-brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-2,5-dion
14 N
N
O
OBr
NH2
135 3 (8)
(R)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(1,2-dimethyl-3-(1-(1-methyl-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-3-yliden)ethyl)-1H-indol-6-
yl)propionsäure-methylester 15
NH
O
O
O
O
N
N
O
O 152 8 (9)
a) über Phenacylester, b) DCC / HOBt
Experimenteller Teil 129
8. Experimenteller Teil
8.1. Geräte und Methoden
8.1.1. Basisanalytik / Charakterisierung
1H-NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern AC 200, AC 400 und DRX 500 der Firma
Bruker bei 200 MHz, 400 MHz bzw. 500 MHz aufgenommen. Die Lösungsmittel sind für die
jeweiligen Substanzen vermerkt. Die chemischen Verschiebungen sind als dimensionslose δ-
Werte in ppm relativ zu Tetramethylsilan (TMS) unter Verwendung des nicht deuterierten
Anteils des Lösungsmittels als interner Standard angegeben. In Klammern sind die
Signalmultiplizitäten, die Kopplungskonstanten J in Hz und die durch elektronische
Integration ermittelte Protonenzahl vermerkt. Die Multiplizitäten sind wie folgt
gekennzeichnet: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), sept. (Septett), m
(Multiplett), br (verbreitertes Signal). Die Spektren wurden soweit nicht anders angegeben bei
Raumtemperatur aufgenommen.
13C-NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern AC 200, AC 400 und DRX 500 der
Firma Bruker bei 50.3 MHz, 100.6 MHz bzw. 125.7 MHz aufgenommen. Die Lösungsmittel
sind für die jeweiligen Substanzen vermerkt. Die chemischen Verschiebungen sind als
dimensionslose δ-Werte in ppm relativ zu Tetramethylsilan angegeben. Die Anzahl der direkt
gebundenen Protonen wurde durch DEPT135-Messungen ermittelt und ist in Klammern
angeführt, quartäre Kohlenstoffatome werden als Cq abgekürzt.
IR-Spektren wurden mit dem Infrarot-Spektrophotometer 881 der Firma Perkin-Elmer als
ATR (Attenuated Total Reflectance) aufgenommen. Die Lage der Banden ist in Wellenzahlen
(cm-1) angegeben.
Massenspektren (LR-MS) sowie hochaufgelöste Massenspektren (HR-MS) wurden auf einem
Finnigan MAT 95 SQ oder Varian MAT 711 aufgenommen. Die Ionisierung der Proben
erfolgte durch Elektronenstoß (EI) bei einem Ionisierungspotential von 70 eV. Die relativen
Signalintensitäten sind in runden Klammern in Prozent, die Hauptfragmente in eckigen
Klammern angegeben.
Experimenteller Teil 130
Schmelzpunkte wurden mit einer Schmelzpunktbestimmungsapparatur nach Dr. Totolli der
Firma Büchi oder an einem Mikroheiztisch nach Boetius der Firma VEB Analytik Dresden
gemessen und sind unkorrigiert.
Elementaranalysen wurden mit dem Gerät Elementar Vario EI von Analytik Jena im Institut
für Chemie der Technischen Universität Berlin durchgeführt.
8.1.2. Methoden
Lösungsmittel und Chemikalien : Alle synthetischen Arbeiten wurden, soweit nicht anders
angegeben, unter Schutzgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) ausgeführt. Die Lösungsmittel
für Reaktionen wurden in p.a. Qualität erworben und nach Standardmethoden getrocknet,[132]
destilliert und unmittelbar eingesetzt: THF wurde über Kalium-Benzophenon, Dichlormethan
über Lithiumaluminiumhydrid und Essigester über Calciumhydrid absolutiert. Technische
Lösungsmittel für Extraktion und Chromatographie wurden vor Verwendung wie folgt
getrocknet und destilliert: Diethylether über Kaliumhydroxid / CuCl, Petrolether und Dichlor-
methan über Phosphorpentoxid, Essigester über Kaliumcarbonat. Alle übrigen kommerziell
erhältlichen Materialien wurden, soweit nicht anders angegeben, ohne weitere Reinigung
verwendet.
McIlvaine-Puffer pH 5 : Mischung aus wässriger Citronensäurelösung (48.5 ml, 0.1 M) und
Na2HPO4-Lösung (51.5 ml, 0.2 M).
Niederdruck-Chromatographie : Dünnschichtchromatogramme (DC) wurden auf Kieselgel-
Aluminiumfolien mit Fluoreszenzindikator 254 der Firma Merck (Kieselgel, Merck 60 F254
Platten, Schichtdicke 0.2 mm) entwickelt. Zur Detektion wurden UV-Licht der Wellenlänge
254 nm und Sprühreagenzien (Seebach-Reagenz: 1 g Cer(IV)-sulfat, 2.5 g Molybdato-
phosphorsäure, 6 ml konz. Schwefelsäure, 94 ml Wasser. Basisches KMnO4-Reagenz: 12.5 g
Kaliumpermanganat und 62.5 g Natriumcarbonat in 2.5 l Wasser) verwendet. Überdruck-
säulenchromatographie (Flash-Cromatographie) wurde mit Kieselgel der Firma ICN (ICN
silica, 32-63 μm, 60 Å, ICN Biomedicals GmbH) bei 0.5 - 0.8 bar Überdruck durchgeführt,
Unterdrucksäulenchromatographie erfolgte auf Kieselgel der Firma ICN (ICN silica, 63-200
μm, 60 Å, ICN Biomedicals GmbH) im Membranpumpenvakuum.
Experimenteller Teil 131
Berechnungvi energiearmer Konformationen der Isomere von 82, 96 und 108 zur groben (!)
Beurteilung von räumlichen Gegebenheiten (82) und Abstandsänderungen beim photo-
chromen Prozess (96 und 108) wurden wie folgt durchgeführt : Strukturzeichnungen der
Moleküle in der in dieser Arbeit abgebildeten Form wurden im Programm ChemDraw (Fa.
Cambridge Soft, Version 7.01, Templat „RSC 2 Column Document“) erstellt und mit der
Funktion „Clean up structure“ bereinigt. Diese Strukturen wurden in Chem3D (Fa. Cambridge
Soft, Version 7) kopiert und mit der Funktion ->“MM2“ ->“Minimize Energy“ mit den
Standardparametern des Programmes berechnet. Atomabstände sowohl der berechneten
Strukturen als auch der Röntgenstrukturen wurden mit der entsprechenden Funktion des
Programmes Chem3D ermittelt.
8.1.3. Untersuchung der Photochemie
Optische Bank / Lichtquellen / Bestrahlung :
Bestrahlungsexperimente wurden unter Verwendung einer 200 W Quecksilber-Hoch-
drucklampe (200 HBO, Osram, München) im Bereich λ < 400 nm und einer 1000 W Xenon-
Hochdrucklampe (1000 XBO, Osram, München) im Bereich λ > 400 nm durchgeführt. Um
eine Überhitzung des Interferenzfilters zu vermeiden wurde der Lichtstrahl zur Absorption
des IR-Anteils zunächst durch einen gekühlten Wasserfilter (IR-Filter, ∅ 5 cm, ) geleitet.
Nach Bündelung des Strahls durch eine Suprasil-Sammellinse (Brennweite 10 cm, ) wird
die gewünschte Wellenlänge mittels eines druckluftgekühlten Interferenzfilters (Amko,
Tornesch, ) mit einer Halbwertsbreite von 10 nm herausgefiltert. Die Proben wurden 2 cm vi) Anm. d. Autors : Mir ist bewußt, daß das Verfahren den Anforderungen der theoretischen Chemie nicht standhält. Es ging dabei jedoch lediglich um eine qualitative Beurteilung der Strukturänderung, die durch die Größe der beobachteten Effekte auch in dieser Form möglich sein sollte.
Abbildung 22 : Aufbau der optischen Bank
Kühl- wasser Druckluft
Experimenteller Teil 132
hinter dem entsprechenden Filter im Brennpunkt des Lichtstrahls aufgebaut. Lösungen in
Küvetten wurden während der Bestrahlung in einer Halterung ( ) mittels Magnetrührer ( )
durchmischt. NMR-Proben wurden in Quarz-NMR-Rohren in einer Kammer ( ) bestrahlt
und manuell durchmischt.
Lichtleistung : Die Leistung des monochromatischen Photonenstrahls wurde mit einem
Photometer IL-1400 der Firma International Light bestimmt : 365 nm (Hg-Lampe): 44.7
mW/cm2, 405 nm (Hg-Lampe): 18.2 mW/cm2, 545 nm (Xe-Lampe): 43.8 mW/cm2.
UV/Vis-Spektren wurden in Lösungsmitteln spektroskopischer oder p.a. Qualität (Acros,
Aldrich, Fisher) in Quarzküvetten (Starna, 1 x 1 x 4 cm) mit dem UV/Vis-Spektrometer UV-
1601 der Firma Shimadzu aufgenommen.
HPLC-Analysen :
[a] : Alle Versuche zu Kapitel 4 wurden mit einer HPLC-Anlage der Serie 1100 der Firma
Agilent bestehend aus quarternärer Pumpe, Autosampler und Dioden-Array-Detektor auf
Säulenmaterial der Firma Merck (Eurospher 100-C18 250 mm x 4.6 mmID) mit Acetonitril-
Wassergemischen (Fisher, HPLC-Qualität) bei einer Flussrate von 1 ml / min durchgeführt.
Die Lösungsmittel wurden vor dem Eintritt in die Pumpe mit einem Vakuum-Degasser
behandelt. Zur Probenvorbereitung s. Abschnitt 8.4.
[b] : Alle Versuche zu Kapitel 6 wurden mit einer HPLC-Anlage 500 der Firma BioTek /
Kontron bestehend aus ternärer Pumpe 525, Autosampler 560 und Dioden-Array-Detektor
545V auf Säulenmaterial der Firma Phenomenex (Luna C18(2), 250 mm x 4.6 mmID) mit
Acetonitril-Wassergemischen (Fisher, HPLC-Qualität) bei Flussraten von 0.5-1.5 ml / min
durchgeführt. Die Lösungsmittel wurden vor dem Eintritt in die Pumpe mit einem Vakuum-
Degasser behandelt.
Die Proben wurden im jeweiligen Lösungsmittel gelöst (c ≈ 1 mg/ml) und durch C18-
Filterkartuschen (Fa. IST, Isolute, 100mg / 1ml) in Quarzküvetten (Starna, 1 x 1 x 4 cm)
gepreßt. Zur Trennung wurden 0.1-0.2 ml dieser Lösung in HPLC-Vials abpipettiert und 10-
20 μl eingespritzt.
Experimenteller Teil 133
8.2. Versuchsvorschriften zu Kapitel 2 : Synthese funktionalisierter Indolbausteine
4-Indolcarbonsäure (18) wurde nach einer Literaturvorschrift aufgebaut.[42] 6-Indol-
carbonsäure-methylester (42) wurde in Anlehnung an diese Vorschrift ausgehend von 4-
Methyl-3-nitrobenzoesäure erhalten. Ebenfalls nach dieser Vorschrift wurde die Synthese von
2-Methylindol-4-carbonsäure (26) unter Verwendung von Dimethylacetamiddimethylacetal
(24) erprobt. Trans-N1-N2-Dimethylcyclohexandiamin (51) wurde nach Literaturvorschrift
hergestellt.[54] Die Brom-Iod-Austauschreaktionen zur Synthese von 5-Iodindol (54) und 5-
Iod-1-methylindol (55) wurden nach einer Vorschrift von Buchwald durchgeführt.[53]
Experimentelle Daten zu Reaktionen aus Kapitel 2 sind im Folgenden nur aufgeführt, sofern
die erhaltenen Verbindungen für die Fulgid-/Fulgimidsynthese bzw. als Modellverbindungen
für Kupplungsreaktionen von Bedeutung sind.
8.2.1. Versuche zu Abschnitt 2.3
{a} N,N-Dimethyl-isobuttersäureamid (32)[46] : Zu wässriger Dimethylaminlösung (40%,
226 ml, 2.0 mol, 2.0 Äq.) und Dichlormethan (50 ml) wird unter starkem Rühren und
Eiskühlung Isobuttersäurechlorid (106.5 g, 1.0 mol) getropft. Nach beendeter Zugabe wird
das Kältebad entfernt und die Mischung 12 Stunden bis zur dünnschichtchromatographisch
kontrollierten, vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dreimaligem Extrahieren des Reaktionsgemisches mit 3% Natriumhydrogencarbonat-
lösung (3%), Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen mit MgSO4, Entfernen
des Lösungsmittels unter reduziertem Druck gefolgt von einer Vakuumdestillation verbleibt
32 (58.6 g, 51%) als farblose Flüssigkeit.
Kp = 39 °C (5 mbar). Rf = 0.29 (Petrolether : Essigester = 1:1 + 1% HOAc). 1H-NMR (400
MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.98 (s, 3H, N-CH3), 2.83 (sept., 1H, CH), 2.78 (s, 3H, N-CH3),
0.96 (d, 6H, 2x CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 176.8 (Cq), 36.9 (CH), 35.4
(CH3), 30.0 (CH3), 19.1 (CH3). IR (Film) [cm-1] = 2970, 2934, 1646, 1494, 1416, 1399, 1327,
1261, 1189, 1131, 1100, 1059, 752, 753. EA ber. für C6H13NO (113.20): C 62.57, H 11.38, N
12.16, gef. : C 62.37, H 11.28, N 12.17.
Experimenteller Teil 134
{b} 3-Acetyl-2-methylindol (33)[45] : Zu N,N-Dimethylacetamid (11.25 ml) wird unter
Eiskühlung Phosphorylchlorid (6.90 g, 45 mmol, 1.3 Äq.) mittels Spritze zugefügt, wobei
Gelbfärbung auftritt. Nach Zugabe einer Lösung von 2-Methylindol (4.59 g, 35 mmol) in
N,N-Dimethylacetamid (6 ml) wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch für zwei
Stunden auf 80 °C erhitzt. Die abgekühlte tiefrote, zähe Masse, in der dünnschicht-
chromatographisch kein Edukt mehr nachzuweisen ist, wird in Wasser (500 ml) eingegossen
und die entstandene olivgrüne Lösung dreimal mit Diethylether (je 100 ml) extrahiert. Die
wässrige Phase wird bis zur alkalischen Reaktion mit Natronlauge (ca. 20%) versetzt, wobei
das Produkt als braungelber Niederschlag ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Ethanol
verbleibt 33 (4.85 g, 80%) in Form braungelber Kristalle.
Smp. = 196°C (Lit.[45] : 195-196°C). Rf = 0.33 (Petrolether : Essigester = 1:1). 1H-NMR (200
MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.01 (m, 1H, H-4), 7.35 (m, 1H, H-7), 7.12 (m, 2H, H-5+H-6),
2.66 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 192.9 (Cq),
144.1 (Cq), 134.6 (Cq), 126.8 (Cq), 121.6 (CH), 121.2 (CH), 120.5 (CH), 113.4 (Cq), 111.1
(CH), 30.8 (CH3), 14.9 (CH3). IR (KBr) [cm-1] = 3166, 2849, 1645, 1579, 1488, 1441, 1369,
1338, 1320, 1270, 1249, 1211, 1195, 1106, 1070, 1027, 971, 936, 907, 851, 743, 662, 592,
558. EA ber. für C11H11NO (173.21): C 76.28, H 6.40, N 8.09, gef.: C 76.32, H 6.31, N 8.06.
{c} 2-Methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (34) : 2-Methylindol (20.00 g, 152 mmol) wird in
N,N-Dimethylisobutyrylamid (32, 22.83 g, 198 mmol, 1.3 Äq.) gelöst und mit POCl3 (29.22
g, 190 mmol, 1.25 Äq.) unter Eiskühlung versetzt. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bis
zum dünnschichtchromatographisch ermittelten vollständigen Umsatz refluxiert. Zur
Reaktionslösung werden Wasser (400 ml) und DCM (200 ml) gegeben. Die organische Phase
wird abgetrennt und nochmals mit Wasser (400 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen
Phasen werden mit Diethylether (400 ml) ausgeschüttelt und mit 20%iger NaOH Lösung
versetzt bis ein gelblicher Niederschlag (teilweise als Öl) ausfällt. Dieser wird in Essigester
(400 ml) aufgenommen über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt. Nach Umkristallisieren aus Ethanol verbleibt 34 (24.19 g, 80%) in Form
gelber Kristalle.
Smp. = 135-137°C. Rf = 0.62 (Pentan : Essigester = 1 : 1). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ
[ppm] = 9.04 (s, 1H, NH), 7.98-7.20 (m, 4H, Ar-H), 3.55 (sept., 3J = 6.0 Hz, 1H, CH(CH3)2),
2.77 (s, 3H, CH3), 1.30 (d, 3J = 6.7 Hz , 6H, CH(CH3)2). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ
[ppm] = 202.4 (C=O), 144.8 (Cq), 134.9 (Cq), 126.5 (Cq), 122.3 (CH), 122.1 (CH), 120.8
Experimenteller Teil 135
(CH), 113.26 (Cq), 111.2 (CH), 38.7 (CH(CH3)2), 19.0 (CH3), 15.7 (2x CH3). IR (ATR)
[cm-1] = 3254, 3103, 3053, 2970, 2931, 2871, 1625, 1615, 1528, 1483, 1457, 1429, 1179,
1160, 968, 749, 739. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 201 (20) [M+], 158 (100) [M-C3H7], 130 (10)
[M -C4H7O], 103 (5), 77 (5). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C13H15NO (201.26):
201.1153, gef. : 201.1155.
8.2.2. Versuche zu Abschnitt 2.4
{a} 3-Acetyl-6-brom-2-methylindol (35) : Eine Lösung von 3-Acetyl-2-methylindol (2.00 g,
11.55 mmol) in Eissessig (50 ml) wird mit Brom (1.85g, 11.55 mmol, 1 Äq.) versetzt und die
entstehende Suspension bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird in 0.1 N Na2S2O3-Lösung (300 ml) eingegossen, der ausgefallene,
gelblichweiße Niederschlag abfiltriert und in Essigester gelöst. Die Lösung wird mit konz.
NaHCO3-Lösung und konz. NaCl-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und
unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das sich an der Luft rot färbende
Produkt 35 (2.01 g, 69%) wird ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. (Hinweis : Bei größeren
Ansätzen ist lineares Erhöhen der Eisessigmenge oder mechanische Rührung erforderlich, da
ausfallendes Produkt die Durchmischung behindert.)
Smp. = 179-181°C. Rf = 0.69 (Pentan : Essigester = 2 : 1). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ
= 11.96 (br s, 1H, NH), 7.98 (d, 3J=8.6, 1H, H-4), 7.54 (d, 4J=1.8, 1H, H-7), 7.26 (dd, 3J=8.3, 4J=1.8, 1H, H-5), 3.40 (s, 3H, CH3), 2.67 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ =
192.8 (C=O), 144.9 (Cq), 135.5 (Cq), 125.9 (Cq), 123.9 (CH), 122.2 (CH), 114.1 (Cq), 113.6
(CH), 113.4 (Cq), 30.6 (CH3), 14.8 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3161, 3121, 3088, 3046, 2991,
2909, 1613, 1571, 1451, 1412, 1363, 1262, 1201, 1185, 1045, 969, 913, 810. MS (EI, 70 eV)
m/z (%) = 251 (40) [M+], 236 (100) [M-CH3]. HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für
C11H10NOBr (252.11): 250.9946, gef. : 250.9950.
{b} 6-Brom-2-methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (36) : 2-Methyl-3-(2-methylpropionyl)-
indol (34, 9.85 g, 48.94 mmol) wird in Eisessig (250 ml) suspendiert und langsam unter
Eiskühlung mit Br2 (7.81 g, 48.94 mmol, 1 Äq.) versetzt. Nach 6 Stunden zeigt die 1H-NMR-
spektroskopische Kontrolle noch mindestens 20% Edukt an. Es wird nochmals Br2 (1.95 g,
12.23 mmol, 0.25 Äq.) zugetropft. Nach 1.5 Stunden zeigte die dünnschichtchromato-
Experimenteller Teil 136
graphische Umsatzkontrolle kein Edukt mehr an. Der violetten Lösung werden ges. Na2S2O3-
Lösung (400 ml) und Essigester (300 ml) zugesetzt. Dabei ist eine Farbänderung von violett
nach braun zu beobachten. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3- (200 ml) und
NaCl-Lösung (200 ml) gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das
hinreichend reine Rohprodukt (12.89 g, 85%) wird nach Entfernen des Lösungsmittels unter
reduziertem Druck ohne Aufreinigung weiter eingesetzt.
Rf = 0.39 (Pentan : Essigester = 3 : 1). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ [ppm] = 9.37 (s, 1H,
NH), 7.83 (d, 3J = 8.30 Hz, 1H, H-4), 7.47 (d, 4J = 1.96 Hz, 1H, H-7), 7.33 (dd, 3J = 8.78 Hz, 4J = 1.94 Hz, 1H, H-5), 3.44 (sept., 3J = 6.82 Hz, 1H, CH(CH3)2), 2.74 (s, 3H, Indol-CH3),
1.27 (d, 3J = 6.82 Hz, 6H, CH(CH3)2). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) : δ [ppm] = 221.2 (C=O),
164.0 (Cq), 154,8 (Cq), 144,8 (Cq), 144,6 (CH), 141,5 (CH), 134,9 (Cq), 133,3 (CH), 132,7
(Cq), 58.1 (CH(CH3)2), 38.2 (CH(CH3)2), 35.1 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3246, 3092, 3040,
2971, 2931, 2872, 1627, 1525, 1455, 1417, 1181, 968. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 281 (20)
[M+(82Br)], 279 (20) [M+(80Br)], 236 (100) [M -C3H7], 157 (10) [M -Br, -C3H7], 129 (10) [M
-Br, -C4H7O], 102 (10), 69 (10). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C13H15NOBr (280.16):
279.0258, gef. : 279.0252.
8.2.3. Versuche zu Abschnitt 2.5
Methylierungsreaktionen 5-Brom-1-methylindol (50) wurde unter Verwendung von Dimethylcarbonat nach Literatur-
vorschrift hergestellt.[52]
(A8.2.3) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur N-Methylierung von Indolen mit Dimethyl-
carbonat : Das Indol wird in DMF (5 ml / mmol) gelöst und mit Kaliumcarbonat (1.5 Äq.)
und Dimethylcarbonat (3.0 Äq) versetzt. Die Reaktion wird bis zur dünnschichtchromato-
graphisch bestimmten, vollständigen Umsetzung zum Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser (25 ml / mmol Indol) eingegossen
und mit Diethylether (3x 15ml / mmol Indol) extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 N
HCl und konz. NaCl-Lösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen der
Lösungsmittel unter reduziertem Druck wird das Rohprodukt chromatographisch oder durch
Umkristallisieren gereinigt.
Experimenteller Teil 137
{a} 3-Acetyl-1,2-dimethylindol (47) : Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.2.3 wurde 3-
Acetyl-2-methylindol (33, 5.00 g, 28.87 mmol) umgesetzt. Umkristallisieren aus Ethanol
ergibt 47 (4.60 g, 85%) in Form gelber Kristalle.
Smp. = 112-113 °C. Rf = 0.16 (Petrolether : Essigester). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ
[ppm] = 8.01-7.92 (m, 1H, Indol-H), 7.34-7.20 (m, 3H, 3x Indol-H), 3.66 (s, 3H, CH3), 2.74
(s, 3H, CH3), 2.66 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 192.9 (Cq), 144.9
(Cq), 136.2 (Cq), 125.8 (CH), 121.6 (CH), 121.4 (CH), 120.3 (Cq), 113.2 (Cq), 110.0 (CH),
31.3 (CH3), 29.4 (CH3), 12.3 (CH3). IR (KBr) [cm-1] = 3054, 3001, 2919, 2853, 1645, 1611,
1595, 1570, 1511, 1473, 1407, 1340, 1217, 1167, 1153, 1107, 1028, 962, 892, 771, 762, 744.
MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 187 (40) [M+], 172 (100). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) :
187.0997, gef.: 187.0991. EA ber. für C12H13NO (187.24): C 76.98, H 7.00, N 7.48, gef.: C
76.73, H 7.36, N 7.42.
{b} 3-Acetyl-6-brom-1,2-dimethylindol (48) : Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.2.3
wurde 3-Acetyl-6-brom-2-methylindol (35, 2.00 g, 7.93 mmol) und K2CO3 (1.64 g, 11.89
mmol, 1.5 Äq.) umgesetzt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergab 48 (1.77 g, 84%) in Form
eines gelben Feststoffes. (Upscaling: Umsetzung von 19.50 g 35 ergibt 48 (16.00 g, 78%) in
etwas geringerer Ausbeute).
Smp. = 104°C. Rf = 0.48 (Dichlormethan). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (d, 3J=8.30,
1H, H-4), 7.45 (d, 4J=1.95, 1H, H-7), 7.33 (dd, 3J=8.30, 4J=1.95, 1H, H-5), 3.66 (s, 3H, N-
CH3), 2.74 (s, 3H, CH3), 2.63 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 194.2 (C=O),
145.5 (Cq), 137.5 (Cq), 125.3 (Cq), 125.0 (CH), 122.1 (CH), 115.5 (Cq), 114.3 (Cq), 112.6
(CH), 31.6 (CH3), 29.7 (CH3), 12.8 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3068, 3049, 2997, 2941, 2923,
1637 (s), 1607, 1515, 1471, 1452, 1427, 1402, 1376, 1344, 1213, 1152, 1104, 1032, 1024,
1001, 973, 963, 935, 898, 804, 746. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 265 (40) [M+], 250 (100), 187
(25), 172 (70), 143 (20), 115 (20). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) : 265.0102, gef. : 265.0103.
EA ber. für C12H12BrNO (266.13): C 54.16, H 4.54, N 5.26, gef.: C 54.18, H 4.58, N 5.27.
{c} 6-Brom-1,2-dimethyl-3-(2-metylpropionyl)-indol (49) : Nach der allgemeinen Arbeits-
vorschrift A8.2.3 wurde 36 (12.89 g, 46 mmol) umgesetzt. Nach unterdruckchromato-
graphischer Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 5 : 1) des ölig-braunen Rohproduktes,
wird 49 (10.30 g, 78%) in Form orangegelber Kristalle erhalten.
Experimenteller Teil 138
Smp: 66-68°C. Rf = 0.79 (Dichlormethan : Acetonitril = 5 : 1). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz):
δ [ppm] = 7.76 (d, 3J = 8.30 Hz, 1H, H-4), 7.48 (d, 4J = 1.46 Hz, 1H, H-7), 7.33 (dd, 3J = 8.78
Hz, 4J = 1.96 Hz, 1H, H-5), 3.68 (s, 3H, NCH3), 3.47 (sept., 3J = 6.84 Hz, 1H, CH(CH3)2),
2.76 (s, 3H, Indol-CH3), 1.25 (d, 3J = 6.82 Hz, 6H, CH(CH3)2). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz):
δ [ppm] = 201.2 (C=O), 145.8 (Cq), 137.3 (Cq), 124.7 (CH), 124.4 (Cq), 121.7 (CH), 115.1
(Cq), 112.8 (Cq), 112.4 (CH ), 38.7 (CH(CH3)2), 29.5 (NCH3), 18.7 (CH(CH3)2), 12.6 (CH3).
IR (ATR) [cm-1] = 3070, 2969, 2930, 2871, 1644, 1511, 1470, 1455, 1400, 1372, 1334, 1196,
1072, 1065, 1055, 954, 935, 908, 867, 801. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 295 (20) [M+(82Br)],
293 (20) [M+(80Br)], 252 (95) [M-C3H7], 250 (100) [M-C3H7], 215 (10) [M-Br], 172 (45) [M -
Br•, -C3H7], 143 (15) [M -Br, -C4H7O], 115 (10) [C8H5N]. HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für
C14H16BrNO (294.19): 293.0415, gef.: 293.0420.
Tosylierungsreaktionen 3-Acetyl-2-methyl-1-(p-toluolsulfonyl)-indol (37) wurde nach einer Vorschrift von
Yokoyama et al. hergestellt.[34] 1-Tosyl-6-indolcarbonsäuremethylester (44) und 1-Tosyl-4-
indolcarbonsäuremethylester (45) wurden in Anlehnung an diese Vorschrift synthetisiert. 5-
Brom-1-(p-toluolsulfonyl)-indol (41) wurde nach Literaturverfahren erhalten.[50]
{d} 2-Methyl-3-(2-methylpropionyl)-1-tosyl-indol (38) :
[a] mit NaH in THF : 2-Methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (34, 10.00 g, 49.40 mmol) wird
in THF (300 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (1.37 g, 54.30 mmol, 1.1 Äq., 95%ig) im Ar-
Gegenstrom versetzt. Nach 30 min wird eine Lösung von p-Toluolsulfonsäurechlorid (11.30
g, 59.30 mmol, 1.2 Äq.) in THF (75 ml) über 15 min zukanüliert, wobei das Auftreten eines
weißen Niederschlages zu beobachten ist. Nach 4 h ist kein Edukt mehr nachweisbar und die
Reaktion wird durch Zugabe von Methanol (2 ml) und NaCl-Lösung (100 ml) beendet.
Dreimaliges Extrahieren mit Essigester (jeweils 75 ml), Trocknen der organischen Phase mit
Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck hinterlassen ein
orangegelbes Öl, das durch Unterdruckchromatographie (Pentan : Essigester = 5:1) gereinigt
und aus Dichlormethan umkristallisiert wird, worauf 38 (7.58 g, 43 %) als gelblichweiße
Kristallmasse verbleibt.
[b] mit KOH in Toluol unter Phasentransferkataylse : 2-Methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol
(34, 8.00 g, 39.75 mmol), Tosylchlorid (9.09 g, 47.70 mmol, 1.2 Äq.) und
Experimenteller Teil 139
Tetrabutlyammonium hydrogensulfat (0.95 g, 2.78 mmol, 7 mol%) werden in Toluol (250 ml)
gelöst. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (40.00 g) in Wasser (40 ml) wird zugefügt und die
Mischung über Nacht intensiv gerührt.
Die organische Phase wird abgetrennet, mit Diethylether (250 ml) verdünnt, mit
Kaliumhydroxidlösung (100 ml, 2N) und ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit Magnesium-
sulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und flaschchromato-
graphische Reinigung (Pentan : Essigester = 5 : 1 -> 3 : 1) ergibt 38 (11.74 g, 76 %) in Form
eines gelben Festoffes.
Smp: 92-94°C. Rf = 0.31 (Pentan : Essigester = 3 : 1). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]
= 8.30-8.25 (m, 1H, Indol-H), 7.72-7.69 (m, 1H, Indol-H), 7.70 (d, 3J=8.4 Hz, 2H, Ts-H),
7.34-7.26 (m, 2H, 2x Indol-H), 7.23 (d, 3J=8.0 Hz, 2H, Ts-H), 3.34 (sep, 3J=6.8 Hz, 1H,
CH(CH3)2), 2.80 (s, 3H, 2-CH3), 2.36 (s, 3H, Ts-CH3), 1.18 (d, 3J=6.8 Hz, 6H, CH(CH3)2). 13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 204.1 (C=O), 145.5 (Cq), 141.5 (Cq), 136.0 (Cq),
130.1 (2x CH), 126.9 (Cq), 126.5 (2x CH), 124.6 (CH), 124.2 (CH), 120.6 (Cq), 120.1 (CH),
114.6 (CH), 40.3 (CH), 21.6 (CH3), 18.5 (2x CH3), 14.1 (CH3). IR (ATR): ν [cm-1] = 3071,
3049, 2972, 2932, 2872, 1670, 1597, 1539, 1452, 1384, 1376, 1244, 1188, 1175, 1089, 1020,
994, 813, 748, 689. MS (EI, 70 eV): m/z (%): 355 (10) [M+], 312 (100), 155 (60), 91 (90).
HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C20H21NO3S (355.45): 355.1242, gef.: 355.1244.
{e} 6-Brom-2-methyl-3-(2-methylpropionyl)-1-tosyl-indol (39) :
[a] mit NaH in DMF : 6-Brom-2-methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (36, 3.96 g, 14.13
mmol) wird in DMF (60 ml) gelöst und mit NaH (0.43 g, 16.96 mmol, 1.2 Äq.) in DMF (120
ml) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wird Tosylchlorid (3.23 g, 16.96 mmol, 1.2 Äq.) in DMF
(60 ml) zukanüliert und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch in gesättigte NaCl-Lösung (200 ml) gegeben und
mit Essigester (200 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigester (2 x 200 ml)
extrahiert und die vereinten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel
wird unter reduziertem Druck, anhaftendes DMF an der Gefriertrocknung entfernt.
Aufreinigung des Rohproduktes mittels Unterdruckchromatographie (DCM) ergibt 39 (4.00 g,
65%) als hellbraunen Feststoff.
[b] mit NaOH in CH2Cl2 : 6-Brom-2-methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (36, 8.00 g, 28.60
mmol) wird in Dichlormethan (160 ml) gelöst und mit NaOH (1.38 g, 34.32 mmol, 1.2 Äq.)
Experimenteller Teil 140
versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wird festes Tosylchlorid (6.56 g, 34.32 mmol, 1.2 Äq.)
zugegeben und die Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch in gesättigte NaCl-Lösung (200 ml) gegeben und
mit Essigester (400 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigester (2x 150 ml)
extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das
Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Aufreinigung des Rohproduktes mittels
Unterdruckchromatographie (Pentan : Essigester = 5 : 1) ergibt 39 (6.45 g, 52%) als hell-
braunen Feststoff.
Rf = 0.48 (Pentan : Essigester = 5 : 1). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ [ppm] = 8.47 (d, 4J =
1.46 Hz, 1H, H-7), 7.70 (d, 3J = 8.78 Hz, 2H, HTs), 7.58 (d, 3J = 8.3 Hz, 1H, H-4), 7.41 (dd, 3J
= 8.78 Hz, 4J = 1,96 Hz, 1H, H-5), 7.27 (d, 3J = 8.3 Hz, 2H, HTs), 3.26 (sept., 3J = 6.84 Hz,
1H, CH(CH3)2), 2.75 (s, 3H, Ts-CH3), 2.38 (s, 3H, CH3), 1.16 (d, 3J = 6.84 Hz, 6H,
CH(CH3)2). 13C-NMR (CDCl3, 50.3 MHz): δ [ppm] = 203.3 (C=O), 145.7 (Cq), 141.8 (Cq),
136.5 (Cq),135.4 (Cq), 130.1 (2 CH),127.4 (CH), 126.5 (2 CH), 125.7 (Cq), 121.2 (CH), 112.0
(Cq), 118.2 (Cq), 117.4 (CH), 40.2(CH(CH3)2), 21.5 (Ts-CH3), 18.4 (CH(CH3)2), 13.9 (CH3).
IR (ATR) [cm-1] = 3118, 3067, 2972, 2932, 2872, 1671, 1596, 1465, 1416, 1385, 1377, 1188,
1175, 1089, 994, 811, 662. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 435 (30) [M+ (82Br)], 433 (30) [M+
(80Br)], 392 (100) [M -C3H7], 237 (10) [M -Ts, -C3H7], 171 (10) [M -Br, -Ts, -2xCH3], 155
(95) [Ts], 128 (15) [M -Br, -Ts, -C4H7O], 91 (80) [C7H7]. HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für
C20H20NO3SBr (434.33): 433.0347, gef.: 433.0347.
{f} 3-Acetyl-6-brom-2-methyl-1-tosylindol (46) : 3-Acetyl-6-brom-2-methylindol (35, 1.00
g, 3.98 mmol) wird in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit NaOH (0.19 g, 4.78 mmol, 1.2
Äq.) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wird festes Tosylchlorid (0.91 g, 4.78 mmol, 1.2 Äq.)
zugegeben und die Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch in gesättigte NaCl-Lösung (50 ml) gegeben und mit
Essigester (100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigester (2x 50 ml) extrahiert,
die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck entfernt. Aufreinigung des Rohproduktes mittels Unterdruck-
chromatographie (Pentan : Essigester = 4 : 1) ergibt 3-Acetyl-6-brom-2-methylindol (46 (0.87
g, 54%) als gelben Feststoff.
Rf = 0.58 (Pentan : Essigester = 2 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.48 (d, 4J=1.8, 1H, H-7), 7.77 (d, 3J=8.6, 1H, H-4), 7.71 (d, 3J=8.1, 2H, 2x Ts-H), 7.44 (dd, 3J=8.7,
Experimenteller Teil 141
4J=1.8, 1H, H-5), 7.28 (d, 3J=7.9, 2H, 2x Ts-H), 2.85 (s, 3H, CH3), 2.59 (s, 3H, CH3), 2.39 (s,
3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 195.3 (Cq), 145.8 (Cq), 143.1 (Cq), 136.4
(Cq), 135.4 (Cq), 130.1 (2x CH), 127.4 (CH), 126.5 (2x CH), 125.7 (Cq), 121.8 (CH), 120.2
(Cq), 118.3 (Cq), 117.3 (CH), 31.9 (CH3), 21.5 (CH3), 14.1 (CH3). MS (EI, 70 eV) m/z (%) =
407 (55) [M+], 250 (40), 224 (35), 155 (40), 143 (60), 91 (100). HR-MS (EI, 70 eV) ber.
(m/z) für C18H16NO3SBr (406.29): 405.0034, gef.: 405.0033.
8.2.4. Versuch zu Abschnitt 2.7.2
{a} 5-Brom-2-methyl-1-(p-toluolsulfonyl)-indol (61) : Eine Lösung von 5-Brom-1-(p-
toluolsulfonyl)-indol (41, 1.50 g, 4.27 mmol) in absolutem THF (25 ml) wird bei –78 °C zu
einer bei dieser Temperatur hergestellten Lösung von LDA (5.55 mmol, 1.3 Äq.) in THF (5
ml) zukanüliert wobei intensive Orangefärbung zu beobachten ist. Die Lösung wird 1 h bei –
78°C gerührt, dann mit Iodmethan (0.67 g, 4.70 mmol, 1.1 Äq.) versetzt und über Nacht mit
dem Kältebad auf Raumtemperatur erwärmt. Danach ist dünnschichtchromatographisch kein
Edukt mehr nachweisbar und die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser (50 ml) beendet.
Neutalisieren mit 2N HCl, Extrahieren mit Dichlormethan (3 x 50 ml), Trocknen der
vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels unter
reduziertem Druck hinterlässt 1.33 g eines farblosen Öls aus dem durch flash-
chromatographische Trennung (Pentan : Dichlormethan = 3:1) 61 (0.51 g, 32 %) als farbloser
Feststoff erhalten wird.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 8.01 (d, 3J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.62 (d, 3J=8.3 Hz, 2H, Ts-H),
7.50 (d, 4J=1.9 Hz, 1H, H-4), 7.32 (dd, 3J=8.8 Hz, 4J=1.9 Hz, 1H, H-6), 7.20 (d, 3J=7.8 Hz,
2H, Ts-H), 6.26 (s, 1H, H-3), 2.57 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz,
CDCl3) δ = 145.1 (Cq), 138.9 (Cq), 135.8 (Cq), 131.5 (Cq), 130.1 (Ts-CH), 128.9 (Cq), 126.6
(CH), 126.4 (Ts-CH), 122.7 (CH), 116.9 (Cq), 116.0 (CH), 108.8 (CH), 21.7 (CH3), 15.8
(CH3). MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 365 (60) [M+], 208 (30), 155 (50), 91 (100). HR-MS (EI,
70 eV) ber. (m/z) für C16H14NO2BrS (): 362.9929, gef.: 362.9931.
Experimenteller Teil 142
8.3. Versuchsvorschriften zu Kapitel 3 : Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese
8.3.1. Allgemeine Versuche und Vorschriften zu Abschnitt 3.2
{a} 2-Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (78) : Kalium (21.51 g, 0.55 mol, 1.1 Äq.)
wird bei Raumtemperatur über 1.5 h zu trockenem tert-Butanol (500 ml) gegeben und bis zur
vollständigen Reaktion zum Rückfluss erhitzt, wobei gegen Ende die Bildung eines weißen
Niederschlags eintritt. Bei dieser Temperatur wird über 30 min eine Mischung aus abs.
Aceton (29,04 g, 0.50 mol) sowie Bernsteinsäurediethylester (108.87 g, 0.63 mol, 1.25 Äq.)
zugetropft, dabei tritt Farbvertiefung von blassgelb zu orange auf, die nach weiteren 60 min
unter Rückfluss in einer grünschwarzen Lösung resultiert.
Das überschüssige tert-Butanol wird weitgehend abdestilliert und der schwarze Rückstand
mit 2 N HCl angesäuert. Die sich dabei bildende tieforange-gefärbte organische Phase wird
abgetrennt und die orangefarbene wässrige Phase dreimal mit Diethylether (150 ml)
ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und mit 10%iger
Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen, wobei Farbvertiefung zu braun eintritt. Die alkalische,
wässrige Phase wird mit Ether extrahiert, mit Eis versetzt und mit konz. HCl angesäuert.
Nach Abtrennen der ausgeschiedenen organischen Phase wird die wässrige Phase dreimal mit
Diethylether (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt. Danach verbleiben 2-Isopropyliden-bernsteinsäure-1-monoethylester (76.42
g, 82%) als orangenes Öl.
Rf = 0.52 (Petrolether : Essigester = 2 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 11.26 (s,
1H, COOH), 4.13 (q, 2H, Et-CH2), 3.37 (s, 2H, 3-CH2), 2.11 (s, 3H, 2’-CH3), 1.83 (s, 3H, 3’-
CH3), 1.22 (t, 3H, Et-CH3). C9H14O4 (186.21).
Der Bernsteinsäurehalbester wird in absolutem Ethanol (400 ml) gelöst, mit ethanolischer
HCl (125 ml, 20%) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worauf die
dünnschichtchromatographische Reaktionskontrolle vollständigen Umsatz anzeigt.
Nach Eingießen der Reaktionslösung in ein Eis-Wasser-Gemisch und dreimaliger Extraktion
mit Diethylether wird die organische Phase mit konz. Natriumhydrogencarbonatlösung
neutralisiert. Nach Trocknung mit Magnesiumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels unter
reduziertem Druck und zweimaliger Vakuumdestillation verbleibt 78 (68.24 g, 78%) als
farblose Flüssigkeit.
Experimenteller Teil 143
Kp = 52°C (8·10-2 mbar). Rf = 0.75 (Petrolether : Essigester = 1:3 + 1% HOAc). 1H-NMR
(200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.09 (2q, 4H, 2x Et-CH2), 3.32 (s, 2H, 3-CH2), 2.10 (s, 3H, 2’-
CH3), 1.82 (s, 3H, 3’-CH3), 1.21 (2t, 6H, 2x Et-CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ [ppm]
= 171.4 (Cq), 167.8 (Cq), 148.8 (Cq), 120.7 (Cq), 114.1 (CH2), 60.6 (CH2), 60.2 (CH2), 35.4
(CH3), 23.2 (CH3), 14.2 (2x CH3). IR (Film) [cm-1] : 2983, 1738, 1643, 1447, 1369, 1335,
1304, 1284, 1178, 1079, 1032, 959, 861, 790. EA ber. für C11H18O4 (214.26): C 61.66, H
8.45, gef.: C 61.54, H 8.34.
(A8.3.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Stobbe-Kondensation von 3-Acylindolen mit
Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (78) unter Verwendung von LDA : Vor dem
Einsatz wurden die THF-Lösungen von Diisopropylamin, Isopropylidenbernsteinsäure-
diethylester und Indol zur weiteren Trocknung jeweils 30 min über Molsieb (4Å) gerührt.
Eine Lösung von Diisopropylamin (1.58 Äq.) in THF (2 ml / mmol) wird auf -78°C gekühlt
und unter Rühren über 15 min mit n-Butyllithium (1.6 M in Hexan, 1.49 Äq.) versetzt. Nach
30 min Rühren bei -78°C wird eine Lösung von Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester
(1.49 Äq.) in THF (1 ml / mmol) über einen Zeitraum von 30 min zugefügt wobei intensive
Gelb- bis Orangefärbung auftritt. Nach weiteren 30 min wird eine Lösung des 3-Acylindols
(1.00 Äq.) in THF (3 ml / mmol) mit Hilfe einer Kanüle zugegeben und das Reaktions-
gemisch wird über Nacht auf dem Kältebad langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die nun
braune Lösung wird bis zum dünnschichtchromatographisch ermittelten, konstanten Umsatz
bei Raumtemperatur gerührt (6-72 h).
Die Reaktion wird durch Zugabe von HCl (2 N, 1/2 Ansatzvolumen) beendet. Nach
dreimaligem Extrahieren des Ansatzes mit Diethylether, Waschen der organischen Phase mit
ges. NaCl-Lösung und Trocknen mit MgSO4 wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck
entfernt. Flash-chromatographische Reinigung des als Rohprodukt erhaltenen braunen Öls
liefert das Kondenstionsprodukt in Form der konfigurationsisomeren Halbester bzw. des
Lactons.
(B8.3.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Stobbe-Kondensation von 3-Acylindolen mit
Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (78) unter Verwendung von 1,1,1,3,3,3-
Hexamethyldisilazan-Alkalimetallsalzen : Vor dem Einsatz wurde die THF-Lösung des
Indoles zur weiteren Trocknung 30 min über Molsieb (4Å) gerührt.
Das 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan-Alkalimetallsalz (1.40 Äq.) wird unter Stickstoff in
THF (8.0 ml/mmol) gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird
Experimenteller Teil 144
Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (1.45 Äq.) über 30 min zugegeben. Die entstandene
gelbe Lösung wird nach beendeter Zugabe weitere 30 min bei 0°C gerührt und dann mit einer
Lösung des 3-Acylindols (1.00 Äq.) in THF (1.5 ml / mmol) über 30 min versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird auf dem Kältebad langsam auf Raumtemperatur erwärmt und bis zu
dünnschichtchromatographisch ermitteltem konstantem Umsatz gerührt (24-48 h).
Die Reaktion wird durch Zugabe von HCl (2 N, 1/2 Ansatzvolumen) beendet. Nach drei-
maligem Extrahieren des Ansatzes mit Diethylether, Waschen der organischen Phase mit ges.
NaCl-Lösung und Trocknen mit MgSO4 wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck
entfernt. Umkristallisieren aus reinem Acetonitril liefert in einigen Fällen das Lacton, flash-
chromatographische Reinigung des als Rohprodukt erhaltenen braunen Öls liefert das
Kondenstionsprodukt in Form der konfigurationsisomeren Halbester bzw. des Lactons.
8.3.2. Versuche zu Abschnitt 3.2.1
N
Ts
OH
OEt
O
O
{a} 3-(Ethoxycarbonyl)-4-(2-methyl-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-2-(propan-2-yliden)pent-3-
ensäure (79) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.3.1 folgend wurden Isopropyliden-
bernsteinsäurediethylester (78, 3.90 g, 18.20 mmol, 1.49 Äq) und 3-Acetyl-2-methyl-1-(p-
toluolsulfonyl)-indol (37, 4.00 g, 12.22 mmol) umgesetzt. Aufarbeitung nach 48 h und flash-
chromatographische Reinigung (Pentan : Essigester = 3:1) ergab die isomeren Halbester E-79
(1.58 g, 26%) und Z-79 (2.31 g, 38%) als gelbe Feststoffe.
E-Isomer : Smp. = 68-70°C. Rf = 0.23 (Petrolether : Essigester = 2:1). 1H-NMR (200 MHz,
CDCl3) : δ [ppm] = 8.09 (m, 1H, CH), 7.58 (d, 2H, Ts), 7.24-7.05 (m, 5H, CH+Ts), 4.24 (q,
2H, CH2CH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, Ts-CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 1.69 (s, 3H, CH3),
1.57 (s, 3H, CH3), 1.28 (t, 3H, CH2CH3).13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 171.5
(Cq), 167.4 (Cq), 144.7 (Cq), 143.9 (Cq), 136.3 (Cq), 132.6 (Cq), 131.3 (Cq), 129.9 (Ts-CH),
127.9 (Cq), 126.3 (Ts-CH), 124.7 (Cq), 124.1 (CH), 123.2 (CH), 122.9 (Cq), 119.4 (CH),
114.4 (CH), 60.7 (CH2), 25.1 (CH3), 22.2 (CH3), 21.8 (CH3), 21.5 (CH3), 14.2 (CH3), 13.7
(CH3). IR (KBr) [cm-1] = 2981, 1718, 1687, 1618, 1454, 1376, 1239, 1175, 1122, 1092, 1053,
1027, 972, 908, 813, 749, 691, 662, 575, 544. MS (FD) m/z (%) = 495.9 (100.0) [M+]. EA
Experimenteller Teil 145
ber. für C27H29NO6S (495.59): C 65.43, H 5.90, N 2.83, S 6.47, gef.: C 65.40, H 6.03, N 2.73,
S 6.39.
Z-Isomer : Smp. = 63 °C. Rf = 0.12 (Petrolether : Essigester = 2 : 1). 1H-NMR (200 MHz,
CDCl3) : δ [ppm] = 8.15 (m, 1H, Indol-H), 7.67 (d, 2H, Ts), 7.30-7.10 (m, 5H, Indol-H + Ts),
3.61 (q, 3J=7.3, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.25 (s, 3H, CH3), 1.94 (s,
6H, 2x CH3), 1.28 (t, 3J=7.3, 3H, CH3). IR (KBr) v [cm-1] = 2982, 2931, 1698, 1625, 1599,
1455, 1377, 1301, 1241, 1212, 1175, 1121, 1092, 1071, 1049, 960, 907, 814, 749, 706, 690,
662, 577, 544. MS (FD) m/z (%) = 495.9 (100) [M+]. C27H29NO6S (495.59).
N
Ts
OH
OEt
O
O
{b} E-3-(Ethoxycarbonyl)-5-methyl-4-(2-methyl-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-2-(propan-2-yli-
den)hex-3-en-säure (80) : Der allgemeinen Vorschrift A8.3.1 folgend wurden 3-Isobutyryl-2-
methyl-1-(p-toluolsulfonyl)-indol (38, 4.50 g, 12.66 mmol) und Isopropylidenbernstein-
säurediethylester (78, 4.04 g, 18.86 mmol, 1.49 eq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 48 h und
flash-chromatographische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1 → 10 : 1) ergab
80 (5.20 g, 38%) als gelben Feststoff.
Smp. = 52-54°C. Rf = 0.61 (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1). 1H-NMR (200 MHz,
CDCl3): δ = 8.01 (d, 1H, Indol-CH), 7.55 (d, 3J=8.3 Hz, 2H, Ts-CH), 7.26-7.01 (m, 5H, Indol-
CH+Ts-CH), 4.33 (q, 3J=6.8 Hz, 2H, CH2CH3), 3.54 (sept., 3J=6.8 Hz, 1H, CH(CH3)2), 2.37
(s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 1.73 (s, 3H, CH3), 1.62 (s, 3H, CH3), 1.36 (t, 3J=6.8 Hz, 3H,
CH2CH3), 1.02 (d, 3J=6.8 Hz, 3H, CH-CH3), 0.94 (d, 3J=6.8 Hz, 3H, CH-CH3). 13C-NMR
(50.3 MHz, CDCl3): δ = 170.7 (C=O), 167.9 (C=O), 151.4 (Cq), 144.4 (Cq), 136.1 (Cq), 133.8
(Cq), 131.2 (Cq), 129.7 (Ts-CH), 129.5 (Cq), 126.0 (Ts-CH), 124.5 (Cq), 123.6 (CH), 122.6
(CH), 120.9 (CH), 118.4 (Cq), 114.0 (CH), 60.8 (CH2), 32.9 (CH(CH3)2), 24.6 (CH3), 22.2
(CH3), 21.7 (CH3), 21.3 (CH3), 21.0 (CH3), 14.6 (CH3), 14.1 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3048,
2975, 2934, 2873, 1711, 1686, 1455, 1373, 1238, 1213, 1188, 1090, 1021, 969, 812, 750. MS
(EI, 70 eV) m/z (%) = 523 (30) [M+], 368 (60), 329 (50), 157 (50), 91 (100). HR-MS (EI, 70
eV) ber. (m/z) für C29H33NO6S (523.64): 523.2031, gef. : 523.2029.
Experimenteller Teil 146
8.3.3. Versuche zu Abschnitt 3.2.2
NOH
OEt
O
O
{a} 4-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-3-(ethoxycarbonyl)-2-(propan-2-yliden)pent-3-en-
säure (81) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.3.1 folgend wurden 3-Acetyl-1,2-
dimethylindol (47, 4.00 g, 21.36 mmol) and Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (78,
6.18 g, 28.84 mmol, 1.35 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 72 h und Kristallisation aus
Acetonitril ergab 81 (3.20 g, 42%) in Form eines Isomerengemisches (E:Z = 26:74
(1HNMR))vii als gelben Feststoff.
Smp. = 124-127°C. Rf = 0.30 (Pentan : Essigester = 2 : 1). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):
Isomer 1 : δ = 7.42 (m, 1H, Indol-H), 7.27-6.98 (m, 3H, Indol-H), 3.95-3.75 (m, 2H, CH2),
3.67 (s, 3H, N-CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.10 (s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H,
CH3), 0.74 (t, 3J=7.1 Hz, 3H, CH3), Isomer 2 : δ = 7.37 (m, 1H, Indol-H), 7.27-6.98 (m, 3H,
Indol-H), 4.30 (q, 3J=7.1, 2H, CH2), 3.61 (s, 3H, N-CH3), 2.51 (s, 3H, CH3), 2.17 (s, 3H,
CH3), 1.91 (s, 3H, CH3), 1.71 (s, 3H, CH3), 1.33 (t, 3J=7.1 Hz, 3H, CH3). 13C-NMR (100
MHz, CDCl3): Isomer 1 : δ = 170.9 (C=O), 169.3 (C=O), 151.6 (Cq), 144.4 (Cq), 136.6 (Cq),
132.9 (Cq), 128.8 (Cq), 126.7 (Cq), 125.2 (Cq), 120.7 (CH), 119.4 (CH), 118.7 (CH), 114.3
(Cq), 108.6 (CH), 60.4 (CH2), 29.5 (CH3), 23.9 (CH3), 22.7 (CH3), 22.4 (CH3), 13.4 (CH3),
11.1 (CH3), Isomer 2 : δ = 172.3 (C=O), 168.5 (C=O), 151.6 (Cq), 147.2 (Cq), 136.8 (Cq),
133.8 (Cq), 129.1 (Cq), 126.0 (Cq), 125.9 (Cq), 120.8 (CH), 119.3 (CH), 119.1 (CH), 114.5
(Cq), 108.7 (CH), 60.5 (CH2), 29.5 (CH3), 24.7 (CH3), 22.9 (CH3), 22.5 (CH3), 14.3 (CH3),
11.2 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3053, 2980, 2938, 2914, 2850, 1714, 1687, 1614, 1472, 1444,
1406, 1368, 1244, 1208, 1177, 1094, 1054, 741. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 355 (40) [M+],
309 (20), 187 (40), 172 (100), 145 (40), 69 (30). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für
C21H25NO4 (355.43): 355.1783, gef : 355.1782.
vii Zuordnung der Isomere nicht endgültig geklärt
Experimenteller Teil 147
NBrOH
OEt
O
O
{b} 4-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-3-(ethoxycarbonyl)-2-(propan-2-yliden)pent-
3-ensäure (82) : [a] Der allgemeinen Vorschrift A8.3.1 folgend wurden 3-Acetyl-6-brom-1,2-
dimethylindol (48, 0.50 g, 1.88 mmol) und Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (78, 0.60
g, 2.80 mmol, 1.49 eq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 72 h und flashchromatographische
Reinigung (Pentan : Essigester = 4 : 1) ergab ein Isomer von 82 (0.17 g, 21%) als sich am
Tageslicht grün färbenden, gelben Feststoff.
[b] Der allgemeinen Vorschrift B8.3.1 folgend wurden Isopropylidenbernsteinsäurediethyl-
ester (78, 4.67 g, 21.79 mmol, 1.45 Äq.) und 3-Acetyl-6-brom-1,2-dimethylindol (48, 4.00 g,
15.03 mmol) umgesetzt. Aufarbeitung nach 18 h und Kristallisation aus Acetonitril ergab
eines der Isomere des Halbesters 82 (2.99 g, 46%) als gelbe Kristallmasse.
Smp. = 173-175°C. Rf = 0.27 (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1). 1H-NMR (500 MHz,
CDCl3): δ [ppm] = 7.39 (d, 1H, H-7), 7.25 (d, 1H, H-4), 7.15 (dd, 3J=8.3, 4J=1.2, 1H, H-5),
3.90 (m, 1H, C(H)H), 3.79 (m, 1H, C(H)H), 3.63 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H,
CH3), 2.05 (s, 3H, CH3), 1.97 (s, 3H, CH3), 0.73 (Et-CH3). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ
[ppm] = 170.8 (C=O), 168.6 (C=O), 152.0 (Cq), 143.4 (Cq), 137.3 (Cq), 133.4 (Cq), 129.3
(Cq), 125.4 (Cq), 124.8 (Cq), 122.4 (CH), 119.7 (CH), 114.4 (Cq), 114.1 (Cq), 111.6 (CH), 60.3
(CH2), 29.5 (CH3), 23.9 (CH3), 22.6 (CH3), 22.3 (CH3), 13.4 (CH3), 11.0 (CH3). IR (ATR)
[cm-1] = 3062, 2980, 2914, 1714, 1687, 1620, 1474, 1406, 1371, 1243, 1207, 1178, 1054. MS
(EI, 70 eV) m/z (%) = 433 (100) [M+], 418 (20), 389 (15), 250 (20), 223 (35). HR-MS (EI, 70
eV) ber. (m/z) : 433.0889, gef. : 433.0888. EA ber. für C21H24BrNO4 (434.32): C, 58.07; H,
5.57; N, 3.22, gef.: C, 58.43; H, 5.57; N, 3.35.
{c} Erfolglose Ansätze zur Synthese von 82 : Zu einer gerührten NaH-Suspension (0.15 g,
3.76 mmol, 2 Äq., 60 % in Öl) in THF (100 ml) wird unter Stickstoff eine Lösung aus 48
(0.50 g, 1.88 mmol) und 2-Isopropylidenbernsteinsäurediester (78, 1.1 Äq., 2.07 mmol) in
THF (250 ml) mittels Spritze zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 60 °C
erhitzt. Zum Initiieren der Reaktion werden vorsichtig 1-2 Tropfen Ethanol zu der
Reaktionslösung getropft. Nachdem die Wasserstoffentwicklung beendet ist, zeigt die DC-
Kontrolle keinen Umsatz an. Nach 72 h ist die Situation unverändert und die Lösung wird in
ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser (100 ml)
Experimenteller Teil 148
extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden angesäuert und das entstehende
bräunliche Öl in MTB-Ether aufgenommen. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen und
über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhält
man das Rohprodukt als dunkelbraunes, zähflüssiges Öl.
Auch im 1H-NMR-Spektrum konnte kein Produkt identifiziert werden. Versuche, eine
möglicherweise im Grundrauschen untergegangene Produktfraktion mittels Flash-
chromatographie aufzukonzentrieren blieben erfolglos. Eine Wiederholung der Reaktion in
identischer Ansatzgröße in Toluol zeigte bei dünnschichtchromatographischer
Reaktionskontrolle ebenfalls keinen Umsatz und wurde nach 72 h abgebrochen.
8.3.4. Versuche zu Abschnitt 3.2.3
NBr
Ts
OH
OEt
O
O
{a} (E)-4-(6-Brom-2-methyl-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-3-(ethoxy-carbonyl)-5-methyl-2-(pro-
pan-2-ylidene)hex-3-en-säure (84) : Der allgemeinen Vorschrift A8.3.1 folgend wurden 3-
Isobutyryl-6-brom-2-methyl-1-(p-toluolsulfonyl)-indol (39, 880 mg, 2.03 mmol) und
Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (78, 647 mg, 3.02 mmol, 1.49 Äq.) umgesetzt.
Aufarbeitung nach 96 h und flash-chromatographische Reinigung (Pentan : Essigester = 2 : 1)
ergab 84 (40 mg, 3%) als gelben Feststoff.
Smp. = 72-73 °C. Rf = 0.68 (Pentan : Essigester = 1:1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ
[ppm] = 8.24 (d, 4J=1.5 Hz, 1H, H-7), 7.55 (d, 3J=8.4 Hz, 2H, Ts-CH), 7.21 (d, 3J=8.3 Hz,
2H, Ts-CH), 7.19 (dd, 3J=8.5 Hz, 4J=1.6 Hz, 1H, H-5), 7.09 (d, 3J=8.4 Hz, 1H, H-4), 4.32 (q, 3J=7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 3.59 (sep, 3J=6.9 Hz, 1H, CH(CH3)2), 2.34 (s, 3H, Ts-CH3), 2.30 (s,
3H, CH3), 1.73 (s, 3H, CH3), 1.65 (s, 3H, CH3), 1.35 (t, 3J=7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 0.97 (d, 3J=6.9 Hz, 3H, CH-CH3), 0.92 (d, 3J=6.8 Hz, 3H, CH-CH3). 13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ
[ppm] = 169.5 (C=O), 168.4 (C=O), 150.4 (Cq), 144.8 (Cq), 136.6 (Cq), 135.7 (Cq), 134.6
(Cq), 131.4 (Cq), 129.8 (Ts-CH), 128.3 (Cq), 126.1 (Ts-CH), 126.0 (CH), 124.2 (Cq), 121.8
(CH), 117.6 (Cq), 117.3 (Cq), 117.0 (CH), 61.2 (CH2), 33.0 (CH(CH3)2), 24.3 (CH3), 22.2
(CH3), 21.8 (CH3), 21.4 (CH3), 21.0 (CH3), 14.6 (CH3), 14.1 (CH3). IR (KBr) [cm-1] = 3500-
3200 (br), 2978, 2935, 2873 (w), 1717, 1688 (s), 1456, 1373, 1275, 1214, 1188, 1174, 1090,
Experimenteller Teil 149
1021, 811, 662. MS (EI) m/z (%) = 602 (60, M+), 447 (60, M-Ts), 401, 155 (40, Ts), 91
(100). HR-MS (70 eV, EI) ber. (m/z) für C29H32NO6SBr (602.54): 601.1134, gef. : 601.1134.
{b} Erfolglose Versuche zur Synthese von 83 : [a] Mit KHMDS : In einem ausgeheizten 2-
Halskolben werden unter Stickstoff KHMDS (3.64 g, 18.3 mmol, 1.25 Äq.) in frisch
destilliertem THF (130 ml) vorgelegt. Zu der farblosen Lösung wird innerhalb von 10
Minuten Bernsteinsäurediethylester (4.07 g, 19.0 mmol, 1.30 Äq.) getropft wobei sich die
Lösung gelb färbt. Danach wird eine Lösung aus 49 (4.00 g, 13.65 mol) und THF (40 ml) mit
einer Kanüle zugegeben, welche vorher über Molsieb getrocknet wurde. Über 40 Stunden
wird ein Farbumschlag von gelb nach braun und mittels dünnschichtchromatographischer
Umsatzkontrolle in der Reaktionslösung noch sehr viel Edukt festgestellt. Es wird weiteres
KHMDS (2.50 g, 12.5 mmol, 0.92 Äq.) zugegeben und bei Raumtemperatur weitergerührt.
Dünnschichtchromatische Kontrolle nach weiteren 48 Stunden zeigte sehr wenig Edukt. Das
ölige, braune Rohprodukt wird mit 2 N HCl angesäuert und mit Wasser (100 ml) versetzt. Die
wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt und das Gemisch mit Diethylether (100 ml)
ausgeschüttelt. Anschließend wird die wässrige Phase mit Diethylether (3 x 125 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Eine Aufreinigung an Kieselgel erfolgt
mittels Flashchromatographie (DCM:Acetonitril = 25:1).
Massenspektroskopisch konnten in einer Fraktion Produktspuren nachgewiesen, aber
aufgrund der geringen Menge nicht isoliert werden.
[b] Mit KHMDS / Aktivierung der Acyl-Carbonylfunktion mit TiCl4 : In einem 100 ml 2-
Halskolben wird KHMDS (890 mg, 5.0 mmol, 1.25 Äq.) in frisch destilliertem THF (50 ml)
vorgelegt und über einen Zeitraum von 10 Minuten mit Isopropylidenbernstein-
säurediethylester (1114 mg, 5.2 mmol, 1.30 Äq.) versetzt, wobei die farblose Lösung gelb
wird. Nach einer Stunde wird 49 (1000 mg, 4.0 mmol) in THF (20 ml) mit einer Kanüle
zugefügt wobei ein Farbumschlag nach rotbraun auftritt. Nach 24 Stunden wird mittels
dünnschichtchromatographischer Kontrolle der Umsatz überprüft und anschließend Titan-
tetrachlorid (747 mg, 4.0 mmol, 1.00 Äq.) zugegeben, wobei Farbvertiefung zu braun auftritt.
Nach weiteren 24 Stunden wird der Ansatz mit 2 N HCl angesäuert und Wasser (100 ml)
zugegeben. Die wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt und das Gemisch mit Diethylether
(100 ml) extrahiert. Anschließend wird die wässrige Phase mit Diethylether (3 x 125 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Aufreinigung an Kieselgel erfolgt mittels
Experimenteller Teil 150
Flashchromatographie (DCM:Acetonitril = 25:1). Massenspektroskopisch konnten in einer
Fraktion Produktspuren nachgewiesen werden, aufgrund der geringen Menge konnte jedoch
kein Produkt isoliert werden.
[c] Mit KOtBu : In einem 50 ml 2-Halskolben wird Kalium (69 mg, 1.76 mmol, 1.2 Äq.) in
siedendem tBuOH (5 ml) gelöst. Anschließend wird eine Mischung von 49 (435 mg, 1.48
mmol) und Isopropylidenbernsteinsäurediethylester (477 mg, 1.93 mmol, 1.3 Äq.) in tBuOH
(10 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft, die Reaktionsmischung 45 min
refluxiert und danach bei Raumtemperatur weitergerührt.
Nach 24 Stunden zeigt die dünnschichtchromatographische Kontrolle wenig Umsatz an. Es
wird weiteres KOtBu (333 mg, 2.96 mmol, 2.0 Äq.) zugegeben und 48 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden zu der Reaktionsmischung Wasser (30 ml)
und Essigester (100 ml) gegeben, die wässrige Phase mit NaCl gesättigt und mit Essigester (3
x 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Aufreinigung an Kieselgel erfolgt
mittels Flashchromatographie (DCM:Methanol = 10:1). Massenspektroskopisch konnten in
einer Fraktion Produktspuren nachgewiesen, aber aufgrund der geringen Menge nicht isoliert
werden.
[d] Mit NaH : In einem 50 ml 2-Halskolben werden (16 mg, 0.66 mmol, 1.3 Äq.) NaH in
frisch destilliertem THF (20 ml) vorgelegt und über einen Zeitraum von 10 Minuten mit
Isopropylidenbernsteinsäurediethylester (142 mg, 0.66 mmol, 1.3 Äq.) versetzt, wobei die
farblose Lösung blaßgelb wird. Nach einer Stunde wird 49 (150 mg, 0.51 mmol) in THF (5
ml) mit einer Kanüle zugegeben wobei ein Farbumschlag nach rotbraun auftritt.
Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur konnte mittels dünnschichtchromatogra-
phischer Kontrolle kein Umsatz festgestellt werden.
8.3.5. Versuche zu Abschnitt 3.3
(A8.3.5) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Vorbehandlung schwer verseifbarer Halbester
(Methode 1) : Zu einer Lösung des Lactons in tert-Butanol (7.5 ml / mmol) wird festes
Kalium-tert-butylat (5 Äq.) gegeben und der Ansatz bis zur dünnschichtchromatographisch
kontrollierten vollständigen Umsetzung auf 80 °C erhitzt (3-8 h).
Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand
ohne weitere Reinigung zur Esterverseifung analog B8.3.5 behandelt.
Experimenteller Teil 151
(B8.3.5) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Vorbehandlung schwer verseifbarer Halbester
(Methode 2) : Zu einer aus Kalium (3 Äq.) und tert-Butanol (2.0 ml / mmol) frisch
hergestellten Lösung von Kalium-tert-butylat wird eine Lösung des Lactons in tert-Butanol
(2.0 ml / mmol) mit einer Kanüle zugefügt und der Ansatz bis zur dünnschicht-
chromatographisch kontrollierten vollständigen Umsetzung auf 80°C erhitzt (3-8 h).
Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand
ohne weitere Reinigung zur Esterverseifung analog B8.3.5 behandelt.
(C8.3.5) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Esterverseifung : Zu einer Lösung der Halbester
in Ethanol (10 ml / mmol) wird eine Lösung von Kaliumhydroxid (25 Äq.) im gleichen
Volumen Wasser gegeben. Der Ansatz wird bis zur dünnschichtchromatographisch
kontrollierten vollständigen Esterverseifung zum Rückfluss erhitzt (1-3 h) und abgekühlt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 2 N HCl / Eis gegossen, wobei die Disäure als hellgelber
Feststoff ausfällt. Die wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt und mit Essigester extrahiert
(3x). Die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet
und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltene Disäure kann ohne
weitere Reinigung in der Fulgidsynthese eingesetzt werden.
(D8.3.5) Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Vorbehandlung schwer verseifbarer
Halbester und Esterhydrolyse im Eintopfverfahren : Zu einer Lösung des Halbesters in
tert-Butanol (7.5 ml / mmol) wird festes Kalium-tert-butylat (5 Äq.) gegeben und der Ansatz
bis zur dünnschichtchromatographisch kontrollierten vollständigen Lactonspaltung auf 80 °C
erhitzt (3-8 h). Nach Abkühlen wird Wasser (7.5 ml / mmol Lacton) zugefügt und das
Reaktionsgemisch erneut auf 80°C erhitzt bis dünnschichtchromatographisch kein Halbester
mehr nachzuweisen ist (1-3 h).
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 2 N HCl / Eis gegossen, wobei die Disäure als
hellgelber Feststoff ausfällt. Die wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt und mit Essigester
extrahiert (3x). Die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4
getrocknet und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltene Disäure
kann ohne weitere Reinigung in der Fulgidsynthese eingesetzt werden.
Experimenteller Teil 152
8.3.6. Versuche zu Abschnitt 3.4
(A8.3.6) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von Fulgiden mit DCC : Zu einer
Lösung der Disäure in Dichlormethan (20 ml / mmol) wird festes Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC, 2 Äq.) gegeben. Der sich sofort gelb färbende Ansatz wird bis zur dünnschicht-
chromatographisch kontrollierten vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in wenig
Dichlormethan suspendiert und der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird vom
Lösungsmittel befreit und der ölige, gelbbraune Rückstand wird flashchromatographisch
gereinigt.
(B8.3.6) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von Fulgiden mit EDC : Zu einer
Lösung der Disäure in Dichlormethan (15 ml / mmol) wird Ethyl-(3-(N,N-dimethylamino)-
propyl)-carbodiimid (1.5 Äq.) gegeben. Der sich sofort gelb färbende Ansatz wird bis zur
dünnschichtchromatographisch kontrollierten vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit 0.5 N HCl und ges. NaCl-
Lösung gewaschen, die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet und unter reduziertem
Druck von Lösungsmittel befreit. Dieses Vorgehen liefert in vielen Fällen bereits sehr reines
Fulgid, weitere Reinigung kann durch Flash-chromatographie oder Umkristallisieren erfolgen.
N
O
O
OH
{a} (E)-3-(2-Methyl-1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydro-
furan-2,5-dion (75) : Verseifung der Halbester 80 (2.59 g, 4.95 mmol) nach der allgemeinen
Vorschrift C8.3.5 ergab die Disäure 89 (1.60 g, 95%), die ohne weitere Reinigung in die
Fulgidsynthese eingesetzt wurde. Umsetzung der Disäure (1.60 g, 4.69 mmol) mit DCC nach
der allgemeinen Vorschrift A8.3.6 lieferte bei einer Reaktionszeit von 18 h nach flash-
chromatographischer Reinigung (Dichlormethan) das Fulgid 75 (0.72 g, 47%) als gelben, sich
am Tageslicht sofort violett färbenden Feststoff.
Experimenteller Teil 153
Smp. = 139-142°C. Rf = 0.33 (Dichlormethan). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
8.23 (br s, 1H, NH), 7.44-7.42 (m, 1H, Indol-H), 7.30-7.28 (m, 1H, Indol-H), 7.19-7.10 (m,
2H, Indol-H), 4.11 (sept., 3J=7.0 Hz, 1H, CH(CH3)2), 2.16 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3),
1.42 (d, 3J=7.1, 3H, CH(CH3)CH3), 1.02 (d, 3J=6.9, 3H, CH(CH3)CH3), 1.01 (s, 3H, CH3).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 163.7 (C=O), 162.9 (C=O), 161.2 (Cq), 155.0 (Cq),
135.5 (Cq), 132.1 (Cq), 126.5 (Cq), 122.0 (CH), 121.8 (Cq), 121.2 (Cq), 120.7 (CH), 120.2
(CH), 113.6 (Cq), 110.6 (Cq), 33.4 (CH), 26.7 (CH3), 23.0 (CH3), 22.7 (CH3), 20.7 (CH3), 13.1
(CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3382, 3058, 2931, 2854, 1802, 1757, 1622, 1557, 1458, 1222, 956,
931, 921, 744. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 323 (90) [M+], 131 (100). HR-MS (EI, 70 eV) ber.
(m/z) für C20H21NO3 (323.39): 323.1521, gef. : 323.1522.
N
O
O
OBr
{b} 3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofu-
ran-2,5-dion (76) : Die schrittweise Behandlung des Halbesters 82 (5.75 g, 13.24 mmol)
nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften A8.3.5 und C8.3.5 ergibt die Disäure 91 (4.64 g, 86%),
die ohne weitere Aufreinigung in die Fulgidsynthese eingesetzt wurde. Reaktion der Disäure
(1.05 g, 2.58 mmol) mit EDC nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.3.6 für 18 h ergibt das
Fulgid 76 (0.91 g, 90%) in hoher Reinheit überwiegend in Form des Z-Isomers (E:Z = 15:85
(1H-NMR)). Dieses läßt sich durch Umkristallisieren (Dichlormethan / Pentan) in Form gelber
Nadeln rein gewinnen. (Upscaling : Umsetzung von 2.0 g der Disäure ergab 1.6 g (85%)
Fulgid).
Z-Isomer : Smp. = 196-198 °C. Rf = 0.58 (Dichlormethan). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): Z-
Isomer: δ [ppm] = 7.46 (d, 4J=1.3, 1H, H-4), 7.40 (d, 3J=8.5, 1H, H-7), 7.22 (dd, 3J=8.5, 4J=1.4, 1H, H-5), 3.70 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3),
2.03 (s, 3H, CH3), E-Isomer: δ [ppm] = 7.46-718 (m, 3H, 3x Indol-H), 3.65 (s, 3H, CH3), 2.76
(s, 3H, CH3), 2.20 (s, 3H, CH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 0.94 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50.3 MHz,
CDCl3): δ [ppm] = 163.7 (C=O), 161.0 (C=O), 152.0 (Cq), 147.1 (Cq), 141.1 (Cq), 137.8 (Cq),
124.7 (Cq), 123.5 (CH), 121.8 (Cq), 120.4 (CH), 119.9 (Cq), 114.9 (Cq), 112.4 (CH), 112.1
(Cq), 30.0 (CH3), 27.0 (CH3), 24.6 (CH3), 22.2 (CH3), 12.0 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3067,
2927, 2856, 1805, 1753, 1589, 1474, 1440, 1404, 1227, 1134, 958, 924. MS (EI, 70 eV) m/z
(%) = 387 (40) [M+], 344 (20), 316 (20), 224 (50), 143 (30), 56 (100). HR-MS (EI, 70 eV)
Experimenteller Teil 154
ber. (m/z) : 387.0470, gef.: 387.0471. EA ber. für C19H18BrNO3 (388.26): C, 58.78; H, 4.67;
N, 3.61, gef. : C, 58.72; H, 4.69; N, 3.54.
E-Isomer : 1H-NMR (200 MHz, C6D6) δ [ppm] = 7.60-7.10 (2d+dd, 3H), 2.64 (s, 3H, CH3),
2.39 (s, 3H, CH3), 1.92 (s, 3H, CH3), 1.33 (s, 3H, CH3), 0.46 (s, 3H, CH3).
C-Isomer : 1H-NMR (200 MHz, C6D6) δ [ppm] = 6.94 (d, 3J=8.1, 1H, H-4), 6.77 (dd, 3J=8.3
Hz, 4J=1.5 Hz, 1H, H-5), 6.47 (d, 4J=1.6 Hz, 1H, H-7), 2.01 (s, 3H, CH3), 1.97 (s, 3H, CH3),
1.34 (s, 3H, CH3), 0.78 (s, 3H, CH3), 0.59 (s, 3H, CH3).
N
O
O
OH
{c} (E)-3-(1-(2-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-
dion (96) : Verseifung der N-tosylierten Halbester 79 (1.20g, 2.05 mmol) nach der
allgemeinen Vorschrift C8.3.5 ergab die Disäure 88 (0.61 g, 95%), die ohne weitere Reinigung
in die Fulgidsynthese eingesetzt wurde. (Upscaling : Ein Ansatz mit 9 g Halbester ergab die
Disäure in 94% Ausbeute). Umsetzung der Disäure (0.77 g, 2.50 mmol) mit DCC nach der
allgemeinen Vorschrift A8.3.6 bei einer Reaktionszeit von 30 min lieferte nach flash-
chromatographischer Reinigung (Dichlormethan) Fulgid 96 (0.55 g, 74%) als gelben, sich am
Tagelicht grün färbenden Feststoff.
M.p. = 92°C (Zers.). Rf = 0.65 (Petrolether / Essigester 1 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
δ [ppm] = 8.09 (br s, 1H, NH), 7.39-7.11 (m, 4H, Indol-H), 2.79 (s, 3H, CH3), 2.22 (s, 3H,
CH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 164.0
(C=O), 163.7 (C=O), 153.5 (Cq), 149.0 (Cq), 135.5 (Cq), 133.4 (Cq), 125.9 (Cq), 122.5 (CH),
121.5 (Cq), 121.0 (CH), 119.7 (CH), 119.5 (Cq), 117.2 (Cq), 110.7 (CH), 26.1 (CH3), 23.2
(CH3), 22.6 (CH3), 13.6 (CH3). IR (KBr) [cm-1] = 3340, 2926, 1801, 1746, 1619, 1592, 1549,
1490, 1462, 1427, 1368, 1257, 1234, 1157, 1136, 1029, 980, 940, 869, 752, 732, 680, 645,
622. MS (FD) m/z (%) = 295.7 (100.0) [M+]. HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C18H17NO3
(295.33): 295.1208, gef. : 295.1211.
Experimenteller Teil 155
N
O
O
O
{d} 3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-
dion (97) : Die schrittweise Behandlung des Halbesters 81 (2.80 g, 7.88 mmol) nach den
allgemeinen Arbeitsvorschriften A8.3.5 und C8.3.5 ergibt die Disäure 90 (2.43 g, 94%), die ohne
weitere Aufreinigung in die Fulgidsynthese eingesetzt wurde. Reaktion der Disäure (2.40 g,
7.33 mmol) mit EDC nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.3.6 für 24 h ergibt das Fulgid
97 (2.04 g, 90%) in Form eines Gemisches der Isomeren (E:Z = 55:45 (1H-NMR)). Durch
Umkristallisieren (Dichlormethan / Pentan) läßt sich Material mit einem E:Z-Verhältnis von
87:13 in Form gelber Nadeln gewinnen.
Smp. = 159-161°C. Rf = 0.49 (Dichlormethan). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ
[ppm] = 7.39-7.35 (m, 1H, Indol-H), 7.31-7.29 (m, 1H, Indol-H), 7.26-7.20 (m, 1H, Indol-H),
7.16-7.11 (m, 1H, Indol-H), 3.70 (s, 3H, CH3), 2.81 (s, 3H, CH3), 2.22 (s, 3H, CH3), 2.20 (s,
3H, CH3), 0.95 (s, 3H, CH3), Z-Isomer: δ [ppm] = 7.60-7.57 (m, 1H, Indol-H), 7.40-7.10 (m,
3H, 3x Indol-H), 3.73 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.39 (s, 3H, CH3),
2.04 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 164.2 (C=O), 163.8
(C=O), 153.3 (Cq), 149.6 (Cq), 137.1 (Cq), 135.4 (Cq), 124.9 (Cq), 122.1 (CH), 121.5 (Cq),
120.7 (CH), 119.6 (CH), 118.9 (Cq), 116.6 (Cq), 109.4 (CH), 30.0 (CH3), 26.3 (CH3), 23.7
(CH3), 22.7 (CH3), 12.2 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3049, 2941, 2851, 1803, 1750, 1585, 1524,
1474, 1444, 1406, 1373, 1327, 1257, 1223, 1137, 1100, 1044, 1018, 990, 960, 923, 864, 759,
741, 709. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 309 (100) [M+], 236 (40), 222 (40), 145 (60). HR-MS
(EI, 70 eV) ber. (m/z) for C19H19O3N (309.36): 309.1365, gef. : 309.1366.
N
O
O
OBr
H
{e} (E)-3-(1-(6-Brom-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-methylpropyliden)-4-(propan-2-yliden)-
dihydrofuran-2,5-dion (98) : Die schrittweise Behandlung des Halbesters 84 (0.150 g, 0.25
mmol) nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften A8.3.5 und C8.3.5 ergibt die Disäure 92 (0.102
g, 97%), die ohne weitere Aufreinigung in die Fulgidsynthese eingesetzt wird. Reaktion der
Disäure (0.102 g, 0.24 mmol) mit EDC nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.3.6 für 18 h
Experimenteller Teil 156
ergibt nach Aufarbeitung und Flashchromatographie (Dichlormethan) das Fulgid 98 (0.035 g,
36%) ausschließlich in Form des E-Isomers.
Smp. = 66-68°C. Rf = 0.46 (Dichlormethan). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ [ppm] = 8.15 (s,
1H, NH), 7.43 (d, 4J = 1.5 Hz, 1H, H-7). 7.28 (d, 3J = 8.5 Hz, 1H, H-4), 7.22 (dd, 4J = 1.7 Hz, 3J = 8.5 Hz, 1H, H-5), 4.11 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.14 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 1.37 (d, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.02 (s, 3H, CH(CH3)CH3), 0.97 (d, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH(CH3)CH3). 13C-NMR (CDCl3, 125.7 MHz): δ [ppm] = 163.5 (C=O), 162.9 (C=O), 159.9 (Cq), 155.4
(Cq), 136.3 (Cq), 132.7 (Cq), 125.6 (Cq), 124.1 (CH), 122.5 (Cq), 121.5 (CH), 121.1 (Cq),
115.5 (Cq), 113.6 (CH), 113.6 (Cq), 33.2 (CH(CH3)2), 26.85 (CH3), 23.16 (CH3), 22.76 (CH3),
20.82 (CH3), 13.15 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3300, 2970, 2932, 2873, 1804, 1758, 1703,
1460, 1299, 1224, 1214, 957, 931, 921. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 403 (95) [M+ (82Br)], 401
(100), [M+(80Br)], 262 (25) [M -7H6O3], 209 (70) [M-C11H13O3], 191 (20) [C11H13O3], 167
(15), 149 (15), 69 (15), 57 (15). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C20H20O3NBr (402.28):
401.0626, gef.: 401.0621.
Experimenteller Teil 157
8.4. Versuchsvorschriften zu Kapitel 4 : Fulgimidsynthesen
8.4.1. Versuche zu Abschnitt 4.2
{a} Glycinallylester-tosylat (119)[] : Glycin (10.0 g, 0.133 mol), p-Toluolsulfonsäure-
Monohydrat (25.3 g, 0.133 mol, 1.0 Äq.) und Allylalkohol (45.4 g, 0.782 mol, 5.9 Äq.)
werden in Benzol (30 ml) gelöst und am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt.
Nachdem 80% der berechneten Wassermenge (3.72 ml) kondensiert waren konnte kein
weiteres Fortschreiten der Reaktion beobachtet werden und die Lösungsmittel wurden unter
reduziertem Druck entfernt. Umkristallisieren des Rückstandes aus Chloroform / Ether ergibt
119 (17.93 g, 47%) in Form farbloser Kristalle.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.04 (br s, 3H, NH3), 7.69 (d, 3J=7.7, 2H, Ts-H),
7.07 (d, 3J=7.4, 2H, Ts-H), 5.85-5.60 (m, 1H, CH), 5.28-5.10 (m, 2H, 2x CH), 4.47 (d, 3J=5.8,
2H, CH2), 3.68 (br s, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H, CH3).
{b} N-tert-Butyloxycarbonyl-ethylendiamin (111)[] : Zu Ethylendiamin (30 ml, 0.45 mol,
5.6 Äq.) wird über 3.5 h eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (18 g, 0.08 mol) in abs.
Chloroform (100 ml) getropft, wobei nach Zugabe von ca. 20 ml das Auftreten eines weißen
Niederschlages zu beobachten ist. Nach 17 h Rühren bei Raumtemperatur zeigt die
dünnschichtchromatographische Kontrolle vollständigen Umsatz der Unterschusskomponente
an.
Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand nacheinander
mit ges. Kaliumcarbonatlösung (100 ml) und Dichlormethan (100 ml) versetzt. Die wässrige
Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert, die vereinigten
organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter
reduziertem Druck entfernt. Das so erhaltene farblose Öl wird mittels Flash-Chromatographie
(Dichlormethan : Methanol = 9:1 + 1,5 % Triethylamin) von anhaftendem tert-Butanol und
zweifach geschütztem Ethylendiamin befreit. Es verbleibt 111 (7.37 g, 56 %) als farbloses Öl.
Rf = 0.23 (Dichlormethan : Methanol = 9 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.94
(br s, 1H, NH), 3.13 (q, J=5.86 Hz, 2H, CH2), 2.75 (t, J=5.86 Hz, 2H, CH2), 1.40 (s, 9H, tButyl). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 156.2 (C=O), 79.1 (CH), 43.4 (CH2), 41.8
(CH2), 28.4 (3x CH3). IR (KBr) [cm-1] = 3364, 2977, 2933, 2870; 1695, 1525, 1454, 1392,
Experimenteller Teil 158
1366, 1277, 1252, 1173, 1043, 954, 874, 781. MS (FD) m/z (%) = 161 (100) [M+], 321 (29)
[2x M].
(A8.4.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Amidsäuresynthese mit Ammoniumsalzen :
Das Fulgid wird in Dioxan / Wasser (4 : 1 (v/v), 75 ml / mmol) gelöst und nacheinander mit
dem Ammoniumsalz (2 Äq.) und Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat (5
Äq.) in Form der Feststoffe versetzt. Sofern Spuren der C-Form in der Probe vorhanden
waren tritt sofortige Entfärbung von blaugrün nach gelb ein, sonst ist ein langsames
Abnehmen der intensiv gelben Fulgidfarbe während des Rührens bei Raumtemperatur
festzustellen.
Nachdem dünnschichtchromatographisch kein Fulgid mehr nachzuweisen ist, wir der Ansatz
mit Essigester (50 ml / mmol Fulgid) verdünnt und mit 2 N HCl (50 ml / mmol Fulgid)
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4
getrocknet und unter reduziertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Flash-
chromatographische Reinigung liefert eine Mischung der isomeren Amidsäuren.
(B8.4.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Amidsäuresynthese mit freien Aminen : Das
Fulgid wird in Dichlormethan (15 ml / mmol) gelöst und mit einer Lösung des Amins (1.5
Äq.) in Dichlormethan (10 ml / mmol) vesetzt und der Ansatz auf 40 °C erwärmt. Sofern
Spuren der C-Form in der Probe vorhanden waren tritt sofortige Entfärbung von blaugrün
nach gelb ein, sonst ist ein langsames Abnehmen der intensiv gelben Fulgidfarbe während des
Rührens festzustellen.
Nachdem dünnschichtchromatographisch kein Fulgid mehr nachzuweisen ist, wird das
Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Flashchromatographische Reinigung des
Rohproduktes liefert eine Mischung der isomeren Amidsäuren.
NOH
N
O
OH
BrO
O
{c} 3-(2-(Allyloxy)-2-oxoethylcarbamoyl)-4-(6-brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-2-(pro-
pan-2-yliden)pent-3-en-säure (116) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.1 folgend
wurden Fulgid 76 (0.25 g, 0.64 mmol) und Glycinallylestertosylat (119, 0.37 g, 1.29 mmol, 2
Experimenteller Teil 159
Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach Reaktion über Nacht und flashchromatographische
Reinigung (Dichlormethan : Methanol = 25 : 1) des erhaltenen Rohproduktes liefern ein
Gemisch der isomeren Amidsäuren 116 (0.17 g, 53%) im Verhältnis 9:67:10:14 (1H-NMR)
als farblosen Feststoff.
Smp. = 72-74°C (Isomerengemisch). Rf = 0.59 (Dichloromethan : Methanol = 10 : 1). 1H-
NMR (500 MHz, CDCl3): Hauptisomer: δ [ppm] = 7.37 (d, 4J=1.2 Hz, 1H, H-7), 7.26 (d, 3J=8.3 Hz, 1H, H-4), 7.14 (dd, 3J=8.3 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, H-5), 5.95-5.87 (m, 1H, CH), 5.33
(dd, 3J=17.2, 2J=1.3 1H, CH=C(H)H), 5.25 (dd, 3J=10.4, 2J=1.0, 1H, CH=C(H)H), 4.65 (d, 3J=5.8, 2H, CH2-CH=CH2), 4.16 (br s, 2H, CH2), 3.58 (s, 3H, CH3), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.08
(s, 3H, CH3), 2.05 (s, 3H, CH3), 1.84 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):
Hauptisomer: δ [ppm] = 170.1 (C=O), 169.6 (C=O), 169.4 (C=O), 143.2 (Cq), 137.6 (Cq),
134.4 (Cq), 131.4 (CH), 129.7 (Cq), 127.5 (Cq), 125.2 (Cq), 122.7 (CH), 119.9 (CH), 119.0
(CH2), 115.9 (Cq), 114.5 (Cq), 113.2 (Cq), 111.9 (CH), 66.1 (CH2), 41.5 (CH2), 29.7 (CH3),
22.5 (CH3), 22.1 (CH3), 21.7 (CH3), 11.3 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3287, 3083, 2970, 2930,
2853, 1749, 1701, 1649, 1583, 1549, 1447, 1452, 1405, 1373, 1191, 984, 966, 932, 802. MS
(EI, 70 eV) m/z (%) = 502 (100) [M+], 389 (70), 223 (90). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für
C24H27N2O5Br (503.39): 502.1103, gef. : 502.1110.
NOH
N
O
OH
Br
CN
{d} 4-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-3-(cyanomethyl-carbamoyl)-2-(propan-2-yli-
den)pent-3-en-säure (120) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.1 folgend wurden Fulgid
76 (0.67 g, 1.73 mmol) und Aminoacetonitrilsulfat (121, 0.73 g, 3.45 mmol, 2 Äq.)
umgesetzt. Aufarbeitung nach 4 Tagen Reaktionszeit und flashchromatographische Reinigung
(Dichlormethan : Methanol = 25 : 1) des erhaltenen Rohproduktes liefern ein Gemisch der
isomeren Amidsäuren 120 (0.40 g, 52%) im Verhältnis 8:17:8:67 (1H-NMR) als farblosen
Feststoff.
Smp. = 102-105°C (Isomerengemisch). Rf = 0.49 (Dichloromethan : Methanol = 10 : 1). 1H-
NMR (400 MHz, CDCl3): Hauptisomer: δ [ppm] = 7.30 (d, 4J=1.5 Hz, 1H, H-7), 7.12 (d, 3J=8.5 Hz, 1H, H-4), 7.03 (dd, 3J=8.4 Hz, 4J=1.6 Hz, 1H, H-5), 6.45 (br s, 1H, NH), 4.44-4.09
(m, 2H, CH2), 3.52 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H, CH3), 1.87
(s, 3H, CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): Hauptisomer: δ [ppm] = 176.8 (C=O), 172.7
Experimenteller Teil 160
(C=O), 169.2 (CN), 143.6 (Cq), 137.5 (Cq), 131.7 (Cq), 127.2 (Cq), 124.6 (Cq), 122.4 (CH),
120.2 (CH), 116.3 (Cq), 114.6 (Cq), 114.1 (Cq), 113.6 (Cq), 111.7 (CH), 29.7 (CH3), 27.6
(CH2), 22.4 (CH3), 21.7 (CH3), 20.7 (CH3), 11.0 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3371, 3062, 2975,
2931, 2855, 1699, 1661, 1604, 1503, 1475, 1405, 1252, 1215, 1054967, 902, 802. MS (EI, 70
eV) m/z (%) = 445 (100) [M+], 389 (75), 223 (70), 147 (50). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z)
für C21H22N3O3Br (444.32): 443.0845, gef. : 443.0841.
NOH
N
O
OH
Br
{e} 4-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-3-(methylcarbamoyl)-2-(propan-2-yliden)-
pent-3-en-säure (122) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.1 folgend wurden Fulgid 76
(1.40 g, 3.61 mmol) und Methylamin-hydrochlorid (121, 0.49 g, 7.21 mmol, 2 Äq.)
umgesetzt. Aufarbeitung nach Reaktion über Nacht lieferte ein Gemisch der isomeren
Amidsäuren 122 (1.45 g, 96%) im Verhältnis 80:20 (Isomer 1 : Isomer 2, 1H-NMR) als
farblosen Feststoff, der ohne weitere Reinigung in die Fulgimidsynthese eingesetzt wurde.
Smp. = 175-176°C (subl., Isomerengemisch). Rf = 0.32 (Isomer 1), 0.42 (Isomer 2)
(Dichloromethan : Methanol = 20 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): Isomer 1 : δ [ppm] =
7.27 (d, 4J=1.5, 1H, H-7), 7.15 (d, 3J=8.4, 1H, H-4), 7.00 (dd, 3J=8.4, 4J=1.5, 1H, H-5), 6.35
(br, 1H, NH), 3.51 (s, 3H, CH3), 2.92 (d, 3J=4.8, 3H, CH3), 2.24 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H,
CH3), 1.84 (s, 3H, CH3), 1.82 (s, 3H, CH3), 1.24 (s, 3H, CH3), Isomer 2 : δ [ppm] = 7.35 (d,
1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.35 (br, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24
(s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.66 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): Isomer 1 :
δ [ppm] = 169.6 (C=O), 168.0 (C=O), 146.2 (Cq), 137.3 (Cq), 136.7 (Cq), 134.7 (Cq), 134.0
(Cq), 127.0 (Cq), 124.8 (Cq), 121.4 (CH), 120.3 (CH), 113.7 (Cq), 113.2 (Cq), 112.0 (CH), 29.7
(CH3), 26.1 (CH3), 23.6 (CH3), 22.1 (CH3), 22.0 (CH3), 10.9 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3309,
3067, 2976, 2939, 2915, 2588, 1891, 1805, 1711, 1584, 1474, 1453, 1405, 1370, 1330, 1297,
1268, 1231, 1215, 1179, 1157, 1105, 1088, 1053, 1005, 964, 936, 901, 833, 802, 782, 748.
MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 418 (100) [M+], 387 (60), 223 (60). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z)
für C20H23BrN2O3 (419.31): 418.0892, gef.: 418.0891.
Experimenteller Teil 161
NOH
N
O
OH
{f} 4-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-3-(methylcarbamoyl)-2-(propan-2-yliden)pent-3-en-
säure (123) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.1 folgend wurden Fulgid 97 (0.50 g, 1.62
mmol) und Methylaminhydrochlorid (121, 0.22 g, 3.22 mmol, 2 Äq.) umgesetzt. Auf-
arbeitung nach Reaktion über Nacht und flashchromatographische Reinigung (Dichlormethan
: Methanol = 15 : 1) des erhaltenen Rohproduktes lieferten neben einer geringen Menge eines
reinen Isomers (Isomer 1, 0.09 g) ein Gemisch der isomeren Amidsäuren 123 (Isomer 1 :
Isomer 2 = 66 : 34 (1H-NMR), 0.39 g) als farblosen Feststoff. Gesamtausbeute : 0.48 g (87%).
Smp. = 169-172°C (Isomer 1). Rf = 0.39 (Dichloromethane : Methanol = 15 : 1). 1H-NMR
(200 MHz, CDCl3): Isomer 1 : δ [ppm] = 13.91 (br s, 1H, OH), 7.43-7.12 (m, 4H, Indol-H),
5.46 (br s, 1H, NH), 3.68 (s, 3H, CH3), 2.52 (br s, 3H, CH3), 2.24 (br s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H,
CH3), 2.08 (s, 3H, CH3), 1.84 (s, 3H, CH3), Isomer 2 : δ [ppm] = 7.44-6.90 (m, 4H, Indol-H),
4.93 (br s, 1H, NH), 3.59 (s, 3H, CH3), 2.94 (d, J=4.9, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.14 (s,
3H, CH3), 1.87 (s, 3H, CH3), 1.82 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): Isomer 1 : δ
[ppm] = 172.9 (Cq), 168.4 (Cq), 144.3 (Cq), 140.7 (Cq), 136.8 (Cq), 133.7 (Cq), 130.2 (Cq),
126.6 (Cq), 125.9 (Cq), 121.5 (CH), 120.4 (CH), 118.8 (CH), 111.6 (Cq), 109.2 (CH), 29.7
(CH3), 26.6 (CH3), 21.54 (CH3), 21.50 (CH3), 10.77 (CH3), 10.70 (CH3). IR (ATR) [cm-1] =
3287, 3051, 2976, 2939, 2913, 2854, 1709, 1583, 1472, 1406, 1369, 1325, 1258, 1217, 1152,
1086, 1013, 810, 742. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 340 (100) [M+], 172, (30), 145 (40). HR-
MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C20H24N2O3 (340.42): 340.1787, gef. : 340.1790.
N
H
OH
N
O
OH H
N O
O
{g} 3-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethylcarbamoyl)-4-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-(pro-
pan-2-yliden)pent-3-en-säure (125) : Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.4.1 werden
Fulgid 96 (0.35 g, 1.18 mmol) und N-tert-Butyloxycarbonyl-ethylendiamin (111, 0.28 g, 1.78
mmol, 1.5 Äq.) zur Reaktion gebracht. Aufarbeitung nach drei Stunden und flash-
chromatographische Reinigung (Essigester : Methanol = 4 : 1) ergeben die isomeren Amid-
säuren 125 (0.48 g, 89%) im Verhältnis 60:40 (Isomer 1 : Isomer 2, 1H-NMR) in Form eines
blassgelben Feststoffes.
Experimenteller Teil 162
Smp. = 125°C (Zers.). Rf = 0.59 (Essigester : Methanol = 4 : 1). 1H-NMR (200 MHz,
CDCl3): Isomer 1 : δ [ppm] = 8.52 (br s, 1H, OH), 8.23 (br s, 1H, NH), 7.35-6.93 (m, 4H,
Indol-H), 5.14 (br s, 1H, NH), 3.46 (br, 2H, CH2), 3.33 (br, 2H, CH2), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.09
(s, 3H, CH3), 1.85 (s, 3H, CH3), 1.77 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 9H, tBu-CH3), Isomer 2 : δ [ppm]
= 8.52 (br s, 1H, OH), 8.23 (br s, 1H, NH), 7.35-6.93 (m, 4H, Indol-H), 5.15 (br s, 1H, NH),
3.46 (br, 2H, CH2), 3.33 (br, 2H, CH2), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.13(s, 3H, CH3), 2.09 (s, 3H,
CH3), 1.88 (s, 3H, CH3), 1.38 (s, 9H, tBu-CH3). IR (KBr) [cm-1] = 3399, 2979, 2933, 1695,
1636, 1520, 1460, 1368, 1255, 1169, 1117, 998, 857, 744. MS (FD) m/z (%) = 456 (100)
[M+], 296 (70). C25H33N3O5 (455.55).
NOH
N
O
OH H
N O
O
{h} 3-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethylcarbamoyl)-4-(1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-2-
(propan-2-yliden)pent-3-ensäure (127) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.4.1 folgend
werden Fulgid 97 (0.30 g, 0.97 mmol) und N-tert-Butyloxycarbonyl-ethylendiamin (111, 0.23
g, 1.45 mmol, 1.5 Äq.) zur Reaktion gebracht. Aufarbeitung nach 6 Stunden und flash-
chromatographische Reinigung (Essigester : Methanol = 4 : 1) ergeben überwiegend ein
Isomer der Amidsäuren 127 (0.17 g, 38%) im Gemisch mit 10% der anderen Isomere in Form
eines graugrünen Feststoffes.
Smp. = 94-96°C (Isomerengemisch). Rf = 0.69 (Dichloromethan : Methanol = 10 : 1). 1H-
NMR (500 MHz, CDCl3): Hauptisomer : δ [ppm] = 7.40-7.35 (m, 1H, Indol-H), 7.19-7.17
(m, 1H, Indol-H), 7.11-7.06 (m, 1H, Indol-H), 6.98-6.94 (m, 1H, Indol-H), 5.13 (br s, 1H,
NH), 4.86 (br s, 1H, NH), 3.58 (s, 3H, CH3), 3.48 (m, 2H, CH2), 3.35 (m, 2H, CH2), 2.28 (s,
3H, CH3), 2.14 (s, 3H, CH3), 1.79 (s, 3H, CH3), 1.76 (s, 3H, CH3), 1.45 (s, 9H, tBu-CH3). IR
(ATR) [cm-1] = 3343, 3050, 2976, 2933, 1696, 1517, 1366, 1254, 1196, 741. MS (EI, 70 eV)
m/z (%) = 469 (10) [M+], 309 (30), 145 (20), 87 (20), 75 (15), 57 (100). HR-MS (EI, 70 eV)
ber. (m/z) für C26H35N3O5 (469.57): 469.2577, gef. : 469.2581.
Experimenteller Teil 163
NOH
N
O
OH H
N O
OBr
{i} 4-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-3-(2-(tert-butoxycarbonylamino)ethylcarba-
moyl)-2-(propan-2-yliden)pent-3-ensäure (128) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.4.1
folgend werden Fulgid 76 (1.02 g, 2.63 mmol) und N-tert-Butyloxycarbonyl-ethylendiamin
(111, 0.62 g, 3.96 mmol, 1.5 Äq.) zur Reaktion gebracht. Aufarbeitung nach zwei Stunden
und flaschchromatographische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 2 : 1) ergeben die
isomeren Amidsäuren 128 (0.94 g, 65%) in Form eines grünen Feststoffes.
Smp. = 123°C. Rf = 0.56 (Dichlormethan : Acetonitril = 2 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
δ [ppm] = 7.27 (br s, 1H, H-7), 7.17 (d, 3J=8.1, 1H, H-4), 6.94 (dd, 3J=8.3, 4J=1.5, 1H, H-5),
5.26 (br s, 1H, NH), 4.84 (br s, 1H, NH), 3.49 (s, 3H, CH3), 3.43 (m, 2H, CH2), 3.30 (m, 2H,
CH2), 2.23 (s, 3H, CH3), 2.06 (s, 3H, CH3), 1.77 (s, 6H, 2x CH3), 1.42 (s, 9H, Boc-CH3). 13C-
NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 171.0 (Cq), 157.4 (Cq), 156.8 (Cq), 139.6 (Cq), 137.4 (Cq),
136.6 (Cq), 133.2 (Cq), 123.6 (Cq), 124.7 (Cq), 121.9 (CH), 119.9 (CH), 116.2 (Cq), 113.9
(CH), 111.6 (Cq), 79.5 (Cq), 40.6 (CH2), 33.5 (CH2), 29.5 (CH3), 28.3 (3x CH3), 23.4 (CH3),
22.0 (CH3), 21.9 (CH3), 10.9 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3343, 3061, 2976, 2931, 1698, 1644,
1517, 1474, 1452, 1366, 1252, 1170, 1092, 902, 835, 802, 783, 747, 651. MS (EI, 70 eV) m/z
(%) = 547 (12) [M+], 225 (36), 91 (100). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C26H34N3O5Br
(548.47): 547.1682, gef. : 547.1673.
N
H
OH
N
O
OH H
N O
O
{j} 3-(2-(((9H-Fluoren-9-yl)methoxy)-carbonyl-amino)-ethylcarbamoyl)-4-(2-methyl-1H-
indol-3-yl)-2-(propan-2-yliden)pent-3-en-säure (129) : Nach der allgemeinen Arbeits-
vorschrift B8.4.1 werden Fulgid 96 (0.20 g, 0.68 mmol) und N-Fluorenylmethoxycarbonyl-
ethylendiamin (115, 0.25 g, 0.88 mmol, 1.3 Äq.) zur Reaktion gebracht. Aufarbeitung nach
vier Tagen und flaschchromatographische Reinigung (Essigester : Methanol = 4 : 1) ergeben
die isomeren Amidsäuren 129 (0.34 g, 87%) in Form eines hellgrauen Feststoffes.
Smp. = 121°C (Isomerengemisch, Zers.). Rf = 0.61 (Essigester : Methanol = 4 : 1). 1H-NMR
(200 Mhz, CDCl3): Hauptisomer : δ [ppm] = 7.78-7.68 (m, 2H, Fmoc), 7.62-7.44 (m, 4H,
Experimenteller Teil 164
Fmoc + Indol-H), 7.37-7.08 (m, 6H, Fmoc + Indol-H), 5.23 (br, 1H, NH), 4.36 (d, 3J=6.8, 2H,
Fmoc-CH2), 4.14 (t, 3J=6.8, 1H, Fmoc-CH), 3.64-3.50 (m, 2H, CH2), 3.50-3.36 (m, 2H, CH2),
2.22 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H, CH3), 1.43 (s, 3H, CH3). IR (KBr) [cm-1] =
3406, 3064, 2940, 1703, 1637, 1525, 1460, 1450, 1373, 1257, 1150, 1047, 760, 742, 622. MS
(FD) m/z (%) = 578 (100) [M+]. C35H35N3O5 (577.67).
8.4.2. Versuche zu Abschnitt 4.3.1
N
H
N
O
O
O
NH
O
O
H
O Ph
{a} 3-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethylcarbamoyl)-4-methyl-2-(1-(2-methyl-1H-indol-
3-yl)ethyliden)pent-3-ensäure-(2-oxo-2-phenylethyl)ester (131, Phenacylester) : Zu 125
(329 mg, 0.72 mmol), gelöst in 15 ml Essigester, werden nacheinander Triethylamin (0.2 ml
(1.58 mmol, 2.0 Äq.) und eine Lösung von Phenacylbromid (158 mg, 0.79 mmol, 1.1 Äq.) in
Essigester (5 ml) getropft, wobei sich die gelbe Farbe der Reaktionslösung leicht aufhellt.
Nach 5 min ist die einsetzende Bildung eines weißen Niederschlages zu beobachten, und nach
24 h ist dünnschichtchromatographisch kein Edukt mehr nachweisbar.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser (20 ml) beendet und der Ansatz dreimal mit
Essigester (insgesamt 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach-
einander mit Wasser, verd. Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der so
erhaltene blassgelbe Phenacylester 131 (332 mg, 80%) weist nach Umlösen aus Dichlor-
methan bereits eine hohe Reinheit auf und wird ohne weitere Behandlung für die nächste
Stufe verwendet. Eine analytisch reine Probe wurde durch Flash-Chromatographie (Petrol-
ether : Essigester = 3:1) gewonnen.
Smp. = 89-91°C. Rf = 0.29 (Petrolether : Essigester = 1 : 3). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
Isomer 1 : δ [ppm] = 7.86-6.83 (m, 9H, Indol-H + Phenyl-H), 5.48 (br s, 2H, Phenacyl-CH2),
3.54 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H, CH3), 2.01 (s, 3H,
CH3), 1.95 (s, 3H, CH3), 1.40 (s, 9H, tBu), Isomer 2 : δ [ppm] = 7.86-6.83 (m, 9H, Indol-H +
Phenyl-H), 5.48 (br s, 2H, Phenacyl-CH2), 3.54 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H,
CH3), 2.23 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H, CH3), 1.87 (s, 3H, CH3), 1.35 (s, 3H, tBu). IR (KBr)
[cm-1] : 3364, 3060, 2978, 2931, 1697, 1641, 1520, 1460, 1368, 1253, 1208, 1169, 1108,
Experimenteller Teil 165
1040, 972, 746, 690, 566. MS (FD) m/z (%): 574.2 (100.0) [M+]. EA ber. (m/z) für
C33H39N3O6 (573.68): C 69.09, H 6.85, N 7.32, gef.: C 69.07, H 7.05, N 7.24.
(A8.4.2) Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese von Fulgimiden mit DCC / HOBt :
Festes HOBt (1.0-2.0 Äq.) wird zu einer Lösung der Amidsäure in Dichlormethan (50 ml /
mmol) gegeben. Nach zehnminütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Suspension mit
festem DCC (1.2-3.3 Äq.) versetzt, woraufhin eine klare Lösung entsteht, die bis zum
dünnschichtchromatographisch kontrollierten Ende der Reaktion gerührt wird (1-2 d).
Das Reaktionsgemisch wird mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen und die wässrige Phase mit
Essigester extrahiert (3x 25 ml / mmol). Die vereinigten organische Phasen werden mit ges.
NaCl-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck von
den Lösungsmitteln befreit. Das verbleibende Rohprodukt wird mittels Flash-
Chromatographie gereinigt.
(B8.4.2) Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese von Fulgimiden mit EDC / HOBt :
Festes HOBt (1.0-2.0 Äq.) wird zu einer Lösung der Amidsäure in Dichlormethan (50 ml /
mmol) gegeben. Nach zehnminütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Suspension mit
EDC (1.5 Äq., Hinweis : Nicht das Hydrochlorid verwenden !) versetzt, woraufhin eine klare
Lösung entsteht, die bis zum dünnschichtchromatographisch kontrollierten Ende der Reaktion
gerührt wird (1-2 d).
Das Reaktionsgemisch wird mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen und die wässrige Phase mit
Essigester extrahiert (3x 25 ml / mmol). Die vereinigten organische Phasen werden mit ges.
NaCl-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck von
den Lösungsmitteln befreit. Das verbleibende Rohprodukt wird mittels Flash-
Chromatographie gereinigt.
(C8.4.2) Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese von Fulgimiden mit Carbo-
diimiden / HOBt (saure Aufarbeitung) : Festes HOBt (1.0-2.0 Äq.) wird zu einer Lösung
der Amidsäure in Dichlormethan (50 ml / mmol) gegeben. Nach zehnminütigem Rühren bei
Raumtemperatur wird die Suspension mit festem DCC oder flüssigem EDC (1.2-3.3 Äq.)
versetzt, woraufhin eine klare Lösung entsteht, die bis zum dünnschichtchromatographisch
kontrollierten Ende der Reaktion gerührt wird (1-2 d).
Das Reaktionsgemisch wird mit McIlvaine Puffer (pH 5) 10 min intensiv gerührt und danach
mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert (3x
Experimenteller Teil 166
25 ml / mmol), die vereinigten organische Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen,
mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck von den Lösungsmitteln
befreit. Das verbleibende Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt.
NH
N
O
O
NH
O
O
{b} (E)-tert-Butyl-2-(3-(1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yli-
den)pyrrolidin-1-yl)ethyl-carbamat (8) : [a] Phenacylestermethode : Eine auf –78°C
gekühlte Lösung von 131 (330 mg, 0.57 mmol) in THF (30 ml) wird über 5 min tropfenweise
mit Lösung von tert-Butyllithium (1.15 ml, 1.72 mmol, 3 Äq., 1,5 M in Pentan) versetzt,
wobei eine Farbvertiefung von gelb über orange zu tiefrot zu beobachten ist. Nach 120 min ist
dünnschichtchromatographisch kein Edukt mehr nachzuweisen und die Reaktion wird durch
Zugabe von 10 ml eines 1:1-Gemisches von konz. Natriumchlorid- und Natriumhydrogen-
carbonatlösung beendet. Dreimaliges Ausschütteln mit Diethylether (insgesamt 60 ml),
Trocknen der Etherphase mit Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels unter
reduziertem Druck hinterläßt 250 mg einer orangeroten, halbfesten Masse, aus der durch
Flash-Chromatographie (Petrolether : Essigester = 1 : 1) 8 (100 mg, 42%) als blaßgelber
Feststoff gewonnen wird.
[b] mit DCC / HOBt : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.2 folgend, werden 125 (0.70 g,
1.54 mmol), HOBt (0.31 g, 2.30 mmol, 1.5 Äq.) und DCC (0.47 g, 2.30 mmol, 1.5 Äq.) um-
gesetzt. Aufarbeitung nach zwei Tagen und flashchromatographische Reinigung
(Dichlormethan : Methanol = 10 : 1) ergeben 8 (0.38 g, 56%) als gelben Feststoff. (Hinweis :
Bei mehrfacher Wiederholung des Versuches konnten nur maximal 30% des Fulgimides 8
isoliert werden).
Smp. = 85°C. Rf = 0.11 (Petrolether : Essigester = 1 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ
[ppm] = 8.11 (br s, 1H, Indol-NH), 7.45-7.40 (m, 1H, Indol-H), 7.30-7.25 (m, 1H, Indol-H),
7.17-7.11 (m, 2H, Indol-H), 5.00 (br s, 1H, NH), 3.85-3.72 (m, 2H, CH2), 3.49-3.31 (m, 2H,
CH2), 2.79 (s, 3H, CH3), 2.18 (s, 6H, 2x CH3), 1.41 (s, 9H, tBu), 0.96 (s, 3H, CH3). IR (KBr)
[cm-1] = 3363, 2975, 2878, 1738, 1688, 1626, 1598, 1519, 1459, 1429, 1339, 1367, 1330,
1251, 1185, 1048, 745. MS (FD) m/z (%) = 438 (100) [M+]. HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z)
für C25H31N3O4 (437.53): 437.2315, gef.: 437.2319.
Experimenteller Teil 167
{c} HPLC-Untersuchungen zur Synthese von 8 mit DCC / HOBt : Für die Versuche
wurde jeweils Amidsäure 125 (10.0 mg, 0.022 mmol) in 5ml-Kolben in Dichlormethan (2 ml)
gelöst und mit Benzol (10 μl) als internem Standard versetzt. Dieser Lösung wurde zunächst
HOBt (134, 1.0 Äq. ≡ 3.0 mg, 0.022 mmol; 1.5 Äq ≡ 4.5 mg, 0.033 mmol), dann DCC (94,
1.2 Äq. ≡ 5.4 mg, 0.026 mmol; 1.5 Äq ≡ 6.8 mg, 0.033 mmol; 3.3 Äq ≡ 15.0 mg, 0.073
mmol) fest zugegeben. Die Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen sind in Tabelle 6, S.
63 vermerkt.
Die Ansätze 8-10 (Tabelle 6, S. 63) wurden nach 24 h bei Raumtemperatur zusätzliche mit
folgenden wässrigen Lösungen (2 ml) versetzt und 10 min intensiv gerührt : (8) konz. NH4Cl-
Lösung, (9) McIlvaine-Puffer pH5viii, (10) 5%ige Essigsäure.
Zur HPLC-Analyse wurden 0.1 ml der Reaktionslösung (bzw. der Dichlormethanphase) mit
0.9 ml Acetonitril verdünnt und über eine C18-Kartusche filtriert. Von der so vorbereiteten
Probe wurden 15 μl eingespritzt. Als mobile Phase diente Acetonitril : Wasser = 60 : 40,
Chromatogramme wurden bei 210, 254, 280, 366 und 520 nm aufgezeichnet.
N
N
O
OBr
NH2
{d} (E)-1-(2-Aminoethyl)-3-(1-(6-brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-
2-yliden)pyrrolidin-2,5-dion (135) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.2 folgend,
werden 128 (0.70 g, 1.28 mmol), HOBt (0.26 g, 1.92 mmol, 1.5 Äq.) und DCC (0.39 g, 1.92
mmol, 1.5 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 2 Stunden und flashchromatographische Reini-
gung (Dichlormethan : Methanol = 10 : 1) ergeben 135 (0.14 g, 25%) als gelben Feststoff.
Rf = 0.54 (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
7.40 (d, 4J=1.5, 1H, H-7), 7.28 (d, 3J=7.85, 1H, H-4), 7.18 (dd, 1H, 3J=8.5, 4J=1.6, H-5), 4.40
(t, 3J=9.1, 2H, CH2), 3.72 (t, 3J=8.9, 2H, CH2), 3.62 (s, 3H, CH3), 2.71 (s, 3H, CH3), 2.16 (s,
3H, CH3), 2.15 (s, 3H, CH3), 0.87 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
164.4 (C=O), 162.1 (C=O), 146.3 (Cq), 138.8 (Cq), 137.6 (Cq), 134.4 (Cq), 128.7 (Cq), 124.2
(Cq), 123.0 (Cq), 121.0 (CH), 120.7 (CH), 116.6 (Cq), 114.8 (CH), 111.9 (Cq), 59.9 (CH2),
39.4 (CH2), 29.7 (CH3), 25.7 (CH3), 23.5 (CH3), 21.1 (CH3), 11.7 (CH3). IR (KBr) [cm-1] =
3389, 3060, 2928, 2873, 2854, 1704, 1643, 1543, 1473, 1452, 1394, 1370, 1330, 1244, 1173,
viii) s. Abschnitt 8.1.2, S. 130
Experimenteller Teil 168
968, 844, 804, 778, 747, 651. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 429 (100) [M+], 413 (62) [M-Et].
C21H24N3O2Br (430.34).
N
N
O
O
NH
O
O
{e} tert-Butyl 2-(3-(1-(1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yli-
den)pyrrolidin-1-yl)ethylcarbamat (136) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift C8.4.2 folgend
werden die Amidsäure 127 (190 mg, 0.405 mmol), HOBt (109 mg, 0.810 mmol, 2.0 Äq.) und
EDC (94 mg, 0.607 mmol, 1.5 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 4 d und flashchromato-
graphische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1) ergeben Fulgimid 136 (40 mg,
22%) als Isomerengemisch (E:Z = 65:35 (1H-NMR)) in Form eines gelben Feststoffes.
Smp. = 76-80°C (Isomerengemisch). Rf = 0.42 (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1). 1H-
NMR (400 MHz, CDCl3): E-Isomer : δ [ppm] = 7.44-7.42 (m, 1H, Iindol-H), 7.30-7.28 (m,
1H, Indol-H), 7.22-7.07 (m, 2H, Indol-H), 5.01 (br s, 1H, NH), 3.84-3.74 (m, 2H, CH2), 3.66
(s, 3H, CH3), 3.45-3.36 (m, 2H, CH3), 2.79 (s, 3H, CH3), 2.17 (s, 3H, CH3), 2.14 (s, 3H, CH3),
1.41 (s, 9H, tBu), 0.90 (s, 3H, CH3), Z-Isomer : δ [ppm] = 7.55-753 (m, 1H, Indol-H), 7.22-
7.07 (m, 3H, Indol-H), 4.95 (br s, 1H, NH), 3.76 (s, 3H, CH3), 3.63-3.53 (m, 2H, CH2), 3.31-
3.19 (m, 2H, CH2), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.98 (s, 3H, CH3),
1.37 (s, 9H, tBu). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): E-Isomer : δ [ppm] = 169.3 (C=O), 168.8
(C=O), 156.0 (C=O), 147.7 (Cq), 143.9 (Cq), 137.0 (Cq), 134.2 (Cq), 125.5 (Cq), 123.8 (Cq),
122.7 (Cq), 121.5 (CH), 120.3 (CH), 119.6 (CH), 117.0 (Cq), 108.9 (CH), 79.1 (Cq), 39.9
(CH2), 37.4 (CH2), 29.8 (CH3), 28.3 (tBu-CH3), 26.2 (CH3), 22.8 (CH3), 22.0 (CH3), 12.0
(CH3), Z-Isomer : δ [ppm] = 168.9 (C=O), 166.1 (C=O), 155.8 (C=O), 146.5 (Cq), 142.3 (Cq),
139.4 (Cq), 136.8 (Cq), 126.2 (Cq), 124.5 (Cq), 123.4 (Cq), 121.1 (CH), 120.0 (CH), 119.3
(CH), 112.3 (Cq), 109.2 (CH), 79.0 (Cq), 39.9 (CH2), 37.0 (CH2), 29.9 (CH3), 28.3 (tBu-CH3),
27.0 (CH3), 24.7 (CH3), 21.6 (CH3), 11.9 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3381, 3050, 2975, 2933,
1740, 1711, 1691, 1514, 1430, 1391, 1366, 1249, 1174, 1048, 741. MS (EI, 70 eV) m/z (%) =
451 (100) [M+], 395 (95), 250 (50), 145 (90). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C26H33N3O4
(451.56): 451.2471, gef. : 451.2476.
Experimenteller Teil 169
N
N
O
O
{f} 3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-
2,5-dion (137) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift C8.4.2 folgend werden die Amidsäure 123
(100 mg, 0.29 mmol), HOBt (78 mg, 0.58 mmol, 2.0 Äq.) und EDC (68 mg, 0.43 mmol, 1.5
Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 18 h und flashchromatographische Reinigung
(Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1) ergeben Fulgimid 137 (56 mg, 60%) als
Isomerengemisch (E:Z = 75:25 (1H-NMR)) in Form eines gelben Feststoffes. Kristallisation
aus Dichlormethan/Pentan ergibt E-Isomer das nur Spuren des Z-Iosmers enthält.
Smp. = 120°C (subl.). Rf = 0.39 (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1). 1H-NMR (200 MHz,
CDCl3): E-Isomer : δ [ppm] = 7.46-7.40 (m, 1H, Indol-H), 7.32-7.04 (m, 3H, Indol-H), 3.66
(s, 3H, CH3), 3.11 (s, 3H, CH3), 2.79 (s, 3H, CH3), 2.17 (s, 3H, CH3), 2.14 (s, 3H, CH3), 0.90
(s, 3H, CH3), Z-Isomer : δ [ppm] = 7.56-7.49 (m, 1H, Indol-H), 7.32-7.04 (m, 3H, Indol-H),
3.72 (s, 3H, CH3), 2.92 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3),
1.99 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): E-Isomer : δ [ppm] = 169.3 (C=O), 168.9
(C=O), 147.2 (Cq), 143.4 (Cq), 137.0 (Cq), 134.1 (Cq), 125.5 (Cq), 124.0 (Cq), 123.1 (Cq),
121.5 (CH), 120.1 (CH), 119.6 (CH), 117.0 (Cq), 109.0 (CH), 29.8 (CH3), 26.1 (CH3), 23.7
(CH3), 22.7 (CH3), 21.9 (CH3), 12.0 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3047, 2938, 2850, 1740, 1688,
1597, 1472, 1427, 1405, 1371, 1269, 1224, 1188, 1148, 1108, 1039, 1014, 145, 774, 752, 742.
MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 322 (60) [M+], 307 (20), 250 (30), 222 (40), 145 (100), 90 (30).
HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C20H22N2O2 (322.40): 322.1681, gef. : 322.1681.
8.4.3. Versuche zu Abschnitt 4.3.2
(A8.4.3) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von Fulgimiden mit ZnCl2 / HMDS :
Eine Lösung der Amidsäure in Benzol (50 ml / mmol) wird unter Rühren auf 60°C erhitzt.
Dann wird Zinkchlorid in Diethylether (1 M, 1.0-2.0 Äq.) langsam (1 ml / min) mit einer
Spritze zugegeben, woraufhin sich evtl. ein brauner Niederschlag bildet der sich z.T. an der
Kolbenwand niederschlägt. Die Temperatur wird auf 80°C erhöht und HMDS (1.5 Äq.) wird
in Substanz zugefügt. Die Reaktion wird bis zur dünnschichtchromatographisch kontrollierten
vollständigen Umsetzung unter Rückfluß erhitzt (4-48 h).
Experimenteller Teil 170
Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt (1 : 1) und mit halbkonz. NaCl-
Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter
reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird flashchromatographisch
gereinigt.
(B8.4.3) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von Fulgimiden mit ZnBr2 / ZnCl2 /
HMDS : Eine Lösung der Amidsäure in Benzol (50 ml / mmol) wird unter Rühren auf 60°C
erhitzt. Nacheinander werden festes Zinkbromid (1.0 Äq.) und eine Lösung von Zinkchlorid
in Diethylether (1 M, 1.0 Äq.) zugegeben. Die Temperatur wird auf 80°C erhöht und dann
HMDS (1.5 Äq.) in Substanz zugefügt. Die Reaktion wird bis zur dünnschicht-
chromatographisch kontrollierten vollständigen Umsetzung unter Rückfluß erhitzt (4-48 h).
Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt (1 : 1) und mit halbkonz. NaCl-
Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter
reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird flashchromatographisch
greinigt.
N
N
O
OBr
{a} 3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)-
pyrrolidin-2,5-dion (108) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.3 folgend werden die
Amidsäure 122 (0.100 g, 0.238 mmol), Zinkchloridlösung (0.48 ml, 0.476 mmol, 2 Äq.) und
HMDS (0.060 g, 0.357 mmol, 1.5 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach zwei Tagen und
flashchromatographische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1) ergeben das
Fulgimid 108 (0.061 g, 64%) als Isomerengemisch (E:Z = 50:50 (1H-NMR)) in Form eines
gelben Feststoffes. (Zur Synthese mittels MSNT s. 8.4.4.{c}).
Smp. = 107-110°C (Isomerengemisch). Rf = 0.38 (Dichloromethan : Acetonitril = 100 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 7.40 (d, 4J=1.2, 1H, H-7), 7.25 (d, 3J=8.4,
1H, H-4), 7.17 (dd, 3J=8.4, 4J=1.4, 1H, H-5), 3.61 (s, 3H, CH3), 3.09 (s, 3H, CH3), 2.73 (s,
3H, CH3), 2.16 (s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H, CH3), 0.88 (s, 3H, CH3), Z-Isomer: δ [ppm] = 7.44-
7.15 (m, 3H, 3x Indol-H), 3.69 (s, 3H, CH3), 2.92 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H,
CH3), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.99 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm]
= 169.0 (C=O), 168.6 (C=O), 147.4 (Cq), 142.1 (Cq), 137.7 (Cq), 134.6 (Cq), 124.2 (Cq), 123.7
Experimenteller Teil 171
(Cq), 123.5 (Cq), 123.2 (CH), 120.6 (CH), 117.0 (Cq), 114.9 (Cq), 112.0 (CH), 29.7 (CH3),
25.9 (CH3), 23.5 (CH3), 22.5 (CH3), 21.8 (CH3), 11.8 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 2937, 2851,
1742, 1690, 1629, 1601, 1544, 1473, 1426, 1404, 1369, 1330, 1299, 1268, 1221, 1188, 1147,
1111, 1092, 1056, 1039, 1018, 983, 934, 902, 844, 812, 803, 784, 780, 757, 749, 709. MS (EI,
70 eV) m/z (%) = 402 (100, M+), 385 (20), 265 (20), 250 (60), 223 (100). HR-MS (EI, 70 eV)
ber. (m/z) : 400.0787, gef. : 400.0789. EA ber. für C20H21BrN2O2 (401.30): C 59.86, H 5.27,
N 6.98, gef.: C 59.82, H 5.29, N 6.79.
Z-Isomer : 1H-NMR (200 MHz, C6D6) δ [ppm] = 7.40-7.10 (2d+dd, 3H), 2.67 (s, 3H, CH3),
2.64 (s, 3H, CH3), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.01 (s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H, CH3), 1.46 (s, 3H, CH3).
C-Isomer : 1H-NMR (200 MHz, C6D6) δ [ppm] = 7.05 (d, 3J=8.2, 1H, H-4), 6.82 (dd, 3J=8.2
Hz, 4J=1.8 Hz, 1H, H-5), 6.53 (d, 4J=1.7 Hz, 1H, H-7), 2.64 (s, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3),
2.10 (s, 3H, CH3), 1.59 (s, 3H, CH3), 1.02 (s, 3H, CH3), 0.83 (s, 3H, CH3).
N
N
O
OBr
OO
{b} Allyl-2-(3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-
yliden)pyrrolidin-1-yl)acetat (109) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.3 folgend
werden die Amidsäure 116 (0.12 g, 0.238 mmol), Zinkchloridlösung (0.24 ml, 0.238 mmol, 1
Äq.) und HMDS (0.06 g, 0.357 mmol, 1.5 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach vier Stunden
und flashchromatographische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1) ergeben das
Fulgimid 109 (0.07 g, 60%) als Isomerengemisch (E:Z = 75:25 (1H-NMR)) in Form eines
blaßgelben Feststoffes.
Smp. = 61-64°C (Isomerengemisch). Rf = 0.44 (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1). 1H-
NMR (400 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 7.42 (d, 4J=1.3, 1H, H-7), 7.27 (d, 3J=8.4, 1H,
H-4), 7.20 (dd, 4J=1.6, 3J=8.4, 1H, H-5), 5.96-5.85 (m, 1H, CH), 5.36-5.30 (m, 1H, CH),
5.27-5.23 (m, 1H, CH), 4.68-4.65 (m, 2H, CH2), 4.42 (d, J=2.1, 2H, CH2), 3.62 (s, 3H, CH3),
2.74 (s, 3H, CH3), 2.17 (s, 3H, CH3), 2.14 (s, 3H, CH3), 0.92 (s, 3H, CH3), Z-Isomer: δ [ppm]
= 7.42 (d, 4J=1.3, 1H, H-7), 7.35 (d, 3J=8.4, 1H, H-4), 7.16 (dd, 4J=1.7, 3J=8.4, 1H, H-5),
5.88-5.77 (m, 1H, CH), 5.28-5.22 (m, 1H, CH), 5.20-5.16 (m, 1H, CH), 4.58-4.55 (m, 2H,
CH2), 4.23 (d, J=5.7, 2H, CH2), 3.66 (s, 3H, CH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.28
(s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H, CH3), 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 167.9
(C=O), 167.6 (C=O), 167.2 (C=O), 148.8 (Cq), 143.6 (Cq), 137.7 (Cq), 134.9 (Cq), 131.3
Experimenteller Teil 172
(CH), 124.1 (Cq), 123.33 (CH), 123.31 (Cq), 123.1 (Cq), 120.6 (CH), 118.6 (CH2), 117.0 (Cq),
115.0 (Cq), 112.0 (CH), 66.0 (CH2), 38.5 (CH2), 29.8 (CH3), 26.1 (CH3), 22.6 (CH3), 22.0
(CH3), 11.8 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3080, 2924, 2853, 1743 (s), 1696 (s), 1599, 1474, 1404
(s), 1370, 1317, 1193 (s), 1160, 1120, 985, 932, 804, 765. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 486
(100) [M+], 328 (20), 300 (20), 223 (70), 69 (50). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für
C24H25BrN2O4 (485.37): 484.0998, gef. : 484.1003.
N
N
O
OBr
CN
{c} 2-(3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yli-
den)-pyrrolidin-1-yl)acetonitril (110) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.4.3 folgend
werden die Amidsäure 120 (283 mg, 0.64 mmol), Zinkbromid (143 mg, 0.64 mmol, 1 Äq.),
Zinkchloridlösung (0.64 ml, 0.64 mmol, 1 Äq.) und HMDS (155 mg, 0.96 mmol, 1.5 Äq.)
umgesetzt. Aufarbeitung nach 18 Stunden und flashchromatographische Reinigung
(Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1) ergeben das Fulgimid 110 (120 mg, 44%) als
Isomerengemisch (E:Z = 75:25 (1H-NMR)) in Form eines grüngelben Feststoffes.
Smp. = 101-104°C (Isomerengemisch). Rf = 0.69 (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 7.44 (br, 1H, H-7), 7.26-7.22 (m, 2H, H-4
+ H-5), 4.51 (s, 2H, CH2), 3.64 (s, 3H, CH3), 2.77 (s, 3H, CH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 2.16 (s,
3H, CH3), 0.93 (s, 3H, CH3), Z-Isomer: δ [ppm] = 7.45 (d, 4J=1.6, 1H, H-7), 7.38 (d, 3J=8.5,
1H, H-4), 7.19 (dd, 4J=1.6, 3J=8.5, 1H, H-5), 4.51 (s, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, CH3), 2.47 (s,
3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz,
CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 166.6 (C=O), 166.1 (C=O), 150.7 (Cq), 145.3 (Cq), 137.7 (Cq),
135.3 (Cq), 123.9 (Cq), 123.4 (CH), 122.8 (Cq), 121.9 (Cq), 120.6 (CH), 116.7 (Cq), 115.2
(Cq), 114.0 (Cq), 112.2 (CH), 29.9 (CH3), 26.2 (CH3), 24.7 (CH2), 23.0 (CH3), 22.2 (CH3),
12.0 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3068, 2974, 2935, 2851, 1745, 1700, 1569, 1541, 1474, 1404,
1387, 1192, 1160, 1123, 1004, 958, 904, 846, 808, 758. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 427 (90)
[M+], 223 (100). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C21H20BrN3O2 (426.31): 425.0739, gef. :
425.0734.
Experimenteller Teil 173
8.4.4. Versuche zu Abschnitt 4.3.3
{a} HPLC-Screenig von Kupplungsreagenzien zur Synthese von 108 : Für die Reaktionen
wurde jeweils Amidsäure 122 (10 mg, 0.024 mmol) exakt in verschraubbare HPLC-Vials
eingewogen und in Dichlormethan (0.5 ml) bzw THF (0.5 ml, Ansatz 13) gelöst. In Ansätzen
mit HOBt (6.5 mg, 0.048 mmol, 2.0 Äq.) wurde dies fest zugefügt. Dann wurden die weiteren
Komponenten in der Reihenfolge Kupplungsreagenz und wenn erforderlich DIPEA (6.2 mg,
0.048 mmol, 2.0 Äq.) zugefügt. Kupplungsreagenzien wurden wie folgt eingesetzt : [1] EDC
(95, 3.7 mg, 0.024 mmol, 1.0 Äq.), [2] TBTU (138, 16.2 mg, 0.050 mmol, 2.1 Äq.), [3]
TBTU (138, 9.2 mg, 0.029 mmol, 1.2 Äq.), [4] HATU (139, 15.4 mg, 0.040 mmol, 1.7 Äq.),
[5] HATU (139, 11.0 mg, 0.029 mmol, 1.2 Äq.), [6,7] TCTU (140, 10.3 mg, 0.029 mmol, 1.2
Äq.), [8,9] HCTU (141, 12.0 mg, 0.029 mmol, 1.2 Äq.), [10,11] PyBOP (142, 15.0 mg, 0.029
mmol, 1.2 Äq.), [12] MSNT (144, 10.7 mg, 0.036 mmol, 1.5 Äq.) und NMI (2.9 mg, 0.036
mmol, 1.5 Äq.), [13] DMTMM (143, 7.0 mg, 0.029 mmol, 1.2 Äq.) und NMM (4.9 mg, 0.048
mmol, 2 Äq.). Die Ansätze wurden 24 h bei Raumtemperatur gerührt.
Zur HPLC-Analyse wurden 0.1 ml dieser Lösungen mit 1.9 ml Acetonitril verdünnt und über
eine C18-Kartusche (Fa. IST, Isolute, 100 mg / 1 ml) filtriert. 15 μl dieser Lösung wurden
injiziert, als mobile Phase wurde Acetonitril : Wasser mit Gradient 80 : 20 → 100 : 0 (20 min)
verwendet.
(A8.4.4) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von Fulgimiden mit MSNT / NMI :
Eine Lösung der Amidsäure in Dichlormethan (20 ml / mmol) wird mit festem 1-(Mesitylen-
2-sulfonyl)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol (MSNT, 144, 1.2 Äq.) versetzt. Nach Zugabe von N-
Methylimidazol (NMI, 2 Äq.) zu der Suspension tritt vollständie Auflösung aller Kompo-
nenten ein und der Ansatz färbt sich intensiv gelb. Die Reaktion wird bis zum dünnschicht-
chromatographisch bestimmten, vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur gerührt (24 h).
Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der orangegelbe Rückstand
flashchromatographisch gereinigt.
{b} E-tert-Butyl-2-(3-(1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yli-
den)pyrrolidin-1-yl)ethyl-carbamat (8) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.4 folgend
wurden Amidsäure 125 (70 mg, 0.154 mmol), MSNT (50 mg, 0.184 mmol, 1.2 Äq.) und NMI
Experimenteller Teil 174
(25 mg, 0.308 mmol, 2.0 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 24 h und flashchromato-
graphische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1) an Kieselgel ergaben 8 (15 mg,
22%) in Form eines gelben Feststoffes. (Analytik s. 8.4.2.{b}).
{c} 3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)-
pyrrolidin-2,5-dion (108) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.4 folgend wurden Amid-
säure 122 (100 mg, 0.238 mmol), MSNT (85 mg, 0.286 mmol, 1.2 Äq.) und NMI (39 mg,
0.476 mmol, 2.0 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 48 h und flashchromatographische
Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1) ergaben 108 (81 mg, 85%) in Form eines
gelben Feststoffes. (Analytik s. 8.4.3.{a}).
{d} tert-Butyl 2-(3-(1-(1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yli-
den)pyrrolidin-1-yl)ethylcarbamat (136) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.4 folgend
wurden Amidsäure 127 (95 mg, 0.202 mmol), MSNT (72 mg, 0.243 mmol, 1.2 Äq.) und NMI
(33 mg, 0.405 mmol, 2.0 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 24 h und flashchromato-
graphische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1) ergaben 136 (10 mg, 11%) in
Form eines gelben Feststoffes. (Analytik s. 8.4.2.{e}).
{e} E-3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)-pyrro-
li-din-2,5-dion (137) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.4 folgend wurden Amidsäure
123 (130 mg, 0.38 mmol), MSNT (135 mg, 0.46 mmol, 1.2 Äq.) und NMI (62 mg, 0.76
mmol, 2.0 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 18 h und flashchromatographische Reinigung
(Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1) ergaben 137 (85 mg, 69%) in Form eines gelben
Feststoffes. (Analytik s. 8.4.2.{f}).
Experimenteller Teil 175
8.5. Versuchsvorschriften zu Kapitel 5 : Funktionalisierung der Fulgimide
8.5.1. Allgemeine Arbeitsvorschriften zu Abschnitt 5.1
(A8.5.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Kupplung von N-BOC-3-Iod-D-alanin-methyl-
ester (147) mit Halogenindolbausteinen (Zn-Cu-Paar, Benzol / DMF) : Zu gepulvertem
Zink-Kupfer-Paar (0.1 g/mmol Halogenindol) wird eine Lösung des N-BOC-3-Iod-D-alanin-
methylesters (147, 1.00 Äq.) in Benzol / DMA (40 : 1, 10 ml/mmol Halogenindol) gegeben
und der Ansatz 30 min auf dem Ultraschallbad behandelt, wobei die Temperatur auf 30°C
steigt. Nach Zugabe der Halogenindolkomponente (1.00 Äq.) und des Palladiumkatalysators
wird die Temperatur auf 50°C erhöht und der Ansatz 18 h gerührt.
Nach Abkühlen wird mit Essigester (25 ml/mmol Halogenindol) verdünnt, einmal mit 0.1 N
HCl und 3x mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), das
Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand flashchromatographisch
gereinigt.
(B8.5.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Kupplung von N-BOC-3-Iod-D-alanin-methyl-
ester (147) mit Halogenindolbausteinen (Zn-Staub, TMSCl, DMF) : Zu Zinkstaub (6 Äq.)
werden eine Lösung des N-BOC-3-Iod-D-alanin-methylesters (147, 0.75-1.00 Äq.) in
absolutem DMF (2 ml/mmol Halogenindol) und Trimethylsilylchlorid (TMSCl, 0.50 Äq.)
gegeben und der Ansatz 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die
Halogenindolkomponente und der Palladiumkatalysator zugegeben und 24 h (bei Raum-
temperatur, 50°C oder 80°C) gerührt.
Der Ansatz wird mit Essigester (15 ml/mmol Halogenindol) verdünnt, über Celite® filtriert
und der Rückstand mit Essigester (3x 15 ml/mmol Halogenindol) gewaschen. Nach Trocknen
der organischen Phase (MgSO4) wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und
der Rückstand flahchromatographisch gereinigt.
(C8.5.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Kupplung von N-BOC-3-Iod-D-alanin-methyl-
ester (147) mit Halogenindolbausteinen (Zn-Staub, TMSClix, DMF) : In einem Schlenk-
Rohr wird Zinkstaub (6.0 Äq.) im Vakuum mittels einer Heizpistole ausgeheizt, nach dem
Abkühlen mit N2 belüftet und mit absolutem DMF (1 ml/mmol Halogenindol) und
Trimethylsilylchlorid (1.4 Äq.) versetzt. Die Suspension wird 30 min. bei Raumtemperatur ix) Entfernen des TMSCl / Ausheizen des Zn* nach Aktivierung
Experimenteller Teil 176
gerührt, der Rührer ausgeschaltet und nach Absetzten des Zinkstaubes die überstehende, meist
gelbliche Lösung mit Hilfe einer Kanüle abgetrennt. Der aktivierte Zinkstaub wird erneut im
Vakuum ausgeheizt und nach dem Abkühlen mit einer Lösung des N-BOC-3-Iod-D-alanin-
methylesters (147, 0.75-1.50 Äq.) in abs. DMF (2 ml/mmol Halogenindol) versetzt. Nach 30
minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden die Halogenindolkomponente (1 Äq.) und der
Palladiumkatalysator zugefügt und 18 h gerührt.
Der Ansatz wird mit Essigester (15 ml/mmol Halogenindol) verdünnt, über Celite® filtriert
und der Rückstand mit Essigester (3x 15 ml/mmol Halogenindol) gewaschen. Nach Trocknen
der organischen Phase (MgSO4) wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und
der Rückstand flashchromatographisch gereinigt.
8.5.2. Versuche zu Abschnitt 5.1.2
{a} trans-Di(μ-acetato)-bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II) (151, Herr-
mann-Katalysator)[112] : Eine Lösung von Palladium(II)acetat (0.60 g, 2.67 mmol) in Toluol
(70 ml) wird mit festem Tri-o-tolylphosphin (1.07 g, 3.47 mmol, 1.3 Äq.) versetzt und für 15
min. auf 50°C erhitzt, wobei die Farbe der Lösung von orange nach gelb umschlägt. Nach
dem Abkühlen wird das Volumen der Lösung auf ein Viertel reduziert und Hexan (75 ml)
zugefügt. Der ausgefallene gelbe Niederschlag wird abfiltriert und aus Dichlormethan / Hexan
umkristallisiert. Das Produkt 151 (0.98 g, 78%) wird in Form gelber Kristalle erhalten.
NNH
O
O
O
O Ts
{b} (R)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-methyl-1-tosyl-1H-indol-5-yl)-propionsäure-
methylester (148) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.5.1 folgend wurden N-BOC-3-Iod-
D-alaninmethylester (147, 89 mg, 0.27 mmol, 1 Äq.), 5-Brom-2-methyl-1-(p-toluolsulfo-
nyl)indol (61, 100 mg, 0.27 mmol) und (o-Tol3P)2PdCl2 (10 mg, 5 mol%) umgesetzt.
Flashchromatographische Reinigung (Pentane : Essigester = 2 : 1) ergab 148 (30 mg, 23%) in
Form eines farblosen Öls.
Rf = 0.30 (Pentan : Esigester = 3 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.04 (d, 3J=8.6, 1H, H-7), 7.64 (d, 3J=8.3, 2H, Ts-CH), 7.18 (d, 3J=8.2, 2H, Ts-CH), 7.14 (d, 1H, H-
Experimenteller Teil 177
4), 6.99 (dd, 3J=8.6, 4J=1.5, 1H, H-6), 6.26 (s, 1H, H-3), 4.99 (d, 3J=7.9, 1H, NH), 4.64-4.49
(m, 1H, CH), 3.67 (s, 3H, CH3), 3.15-3.04 (m, 2H, CH2), 2.56 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3),
1.38 (s, 9H, tBu-CH3). IR (ATR) [cm-1] =3367, 2976, 2931, 1743, 1713, 1597, 1496, 1449,
1366, 1247, 1167, 1092, 1055, 1018, 812, 705, 683, 667. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 486 (20)
[M+], 369 (30), 298 (100), 284 (30), 143 (40). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für
C25H30N2O6S (486.58): 486.1824, gef. : 486.1825.
NNH
O
O
O
O
{c} (R)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-propionsäure-methyl-
ester (149) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.5.1 folgend wurden N-BOC-3-Iod-D-alanin-
methylester (147, 96 mg, 0.29 mmol, 0.75 Äq.), 5-Iod-1-methylindol (55, 100 mg, 0.39
mmol), o-Tol3P (24 mg, 20 mol%) und Pd2(dba)3 (36 mg, 10 mol%) bei 80°C umgesetzt.
Flashchromatographische Reinigung (Pentan : Essigester = 7 : 1) ergab 149 (65 mg, 50%) in
Form eines farblosen Öls.
(Weitere Ansätzex : AAV B8.5.1, 80°C, 147 (248 mg, 0.75 mmol, 0.75 eq.), 5-Brom-1-
methylindol (50, 205 mg, 0.98 mmol), (oTol3P)2PdCl2 (79 mg, 0.10 mmol, 10 mol%),
Ausbeute : 45 mg (18%). AAV B8.5.1, 80°C, 147 (96 mg, 0.29 mmol, 0.75 eq.), 50 (82 mg,
0.38 mmol), o-Tol3P (21 mg, 0.08 mmol, 20 mol%), Pd2(dba)3 (35 mg, 0.04 mmol, 10 mol%),
Ausbeute : 31 mg (32%). AAV B8.5.1, 80°C, 147 (96 mg, 0.29 mmol, 0.75 Äq.), 55 (100
mg, 0.39 mmol), (oTol3P)2PdCl2 (31 mg, 0.04 mmol, 10 mol%), Ausbeute : 37 mg (38%).
AAV C8.5.1, RT, 147 (160 mg, 0.48 mmol, 1.00 eq.), 50 (100 mg, 0.48 mmol), o-Tol3P (22
mg, 20 mol%), Pd2(dba)3 (22 mg, 5 mol%), Ausbeute : 78 mg (49%). AAV C8.5.1, RT, 147
(160 mg, 0.48 mmol, 1.00 eq.), 50 (100 mg, 0.48 mmol), 151 (45 mg, 0.05 mmol, 10 mol%),
Ausbeute : 70 mg (44%). AAV C8.5.1, RT, 147 (80 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq.), 50 (50 mg,
0.24 mmol), tBu3P (10 mg, 0.05 mmol, 20 mol%), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.01 mmol, 5 mol%),
Ausbeute : 31 mg (39%)).
Rf = 0.38 (Pentan : Essigester = 3 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.37 (d, 1H,
H-4), 7.25 (d, 3J=8.4 Hz, 1H, H-7), 7.04 (d, 3J=3.1 Hz, 1H, H-2), 6.98 (dd, 3J=8.4 Hz, 4J=1.5
Hz, 1H, H-6), 6.43 (d, 3J=3.0 Hz, 1H, H-3), 4.98 (d, 3J=7.7 Hz, 1H, NH), 4.59 (dt, 3J=5.9 Hz,
1H, NH-CH-CH2), 3.77 (s, 3H, CH3), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.19 (d, 3J=5.7 Hz, 2H, CH2), 1.42
x) Nummerierung entspricht Eintrag in Tabelle 11
Experimenteller Teil 178
(s, 9H, tBu). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 162.4 (COOMe), 154.9 (CONH), 135.6
(Cq), 128.9 (CH), 128.4 (Cq), 126.1(Cq) , 122.5 (CH), 121.0 (CH), 109.0 (CH), 100.3 (CH),
79.4 (Cq), 54.6 (CH), 51.8 (CH3), 37.9 (CH2), 32.5 (CH3), 28.0 (tBu-CH3). IR (ATR) [cm-1] =
3434, 3366, 2976, 2952, 2931, 1745, 1714, 1513, 1493, 1448, 1366, 1246, 1166, 1060, 1019,
796, 761, 722. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 332 (5) [M+], 215 (5), 144 (100). HR-MS (EI, 70
eV) ber. (m/z) für C18H24N2O4 (332.39): 332.1736, gef.: 332.1733. 20][ Dα = -40.0 (c=0.5,
CHCl3).
NNH
O
O
O
O Ts
{d} (R)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(1-tosyl-1H-indol-5-yl)propionsäure-methylester
(150) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift C8.5.1 folgend wurden N-BOC-3-Iod-D-alanin-
methylester (147, 170 mg, 2.57 mmol, 1.00 Äq.), 5-Brom-1-tosylindol (41, 150 mg, 0.43
mmol), o-Tol3P (20 mg, 15 mol%) and Pd2(dba)3 (20 mg, 5 mol%) 18 h umgesetzt. Flash-
chromatographische Reinigung (Pentan : Essigester = 4 : 1) ergab 150 (119 mg, 59%) in Form
eines fablosen Schaumes.
(Weiterer Ansatzx : AAV C8.5.1, RT, 41 (150 mg, 0.43 mmol), 147 (170 mg, 2.57 mmol,
1.00 Äq), 151 (40 mg, 10 mol%), Ausbeute : 107 mg (53%)).
Smp. = 56-58 °C. Rf = 0.18 (Pentan : Essigester = 4 : 1). 1H-NMR (500 MHz, CHCl3): δ
[ppm] = 7.89 (d, 3J=8.5, 1H, H-7), 7.75 (d, 3J=8.2, 2H, Ts-H), 7.53 (d, 3J=3.4, 1H, H-2), 7.27
(d, 1H, H-4), 7.21 (d, 3J=8.1, 2H, Ts-H), 7.06 (dd, 3J=8.4, 1H, H-6), 6.58 (d, 3J=3.5, 1H, H-
3), 4.95 (d, 3J=7.5, 1H, NH), 4.61-4.54 (m, 1H, CH), 3.68 (s, 3H, CH3), 3.16 (dd, 2J=13.6, 3J=5.3, 1H, C(H)H), 3.16 (dd, 2J=13.7, 3J=5.7, 1H, C(H)H), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.37 (s, 9H,
tBu). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 172.4 (COOMe), 155.1 (CONH), 145.0 (Cq),
135.4 (Cq), 134.0 (Cq), 131.12 (Cq), 131.10 (Cq), 130.0 (Ts-CH), 126.9 (Ts-CH), 126.7 (CH),
125.9 (CH), 122.0 (CH), 113.5 (CH), 108.8 (CH), 80.0 (Cq), 54.7 (CH), 52.3 (CH3), 38.3
(CH2), 28.3 (tBu-CH3), 21.6 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3385, 3142, 2977, 2931, 1744, 1713,
1502, 1461, 1368, 1269, 1222, 1188, 1172, 1130, 1093, 1058, 1019, 996, 813. MS (EI, 70 eV)
m/z (%) = 472 (5) [M+], 355 (20), 284 (100), 155 (30), 91 (30). HR-MS (EI, 70 eV) ber.
(m/z) für C24H28N2O6S (472.55): 472.1668, gef.: 472.1670. 20][ Dα = -30.0 (c=1.0, CHCl3).
Experimenteller Teil 179
8.5.3. Versuche zu Abschnitt 5.1.3
NH
O
O
O
O
N
N
O
O
{a} (R)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(1,2-dimethyl-3-(1-(1-methyl-2,5-dioxo-4-(pro-
pan-2-yliden)-pyrrolidin-3-yliden)-ethyl)-1H-indol-6-yl)-propionsäure-methylester
(152) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift C8.5.1 folgend werden N-BOC-3-Iod-D-alaninme-
thylester (150 mg, 0.45 mmol, 1.50 Äq.), Fulgimid 108 (122 mg, 0.30 mmol) und der
Herrmann-Katalysator (151, 29 mg, 10 mol%) 18 h umgesetzt. Flashchromatographische
Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 24 : 1 + 1% NEt3) ergibt 152 (95 mg, 60%) als
Isomerengemisch (E:Z = 80:20 (1H-NMR)) in Form eines gelben amorphen Feststoffes.
(Weitere Ansätzexi : . . . . )
Smp. = 63-65°C (Isomerengemisch). Rf = 0.40 (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1). 1H-
NMR (500 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 7.34-7.29 (m, 1H, H-7), 7.05-7.01 (m, 1H, H-
7), 6.90-6.80 (m, 1H, H-5), 4.99 (br s, 1H, NH), 4.61 (br s, 1H, CH), 3.70 (d, 3H, CH3), 3.63
(d, 3H, CH3), 3.26-3.14 (m, 2H, CH2), 3.10 (s, 3H, CH3), 2.76 (s, 3H, CH3), 2.16 (s, 3H,
CH3), 2.14 (s, 3H, CH3), 1.41 (s, 9H, tBu), 0.89 (s, 3H, CH3). Z-Isomer: [ppm] δ = 7.46-7.42
(m, 1H, H-5), 7.05-7.01 (m, 1H, H-7), 6.90-6.80 (m, 1H, H-4), 4.94 (br s, 1H, NH), 4.61 (br s,
1H, CH), 3.73 (d, 3H, CH3), 3.71 (s, 3H, CH3), 3.26-3.14 (m, 2H, CH2), 2.92 (s, 3H, CH3),
2.45 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 1.98 (s, 9H, CH3), 1.41 (s, 3H, tBu). 13C-NMR (100 MHz, CD3CN): E-Isomer: δ [ppm] = 172.7 (C=O), 172.6 (C=O), 169.0
(C=O), 168.6 (C=O), 155.3 (Cq), 146.1 (Cq), 142.5 (Cq), 137.3 (Cq), 135.2 (Cq), 130.0 (Cq),
124.3 (Cq), 124.1 (Cq), 121.2 (CH), 119.1 (CH), 116.3 (Cq), 109.8 (CH), 78.9 (Cq), 55.5 (CH),
51.6 (CH3), 37.7 (CH2), 29.3 (CH3), 27.5 (tBu-CH3), 25.1 (CH3), 22.9 (CH3), 21.8 (CH3), 20.8
(CH3), 11.2 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3356, 2877, 2933, 1742, 1713, 1693, 1516, 1429,
1368, 1268, 1167, 1024, 780, 757. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 523 (1) [M+], 443 (30), 335
(20), 232 (20), 91 (80), 57 (100). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C29H37N3O6 (523.62):
523.2682, gef.: 523.2679. 20][ Dα = -20.0 (c=1.0, CH2Cl2).
xi) Nummerierung entspricht Eintrag in Tabelle 12
Experimenteller Teil 180
8.5.4. Versuche zu Abschnitt 5.2.1
{a} N-Phenylpyrrol (164) : Brombenzol (162, 100 mg, 0.64 mmol) wird in Dioxan (5 ml)
gelöst, mit Kaliumphosphat (340 mg, 1.60 mmol, 2.5 Äq.), Kupfer(I)iodid (12 mg, 0.06
mmol, 10 mol%) und Pyrrol (163, 64 mg, 0.96 mmol, 1.5 Äq.) versetzt und bei
Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Minuten wird trans-N1,N2-Dimethylcyclohexandiamin (51,
9 mg, 0.06 mmol, 10 mol%) zugefügt und die Temperatur auf 80°C erhöht. Nach 40 Stunden
zeit dünnschichtchromatographische Kontrolle vollständigen Umsatz an und das braune
Reaktionsgemisch wird in Wasser (10 ml) gegeben und mit Essigester (2 x 50 ml) extrahiert.
Die vereinten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck entfernt. Flashchromatographische Reinigung (Pentan : Essigester =
5 : 1) ergab N-Phenylpyrrol (164, 75 mg, 82 %) in Form eines farblosen Öls.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.48-7.43 (m, 4H, Phenyl-H), 7.33-7.25 (m, 1H,
Phenyl-H), 7.15 (t, J=2.2, 2H, Pyrrol-H), 6.41 (t, J=2.2Hz, 1H, Pyrrol-H). 13C-NMR (50
MHz, CDCl3): δ [ppm] = 140.7 (Cq), 129.4 (2x CH), 125.5 (CH), 120.4 (2x CH), 119.2 (2x
CH), 110.3 (2x CH). MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 143 (100) [M+], 116 (15), 115 (40), 77 (10)
[C6H5•], 51 (15). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C10H9N : 143.0734, gef. : 143.0733.
{b} 5-Pyrryl-1-tosylindol (165) : 5-Brom-1-tosylindol (41, 100 mg, 0.286 mmol) wird mit
Kaliumphosphat (151 mg, 0.715 mmol, 2.5 Äq.), Kupfer(I)iodid (6 mg, 0.028 mmol, 10
mol%) und Pyrrol (163, 29 mg, 0.429 mmol, 1.5 Äq.) in Dioxan (2 ml) vorgelegt und bei
Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Minuten wird trans-N1,N2-Dimethylcyclohexandiamin (51,
4 mg, 0.028 mmol, 10 mol%) zugefügt und der Ansatz auf 80°C erhitzt und 5 Tage gerührt.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser (10 ml) aufgenommen und mit Essigester
(2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und
das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Flashchromatographische Reinigung
(Pentan : Essigester = 5 : 1) ergab 5-Pyrryl-1-tosylindol (165, 36 mg, 37%) in Form eines
farblosen Feststoffes.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.07 (d, J=8.8, 1H, Indol-H-7), 7.81 (d, J=8.3, 2H,
2x Ts-H), 7.65 (d, J=3.6, 1H, Indol-H), 7.52 (d, J=2.0, 1H, Indol-H-4), 7.38 (dd, J=2.1, J=8.9,
1H, Indol-H-6), 7.22 (d, J=8.0, 2H, Hz, 2x Ts-H), 7.09 (t, J=2.2, 2H, 2x Pyrrol-H), 6.69 (d,
J=3.4, 1H, Indol-H), 6.39 (t, J=2.2, 2H, 2x Pyrrol-H), 2.32 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz,
Experimenteller Teil 181
CDCl3): δ [ppm] = 145.1 (Cq), 136.9 (Cq), 134.9 (Cq), 132.6 (Cq), 131.5 (Cq), 129.9 (2x CH),
127.7 (CH), 126.69 (2x CH), 119.8 (2x CH), 118.2 (CH), 114.2 (CH), 113.1 (CH), 110.2 (2x
CH), 109.0 (CH), 21.4 (CH3). MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 336 (60) [M+], 181 (100) [M –
C7H7O2S•], 154 (10) [C7H7O2S•], 127 (10), 91 (15) [C7H7•]. HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für
C19H16N2O2S : 336.0932, gef. : 336.0938.
{c} 7-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]hepadien-3,4-dicarbonsäure-dimethyl-
ester (168) : N-(tert-Butyloxycarbonyl)pyrrol (166, 10.0 g, 59.81 mmol) und Acetylendi-
carbonsäuredimethylester (167, 8.50 g, 59.81 mmol, 1.0 Äq.) werden gemischt und für 2 d auf
80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die halbfeste Masse unterdruckchromatographisch
gereinigt (Pentan : Essigester = 10 : 1 → 3 : 1), man erhält 168 (10.7 g, 58%) in Form eines
gelben Feststoffes.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.13 (br s, 2H, 2x CH), 5.45 (br. s, 2H, 2x CH), 3.81
(s, 6H, 2x CH3), 1.40 (s, 9H, tBu-CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 163.2 (2x
Cq), 153.9 (Cq), 152.4 (2x Cq), 143.0 (2x CH), 81.4 (Cq), 69.0 (2x CH), 52.3 (2x CH3), 28.0
(tBu-CH3). MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 309 (10) [M+], 281 (20), 269 (20), 254 (30), 209 (100),
177 (70), 150 (90). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C15H19O6N : 309.1212, gef. : 309.1220.
8.5.5. Versuche zu Abschnitt 5.2.2
{a} 2-(1-Phenyl-1-pyrrol-2-yl)maleinsäuredimethylester (174, Versuch der Diels-Alder-
Reaktion von 164 mit 167) : N-Phenylpyrrol (164, 100 mg, 0.7 mmol) und Aluminium-
trichlorid (93 mg, 0.7 mmol, 1.0 Äq.) werden in Dichlormethan (5 ml) vorgelegt und
Acetylendicarbonsäuredimethylester (167, 99 mg, 0.7 mmol, 1.0 Äq.) zugefügt. Die rote
Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in ges. NaCl-Lösung
gegossen und mit Essigester (2x 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden
über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt.
Flashchromatographische Reinigung (Pentan : Essigester = 5 : 1) ergab nicht das gewünschte
Diels-Alder-Produkt sondern 174 (110 mg, 55 %) als braunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.53-7.36 (m, 5H, Phenyl-H), 6.91 (dd, J=1.8, J=2.6,
1H, Pyrrol-H), 6.56 (dd, J=1.8, J=3.9, 1H, Pyrrol-H), 6.31 (dd, J=2.7, J=3.9, 1H, Pyrrol-H),
Experimenteller Teil 182
5.26 (s, 1H, -C=CH), 3.77 (s, 3H, CH3), 3.59 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ
[ppm] = 167.6 (Cq), 165.6 (Cq), 139.6 (Cq), 139.4 (Cq), 129.6 (CH), 129.4 (2x CH), 128.2
(CH), 126.6 (Cq), 126.2 (2x CH), 116.9 (CH), 112.9 (CH), 110.1 (CH), 52.5 (CH3), 51.5
(CH3). MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 285 (20) [M+], 226 (40) [M -C2H3O2•], 225 (100) [M -
C2H4O2], 194 (50), 167 (70). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C16H15NO4 : 285.1001, gef. :
285.1005.
{b} 2-(1-(1-Tosylindol-5-yl)pyrrol-2-yl)maleinsäuredimethylester (175) : 5-Pyrryl-1-
tosylindol (100 mg, 0.30 mmol) und Aluminiumtrichlorid (40 mg, 0.30 mmol, 1.0 Äq.)
werden in Dichlormethan (2ml) vorgelegt und mit Acetylendicarbonsäuredimethylester (43
mg, 0.30 mmol, 1.0 Äq.) versetzt. Nach 12 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das
Reaktionsgemisch in ges. NaCl-Lösung (10 ml) eingegossen und mit Dichlormethan (2x 25
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das
Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Flaschchromatographische Reinigung
(Pentan : Essigester = 5 : 1) ergibt 175 (30 mg, 21 %) als farbloses Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.03 (d, J=8.8, 1H, CH), 7.78 (d, J=8.3, 2H, Ts-H),
7.65 (d, J=3.6, 1H, CH), 7.46 (d, J=2.0, 1H, CH), 7.25 (d, J=8.2, 2H, Ts-H), 7.23 (dd, J=8.0,
J=2.0, 1H, CH), 6.91-6.85 (m, 1H, CH), 6.68 (d, J=3.5, 1H, CH), 6.59-6.54 (m, 1H, CH),
6.33-6.27 (m, 1H, CH), 5.27 (s, 1H, CH), 3.58 (s, 3H, CH3), 3.57 (s, 3H, CH3), 2.36 (s, 3H,
CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 167.6 (Cq), 165.6 (Cq), 145.2 (Cq), 139.6 (Cq),
135.0 (Cq), 135.0 (Cq), 134.9 (Cq), 133.9 (Cq), 131.1 (Cq), 129.9 (2x CH), 127.9 (CH), 127.1
(Cq), 126.7 (2x CH), 123.0 (CH), 119.1 (CH), 116.6 (CH), 114.0 (CH), 112.8 (CH), 109.9
(CH), 108.8 (CH), 52.3 (CH3), 51.5 (CH3), 21.5 (CH3). MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 479 (10)
[M+], 418 (100), 264 (40), 205 (20). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C25H23N2O6S :
479.1277, gef. : 479.1280.
Experimenteller Teil 183
8.6. Röntgenstukturdaten für Fulgimid 108
Der Einkristall für die Röntgenstrukturanalyse von 108 wurde durch Lösen der Substanz in
Dichlormethan und langsames Verdunsten des Lösungsmittels aus einem mit Septum
verschlossenen Kolben erhalten.
Tabelle 25 : Kristalldaten und Strukturverfeinerung für 108
Strukturkennzeichen 108
Summenformel C20H18BrN2O2
Molmasse 398.27
Temperatur 293(2) K
Wellenlänge 71.073 pm
Kristallsystem monoklin
Raumgruppe C 2/c
Zelldimensionen a = 2105.98(10) pm alpha = 90°
b = 860.41(4) pm beta = 116.091(2)°
c = 2356.21(12) pm gamma = 90°
Zellvolumen, Z 3.8344(3) nm3, 8
Berechnete Dichte 1.380 Mg/m3
Absorptionskoeffizient 2.158 mm-1
F(000) 1624
Kristallgröße 0.16 x 0.26 x 0.32 mm
Gemessener Θ-Bereich 1.92 bis 25.00°
Indexgrenzen -19 < h: < 25, -9 < k: < 10, -27 < l: < 21
Anzahl der gemessenen Reflexe 11079
Unabhängige Reflexe 3326 (Rint = 0.1200)
Vollständigkeit bis Θ = 25.00° 98.30%
Strukturverfeinerung Vollmatrix Least-Squares an F2
Daten / Restraints / Parameter 3326 / 0 / 226
Goodness-of-Fit an F2 0.927
Endgültige R-Werte [I>2Θ(I)] R1 = 0.0775, wR2 = 0.1661
R-Werte (sämtliche Daten) R1 = 0.1979, wR2 = 0.2244
Größtes Maximum und Minimum 429 und -434 e.nm-3
Experimenteller Teil 184
Tabelle 26 : Atomkoordinaten ( x 104) und äquivalente isotrope Auslenkungsparameter (pm2 x 10-1) für 108. U(eq) wird berechnet als ein Drittel der Spur des orthogonalen Uij:-Tensors.
x y z U(eq)
Br(1) 374(1) 1790(2) 1690(1) 109(1)
O(1) 1759(3) 2180(7) -2315(3) 69(2)
C(4) 890(3) 3524(7) 70(3) 47(2)
C(3) 235(3) 2803(8) -65(3) 48(2)
N(2) 2172(3) 4368(7) -1718(3) 56(2)
N(1) -147(3) 2750(6) -713(3) 49(2)
O(2) 2521(3) 6255(6) -973(3) 74(2)
C(5) 1380(4) 3669(8) 685(4) 55(2)
C(7) 889(3) 3865(7) -525(3) 41(2)
C(8) 247(3) 3371(8) -994(3) 45(2)
C(13) 1643(3) 2597(7) -1335(3) 39(2)
C(12) 1541(3) 1139(8) -1174(4) 48(2)
C(15) 1461(3) 4618(7) -618(3) 44(2)
C(10) -881(4) 2151(10) -1044(4) 66(2)
C(14) 1760(3) 4066(7) -972(3) 37(2)
C(2) 69(4) 2268(9) 408(4) 57(2)
C(1) 565(5) 2469(9) 1017(4) 65(2)
C(18) 1830(3) 2946(9) -1856(4) 49(2)
C(11) 1546(4) 747(8) -556(3) 54(2)
C(19) 2194(4) 5059(9) -1180(4) 50(2)
C(16) 1662(4) 6204(8) -288(4) 61(2)
C(9) -27(4) 3519(10) -1688(3) 66(2)
C(20) 2479(4) 5068(11) -2110(4) 77(3)
C(6) 1225(4) 3159(10) 1165(4) 68(2)
C(17) 1455(5) -229(9) -1597(4) 73(2)
Experimenteller Teil 185
Tabelle 27 : Bindungslängen [pm] und -winkel [°] für 108.
Br(1)-C(1) 189.2(8) C(18)-N(2)-C(20) 122.8(7)
O(1)-C(18) 121.8(8) C(19)-N(2)-C(20) 123.6(7)
C(4)-C(5) 136.5(9) C(3)-N(1)-C(8) 109.8(5)
C(4)-C(3) 141.5(9) C(3)-N(1)-C(10) 124.0(6)
C(4)-C(7) 143.1(9) C(8)-N(1)-C(10) 126.2(6)
C(3)-N(1) 137.7(9) C(4)-C(5)-C(6) 120.1(7)
C(3)-C(2) 138.5(10) C(8)-C(7)-C(4) 107.4(6)
N(2)-C(18) 138.3(9) C(8)-C(7)-C(15) 126.5(6)
N(2)-C(19) 138.3(9) C(4)-C(7)-C(15) 126.1(6)
N(2)-C(20) 147.0(9) C(7)-C(8)-N(1) 108.6(6)
N(1)-C(8) 137.7(8) C(7)-C(8)-C(9) 128.7(6)
N(1)-C(10) 148.4(9) N(1)-C(8)-C(9) 122.7(6)
O(2)-C(19) 121.4(8) C(12)-C(13)-C(14) 129.4(6)
C(5)-C(6) 138.0(11) C(12)-C(13)-C(18) 123.6(6)
C(7)-C(8) 138.4(9) C(14)-C(13)-C(18) 105.5(6)
C(7)-C(15) 146.6(9) C(13)-C(12)-C(17) 121.9(7)
C(8)-C(9) 148.2(10) C(13)-C(12)-C(11) 123.2(6)
C(13)-C(12) 135.4(9) C(17)-C(12)-C(11) 114.7(7)
C(13)-C(14) 148.4(9) C(14)-C(15)-C(7) 125.5(6)
C(13)-C(18) 147.7(10) C(14)-C(15)-C(16) 122.1(6)
C(12)-C(17) 150.1(10) C(7)-C(15)-C(16) 112.3(6)
C(12)-C(11) 149.1(10) C(15)-C(14)-C(13) 131.1(6)
C(15)-C(14) 133.6(9) C(15)-C(14)-C(19) 122.0(6)
C(15)-C(16) 153.6(9) C(13)-C(14)-C(19) 105.8(6)
C(14)-C(19) 148.2(10) C(1)-C(2)-C(3) 117.2(7)
C(2)-C(1) 136.4(11) C(2)-C(1)-C(6) 122.0(8)
C(1)-C(6) 140.6(11) C(2)-C(1)-Br(1) 119.8(6)
C(6)-C(1)-Br(1) 118.2(7)
C(5)-C(4)-C(3) 119.0(7) O(1)-C(18)-N(2) 122.4(7)
C(5)-C(4)-C(7) 134.1(7) O(1)-C(18)-C(13) 130.8(7)
C(3)-C(4)-C(7) 106.7(6) N(2)-C(18)-C(13) 106.6(6)
N(1)-C(3)-C(2) 130.5(7) O(2)-C(19)-N(2) 121.1(7)
N(1)-C(3)-C(4) 107.5(6) O(2)-C(19)-C(14) 132.8(7)
C(2)-C(3)-C(4) 122.0(7) N(2)-C(19)-C(14) 106.1(6)
C(18)-N(2)-C(19) 113.6(6)
C(5)-C(6)-C(1) 119.7(7)
Experimenteller Teil 186
Tabelle 28 : Anisotrope Auslenkungsparameter [pm2 x 10-1] für 108. Der anisotrope Auslenkungsfaktorexponent hat die Form: -2x2 [ (ha*)2U11 + ... + 2h ka*b*U12 ]
U11 U22 U33 U23 U13 U12
Br(1) 127(1) 139(1) 82(1) 24(1) 66(1) 7(1)
O(1) 77(4) 87(4) 62(4) -13(3) 47(3) -3(3)
C(4) 42(4) 44(4) 53(5) -15(4) 17(4) 0(3)
C(3) 35(4) 61(5) 49(5) 0(4) 19(4) 1(4)
N(2) 46(4) 61(4) 62(4) 12(4) 26(3) -9(3)
N(1) 35(3) 54(4) 53(4) -4(3) 15(3) 1(3)
O(2) 81(4) 54(3) 95(5) -6(3) 48(3) -24(3)
C(5) 52(5) 60(5) 52(5) -7(4) 22(4) -7(4)
C(7) 41(4) 34(4) 48(4) 0(3) 21(4) -3(3)
C(8) 34(4) 55(4) 49(4) 4(3) 22(4) -1(3)
C(13) 33(4) 33(4) 46(4) 2(3) 14(3) 1(3)
C(12) 31(4) 50(5) 62(5) -15(4) 18(4) -3(3)
C(15) 41(4) 38(4) 56(5) 5(3) 24(4) 2(3)
C(10) 37(4) 92(6) 68(5) -14(5) 23(4) -23(4)
C(14) 32(3) 28(4) 43(4) 4(3) 10(3) -5(3)
C(2) 44(4) 66(5) 68(6) -2(4) 31(4) 2(4)
C(1) 72(6) 66(6) 74(6) 1(4) 48(5) 3(5)
C(18) 34(4) 70(6) 47(5) 11(4) 20(3) 20(4)
C(11) 59(5) 41(4) 68(5) 14(4) 33(4) 7(4)
C(19) 48(4) 45(5) 60(5) 3(4) 25(4) 3(4)
C(16) 58(5) 43(4) 85(6) -24(4) 35(4) -6(4)
C(9) 53(5) 93(6) 45(5) -7(4) 15(4) -4(4)
C(20) 65(5) 111(7) 58(6) 23(5) 31(4) -10(5)
C(6) 62(6) 78(6) 52(5) -3(4) 14(4) 10(5)
C(17) 92(6) 51(5) 88(7) -18(4) 50(5) -15(4)
Experimenteller Teil 187
Tabelle 29 : H-Atomkoordinaten ( x 104) und äquivalente isotrope Auslenkungsparameter (pm2 x 10-1) für 108.
x y z U(eq)
H(5A) 1818 4112 780 66
H(2A) -362 1792 314 69
H(11A) 1586 1684 -322 81
H(11B) 1941 82 -320 81
H(11C) 1115 222 -628 81
H(16A) 2037 6654 -361 91
H(16B) 1817 6070 158 91
H(16C) 1258 6879 -454 91
H(9A) -488 3053 -1892 99
H(9B) 287 3001 -1822 99
H(9C) -59 4599 -1801 99
H(20A) 2685 6054 -1935 115
H(20B) 2115 5214 -2532 115
H(20C) 2837 4392 -2119 115
H(6A) 1555 3271 1584 82
H(17A) 1456 121 -1984 110
H(17B) 1016 -742 -1689 110
H(17C) 1839 -942 -1389 110
Literaturverzeichnis 188
9. Literaturverzeichnis
[1] a) H. Bouas-Laurent, H. Dürr, Pure Appl. Chem. 2001, 73, 639-665. b) H. Dürr,
Angew. Chem. 2004, 116, 3404-3418.
[2] Y. Yokoyama, Chem. Rev. 2000, 100, 1717-1739.
[3] M. Irie, Chem. Rev. 2000, 100, 1685-1716.
[4] H. Rau in H. Dürr, H. Bouas-Laurent (Eds.), Photochromism: Molecules and Systems,
Elsevier, Amsterdam, 2003.
[5] a) K. Auwers, F. Arndt, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1909, 42, 537. b) T. Yamaguchi, T.
Seki, T. Tamaki, K. Ichimura, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65, 649.
[6] P. Bamfield, Chromic Phenomena – The Technological Applications of Colour
Chemistry, RSC, Cambridge, 2001.
[7] R. Guglielmetti in H. Dürr, H. Bouas-Laurent (Eds.), Photochromism: Molecules and
Systems, Elsevier, Amsterdam, 2003.
[8] W. Steinle, K. Rück-Braun, Org. Lett. 2003, 5, 141.
[9] J. Whittal in H. Dürr, H. Bouas-Laurent (Eds.), Photochromism: Molecules and
Systems, Elsevier, Amsterdam, 2003, S. 467-492.
[10] M.-G. Fan, L. Yu, W. Zhao, “Fulgide Family Compounds : Synthesis, Photochromism
and applications” in J.C. Crano, R. Guglielmetti (Eds.), Organic Photochromic and
Thermochromic Compounds, Plenum Press, New York, 1999, 141-207.
[11] J. Whittall, “Fulgides and fulgimides – a promising class of photochrome for
application” in C.B. McArdle (Ed.), Applied Photochromic Polymer Systems, Blackie,
New York, 1991, S. 80-120.
[12] Y. Yokoyama, T. Inoue, M. Yokoyama, T. Goto, T. Iwai, N. Kera, I. Hitomi, Y.
Kurita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 3297-3303.
[13] A. Dittrich, Dissertation, Universität Mainz, 1994.
[14] N. Tamai, H. Miyasaka, Chem. Rev. 2000, 100, 1875-1890.
[15] M. Irie, K. Uchida, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71, 985.
[16] a) A. Kaneko, A. Tomoda, M. Ishizuka, H. Suzuki, R. Matsushima, Bull. Chem. Soc.
Jpn. 1988, 61, 3569-3573. b) R. Matsushima, M. Nishiyama, M. Doi, J. Photochem.
Photobiol. A 2001, 139, 63-69.
[17] B. Yao, Y. Wang, N. Menke, M. Lei, Y. Zheng, L. Ren, G. Chen, Y. Chen, M. Fan,
Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2005, 430, 211-219.
Literaturverzeichnis 189
[18] H. Port, P. Gärtner, M. Hennrich, I. Ramsteiner, T. Schröck, Mol. Cryst. Liq. Cryst.
2005, 430, 15-21.
[19] S.Z. Janicki, G.B. Schuster, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8524.
[20] K.D. Belfield, Y. Liu, R.A. Negres, M. Fan, G. Pan, D.J. Hagan, F.E. Hernandez,
Chem. Mater. 2002, 14, 3663-3667.
[21] E. Galoppini, Coordination Chem. Rev. 2004, 248, 1283-1297.
[22] F.M. Raymo, M. Tomasulo, Chem. Soc. Rev. 2005, 34, 327-336.
[23] I. Willner, B. Willner, “Chemistry of Photobiological Switches” in H. Morrison (Ed.),
Biological Applications of Photochemical Switches, Wiley, New York, 1993.
[24] J.L. Spudich, K.-H. Jung in W.R. Briggs, J.L. Spudich (Eds.), Handbook of
Photosensory Receptors, Wiley-VCH, Weinheim, 2005
[25] a) C.Renner, R. Behrendt, N. Heim, L. Moroder, Biopolymers 2002, 63, 382-393. b)
C. Renner, J. Cramer, R. Behrendt, L. Moroder, Biopolymers 2000, 54, 501-514. c) C.
Renner, R. Behrendt, S. Spörlein, J. Wachtveitl, L. Moroder, Bioploymers 2000, 54,
489-500.
[26] a) L. Ulysse, J. Cubillos, J. Chmielewski, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8466-8467. b)
J.R. Kumita, O.S. Smart, G.A. Woolley, PNAS 2000, 97, 3803-3808.
[27] a) D. Liu, J. Karanicolas, C. Yu, Z. Zhang, G.A. Woolley, Bioorg. Med. Chem. Lett.
1997, 7, 2677-2680. b) L. Lien, D.C.J. Jaikaran, Z. Zhang, G.A.Wooley, J. Am. Chem.
Soc. 1996, 118, 12222-12223.
[28] K. Rück-Braun, A. Woolley, Kooperationsprojekt : Photochromic Amino Acids for
Photo-contol of Protein Structure and Function
[29] B. Otto, Dissertation, Technische Universität Berlin, 2003
[30] I. Willner, S. Rubin, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3150-3151.
[31] S. Dietrich, Diplomarbeit, Universität Mainz 2001
[32] F. Diederich, P.J. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH,
Weinheim, 1998.
[33] H. Stobbe, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1905, 38, 3673-3682.
[34] S. Uchida, S. Yamada, Y. Yokoyama, Y. Kurita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68,
1677-1682.
[35] F. Effenberger, J. Wonner, Chem. Ber. 1992, 125, 2583-2590.
[36] S. Uchida, Y. Yokoyama, J. Kiji, T. Okano, H. Kitamura, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995,
68, 2961-2967.
Literaturverzeichnis 190
[37] M.A. Wolak, C.J. Thomas, N.B. Gillespie, R.R. Birge, W.J. Lees, J. Org. Chem. 2003,
68, 319-326.
[38] J. Kiji, T. Okano, H. Kitamura, Y. Yokoyama, S. Kubota, Y. Kurita, Bull. Chem. Soc.
Jpn. 1995, 68, 616-619.
[39] Y. Yokoyama, T. Sagisaka, Y. Mizuno, Y. Yokoyama, Chem. Lett. 1996, 587-588.
[40] Y. Yokoyama, T. Tanaka, T. Yamane, Y. Kurita, Chem. Lett. 1991, 1125-1128.
[41] J. Tois, A. Koskinen, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2093-2095.
[42] L.F. Tietze, T. Eicher, Reaktionen und Synthesen im organisch-chemischen Praktikum
und Forschungslaboratorium, G. Thieme, Stuttgart, 1991, S. 131, S. 198, S. 334.
[43] a) G.W. Gribble, D.W. Keavy, D.A. Davis, M.G. Saulnier, B. Pelcman, T.C. Barden,
M.P. Sibi, E.R. Olson, J.J. BelBruno, J. Org. Chem. 1992, 57, 5878-5891. b) J.-Y.
Mérour, B. Malapel, E. Desarbre, Synth. Commun. 1996, 26, 3267-3276.
[44] O. Ottoni, A. de V.F. Neder, A.K.B. Dias, R.P.A. Cruz, L.B. Aquino, Org. Lett. 2001,
3, 1005-1007.
[45] W.C. Anthony, J. Org. Chem. 1960, 25, 2049.
[46] L. Ghosez, Tetrahedron 1998, 54, 9207-9222.
[47] T. Eicher, S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles, VCH, Weinheim, 2003, S.
99 ff.
[48] S. Uchida, Y. Yokoyama, J. Kiji, T. Okano, H. Kitamura, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995,
8, 2961-2967.
[49] B. Witulski, N. Buschmann, U. Bergsträßer, Tetrahedron 2000, 56, 8473-8480.
[50] J. Zanon, A. Klapars, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2890-2891.
[51] O. Ottoni, R. Cruz, R. Alvez, Tetrahedron 1998, 54, 13915-13928.
[52] X. Jiang, A. Tiwari, M. Thompson, Z. Chen, T.P. Cleary, T.B.K. Lee, Org. Proc. Res.
& Development 2001, 5, 604-608.
[53] A. Klapars, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14844-14845.
[54] A. Klapars, X. Huang, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428.
[55] a) Y. Murakami, Y. Yokoyama, T. Miura, S. Nozawa, E. Takeda, H. Suzuki,
Heterocycles 1988, 27, 2341-2344. b) Y. Murakami, H. Ishii, Chem. Pharm. Bull.
1981, 29, 711-719. c) N.F. Kucherova, V.P. Evdakov, N.K. Kochtkov, Zhurnal
Obshchei Khimii 1957, 27, 1049-1056.
[56] Z. Arnold, J. Zemlicka, Collect. Czech. Chem. Commun. 1958, 24, 2385.
Literaturverzeichnis 191
[57] H.G.O. Becker, W. Berger, G. Domschke, E. Fanghänel, J. Faust, M. Fischer, F.
Gentz, K. Gewald, R. Gluch, R. Mayer, K. Müller, D. Pavel, H. Schmidt, K.
Schollberg, K. Schwetlick, E. Seiler, G. Zeppenfeld, Organikum, VCH, Weinheim
1991, S.383.
[58] A.P. Glaze, H.G. Heller, J. Whittall, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1992, 391-394.
[59] T. Imamoto, N. Takiyama, K. Nakamura, T. Hatajima, Y. Kamiya, J. Am. Chem. Soc.
1989, 111, 4392-4398.
[60] J. Kiji, T. Okano, H. Kitamura, Y. Yokoyama, S. Kubota, Y. Kurita, Bull. Chem. Soc.
Jpn. 1995, 68, 616-619.
[61] T. Nogi, J. Tsuji, Tetrahedron 1969, 25, 4099-4108.
[62] Y.C. Liang, A.S. Dvornikov, P.M. Rentzepis, Res. Chem. Intermed. 1998, 24, 905-
914.
[63] K. Ulrich, H. Port, H.C. Wolf, J. Wonner, F. Effenberger, H.-D. Ilge, Chem. Phys.
1991, 154, 311-322.
[64] C.J. Thomas, M.A. Wolak, R.R. Birge, W.J. Lees, J. Org. Chem. 2001, 66, 1914-
1918.
[65] C. Schulz, TU Berlin, unveröffentlichte Ergebnisse
[66] R.J. Hart, H.G. Heller, K.J. Salisbury, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1968, 1627-
1628.
[67] S. Goldschmidt, R. Riedle, A. Reichardt, Justus Liebigs Ann. Chem. 1957, 604, 121-
132.
[68] R. Matsushima, M. Nishima, M. Doi, J. Photochem. Photobiology A 2001, 139, 63-69.
[69] I. Cabrera, A. Dittrich, H. Ringsdorf, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 76.
[70] H.G. Heller, K. Koh, C. Elliot, J. Whittall, Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1994, 246, 79-86.
[71] O. Iwamoto, H. Sugiyama, T. Hara, Eur. Pat. Appl. 1991, EP 0420 397 B1
[72] a) P.Y. Reddy, S. Kondo, T. Toru, Y. Ueno, J. Org. Chem. 1997, 62, 2652-2654. b)
P.Y. Reddy, S. Kondo, S. Fujita, T. Toru, Synthesis 1998, 999-1002.
[73] Y. Lang, A.S. Dvornikov, P.M. Rentzepis, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8067-8069.
[74] Y. Liang, A.S. Dvornikov, P.M. Rentzepis, Macromolecules 2002, 35, 9377-9382.
[75] a) J.-P. Xiao, Y. Han, Y. Chen, W. Li, M.-G. Fan, Chinese J. Chem. 2004, 22, 100-
102.
[76] B. Otto, K. Rück-Braun, Eur. J. Org. Chem. 2003, 2409-2417.
[77] T. Okuyama, Y. Yokoyama, Y. Yokoyama, Bull. Chem. Soc. Jpn. 2001, 74, 2181-
2187.
Literaturverzeichnis 192
[78] R. Matsushima, H. Sakaguchi, J. Photochem. Photobiology A 1997, 108, 239-245.
[79] D.M. Kneeland, K. Ariga, V.M. Lynch, C. Huang, E.V. Anslyn, J. Am. Chem. Soc.
1993, 115, 10042-10055.
[80] S.A. Thomson, J.A. Josey, R. Cadilla, M.D. Gaul, C.F. Hassman, M.J. Luzzio, A.J.
Pipe, K.L. Reed, D.J. Ricca, R.W. Wiethe, S.A. Noble, Tetrahedron 1995, 51, 6179-
6194.
[81] M. Adamczyk, J. Grote, Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 2, 239-242.
[82] Z. Xia, C.D. Smith, J. Org. Chem. 2001, 66, 5241-5244.
[83] S.-Y. Han, Y.-A. Kim, Tetrahedron 2004, 60, 2447-2467.
[84] W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 1970, 103, 2024-2033.
[85] G.C. Windridge, E.C. Jorgensen, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6318-6319.
[86] L.A. Carpino, H. Imazumi, A. El-Faham, F.J. Ferrer, C. Zhang, Y. Lee, B.M. Foxman,
P. Henklein, C. Hanay, C. Mügge, H. Wenschuh, J. Klose, M. Beyermann, M. Bienert,
Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 441-445.
[87] a) G. Sabatino, B. Mulinacci, M.C. Alcaro, M. Chelli, P. Rovero, A.M. Papini, Lett.
Pept. Sci. 2002, 9, 119-123. b) A. Di Frenza, P. Rovero, Lett. Pept. Sci. 2002, 9, 125-
129.
[88] A. Falchi, G. Giacomelli, A. Porcheddu, M. Taddei, Synlett 2000, 2, 275-277.
[89] a) J. Bauer, J. Rademann, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5019-5023. b) R. Knorr, A.
Trzeciak, W. Bannwarth, D. Gillessen, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930.
[90] M.A. Wolak, R.C. Finn, R.S. Rarig Jr., C.J. Thomas, R.P. Hammond, R.R. Birge, J.
Zubieta, W.J. Lees, Acta Cryst. 2002, C58, o389-o393.
[91] M.P. Moyer, J.F. Shiruba, H. Rapaport, J. Org. Chem. 1986,51, 5106-5110.
[92] V.P. Baillargeon, J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 452-461.
[93] J.L. Castro, V.G. Matassa, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4705-4708.
[94] a) J.F. Hartwig, M. Kawatsura, S.I. Hauck, K.H. Shaughnessy, L.M. Alcazar-Roman,
J. Org. Chem. 1999, 64, 5575-5580. b) A.V. Vorogushin, X. Huang, S.L. Buchwald, J.
Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8146-8149.
[95] a) R.F. Heck, J.P. Nolley, J. Org. Chem. 1972, 37, 2320. b) I.P. Beletskaya, A.V.
Cheprakov, Chem. Rev. 2000, 100, 3009-3066.
[96] K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara, Tetrahedron Lett. 1975, 4467.
[97] a) N. Miyaura, K. Yamada, A. Suzuki, Tetrahedron Lett. 1979, 3437. b) M. Prieto, E.
Zurita, E. Rosa, L. Muñoz, P.L. Williams, E. Giralt, J. Org. Chem. 2004, 69, 6812-
6820.
Literaturverzeichnis 193
[98] D. Milstein, J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4992.
[99] M. Yamamura, I. Moritani, S. Murahashi, J. Organomet. Chem. 1975, 91, C39.
[100] S. Baba, E. Negishi, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 6729.
[101] P. Knochel, R.D. Singer, Chem. Rev. 1993, 93, 2117-2188.
[102] I. Rilatt, L. Caggiano, R.F.W. Jackson, Synlett 2005, 18, 2701–2719.
[103] R.F.W. Jackson, N. Wishart, A. Wood, K. James, M.J. Wythes, J. Org. Chem. 1992,
57, 3397-3404.
[104] S. Tabanella, I. Valancogne, R.F.W. Jackson, Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 4254-
4261.
[105] H.J.C. Deboves, U. Grabowska, A. Rizzo, R.F.W. Jackson, J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1 2000, 4284-4292.
[106] I. Wilson, R.F.W. Jackson, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 2845-2850.
[107] R.F.W. Jackson, I. Rilatt, P.J. Murray, Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 110-113.
[108] K. Kumar, A. Zapf, D. Michalik, A. Tillack, T. Heinrich, H. Böttcher, M. Arlt, M.
Beller, Org. Lett. 2004, 6, 7.
[109] A.-C. Carbonelle, E.G. Zamora, R. Beugelmans, G. Roussi, Tetrahedron Lett. 1998,
39, 4467.
[110] J.L. Wright, T.F. Gregory, S.R. Kesten, P.A. Boxer, K.A. Serpa, L.T. Meltzer, L.D.
Wise, J. Med. Chem. 2000, 43, 3408.
[111] W.A. Herrmann, K. Öfele, D. v. Preysing, S.K. Schneider, J. Organomet. Chem. 2003,
687, 229-248.
[112] W.A. Herrmann, C. Broßmer, C.-P. Reisinger, T.H. Riermeier, K. Öfele, M. Beller,
Chem. Eur. J. 1997, 3, 1357.
[113] B. Costisella, H. Gross, Tetrahedron 1982, 38, 139-145.
[114] M.J. Kornet, A.M. Crider, E.O. Magarian, J. Med. Chem. 1977, 20, 1210-1213.
[115] T. Wakamatsu, H. Inaki, A. Ogawa, M. Watanabe, Y. Ban, Heterocycles 1980, 14,
1437.
[116] J.M. Buriak, Chem. Rev. 2002, 102, 1271-1308.
[117] D.D.M. Wayner, R.A. Wolkow, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 2002, 23-34.
[118] R.J. Hamers, S.K. Coulter, M.D. Ellison, J.S. Hovis, D.D.F. Padowitz, M.P. Schwatz,
C.M. Greenlief, J.N. Russell, Acc. Chem. Res. 2000, 33, 617.
[119] J.S. Hovis, R.J. Hamers, J. Phys. Chem. 1998, 102, 687.
[120] A.V. Teplyakov, M.J. Kong, S.F. Bent, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11100.
[121] Z. Chen, M.L. Trudell, Chem. Rev. 1996, 96, 1179-1193.
Literaturverzeichnis 194
[122] J.S. Hovis, R.J. Hamers, J. Phys. Chem. B 1997, 101, 9581-9585.
[123] a) O. Diels, K. Alder, H. Winckler, E. Peterson, Justus Liebigs Ann. Chem. 1932, 498,
1. b) W.E. Noland, C.K. Lee, J. Org. Chem. 1980, 45, 4573-4582. c) C.K. Lee, C.S.
Han, W.E. Noland, J. Org. Chem. 1978, 43, 3727-3729.
[124] a) J.K. Groves, N.E. Cundasawmy, H. Anderson, Can. J. Chem. 1973, 51, 1089. b) R.
Kaesler, E. LeGeoff, J. Org. Chem. 1982, 47, 4779.
[125] a) S.V. Ley, A.W. Thomas, Angew. Chem. 2003, 115, 5558-5607. b) K. Kunz, U.
Scholz, D. Ganzer, Synlett 2003, 15, 2428-2439.
[126] D. Ma, Y. Zhang, J. Yao, S. Wu, F. Tao, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467.
[127] Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6289.
[128] J.C. Antilla, J.M. Baskin, T.E. Barder, S.L. Buchwald, J. Org. Chem. 2004, 69, 5578-
5587.
[129] B. Li, R. Bemish, R.A. Buzon, C.K.-F. Chiu, S.T. Colgan, W. Kissel, T. Le, K.R.
Leeman, L. Newell, J. Roth, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8113-8115.
[130] D. Wöhrle, M.W. Tausch, W.-D. Stohrer, Photochemie – Konzepte, Methoden,
Experi-mente, Wiley-VCH, Weinheim, 1998.
[131] Y. Yokoyama, S. Uchida, Y. Yokoyama, T. Sagisaka, Y. Uchida, T. Inada,
Enantiomer 1998, 3, 123-132.
[132] D.D. Perrin, W.L.F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3rd Ed.,
Pergamon Press: Oxford, 1988.
Spektrenanhang 195
10. Spektrenanhang
Spektrenanhang 196
10.1. Chromatogramme und Spektren zu 3-(2-Methyl-1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)pro-
pyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion (75)
N
O
O
OHN
H
O
O
O
UV
VIS
E C
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200
5000
10000
15000
20000
25000
30000Probe : 0.7 mg/ml E in Benzol, 1h bei 365 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 5 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=70:30, 1.5 ml/min, λ=369 nm
Abs
orpt
ion
[μA
U]
Zeit [min]
C
E
E
C
Spektrenanhang 197
300 350 400 450 500 550 600 650 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4A
bsor
ptio
n
λ [nm]
300 350 400 450 500 550 600 650 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Abs
orpt
ion
λ [nm]
c = 1.076x10-4 mol/l in Benzol λ = 365 nm (E→C) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 s
c = 1.076x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 s
Spektrenanhang 198
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0
0.90
1.051.492.21
1.03
2.882.93
3.00
6.06
NH
O
O
O
ppm (t1)50100150
163.
715
162.
939
161.
190
155.
014
135.
467
132.
055
126.
495
121.
966
121.
839
121.
199
120.
680
120.
243
113.
629
110.
582
33.3
54
26.7
5422
.978
22.6
6220
.681
13.0
94
NH
O
O
O
E-Isomer (95% Reinheit)
E-Isomer (95% Reinheit)
Spektrenanhang 199
10.2. Chromatogramme und Spektren zu 3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-
yl)ethy-liden) -dihydro-4-(propan-2-yliden)furan-2,5-dion (76)
N
O
O
OBrN
O
O
O
Br NBr
O
O
O
UV
UV
UV
VIS
Z E C
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
Abso
rptio
n [μ
AU]
t [min]
Probe : 0.7 mg/ml Z in Benzol, 1h bei 405 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 5 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=80:20, 1.5 ml/min, λ=340 nm
Z E
C
Z E
C
Spektrenanhang 200
300 350 400 450 500 550 600 650 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4A
bsor
ptio
n
λ [nm]
300 400 500 600 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
Abso
rptio
n
λ [nm]
c = 1.016x10-4 mol/l in Benzol λ = 405 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 2, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 s
c = 1.016x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 17, 23, 30, 45, 60, 90 s
Spektrenanhang 201
ppm (t1)2.03.04.05.06.07.0
1.000.98
1.12
3.04
3.086.11
3.08
NBrO
O
O
H2O
ppm (t1)50100150
163.
735
161.
052
152.
006
147.
071
141.
070
137.
765
124.
754
123.
481
121.
800
120.
381
119.
878
114.
904
112.
371
112.
122
30.0
3326
.969
24.6
1822
.191
11.9
79
NBrO
O
O
Pen
tan
Pen
tan
Spektrenanhang 202
10.3. Chromatogramme und Spektren zu 3-(1-(2-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-
(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion (96)
N
O
O
OHN
O
O
O
H
N
H
O
O
O
UV
UV
UV
VIS
Z E C
0 5 10 15 200
5000
10000
15000
20000
25000
30000Probe : 0.7 mg/ml E in Benzol, 1h bei 405 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 5 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=65: 35, 1.5 ml/min, λ=340 nm
Abso
rptio
n [μ
AU]
t [min]
E
C
E
C
Spektrenanhang 203
300 400 500 600 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Abso
rptio
n
λ [nm]
300 400 500 600 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Abso
rptio
n
λ [nm]
c = 1.314x10-4 mol/l in Benzol λ = 405 nm (E↔Z→C) Spektren nach : 0, 2, 4, 7, 10, 14, 18, 23, 29, 35, 42, 60, 75, 90, 120, 180 s
c = 1.314x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 13, 16, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 90 s
Spektrenanhang 204
E-Isomer
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0
1.00
1.121.142.25
3.30
3.343.28
3.33
H2O
NH
O
O
O
ppm (t1)50100150
164.
084
163.
722
153.
638
149.
140
135.
377
133.
471
125.
783
122.
487
121.
387
120.
928
119.
638
119.
256
117.
073
110.
740
26.1
43
23.2
1122
.658
13.6
88
NH
O
O
O
Spektrenanhang 205
10.4. Chromatogramme und Spektren zu 3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-
4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion (97)
N
O
O
ON
O
O
O
N
O
O
O
UV
UV
UV
VIS
Z E C
0 2 4 6 8 10 12 14
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000Probe : 0.7 mg/ml E+Z in Benzol, 1h bei 405 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 5 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=70:30, 1.5 ml/min, λ=350 nm
Abs
orpt
ion
[μA
U]
t [min]
Z
E
C
Z E
C
Spektrenanhang 206
300 400 500 600 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6Ab
sorp
tion
λ [nm]
300 400 500 600 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
Abso
rptio
n
λ [nm]
c = 1.060x10-4 mol/l in Benzol λ = 405 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 s
c = 1.060x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90 s
Spektrenanhang 207
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0
1.001.151.211.21
2.92
2.94
5.84
3.00
NO
O
O
ZZ
Z
Z
ppm (t1)50100150
164.
174
163.
835
153.
288
149.
631
137.
081
135.
417
124.
910
122.
061
121.
477
120.
745
119.
590
118.
866
116.
623
109.
366
29.9
5226
.288
23.7
22
22.6
84
12.2
34
NO
O
O
E : Z = 87 : 13
E : Z = 87 : 13
E+Z
E+Z
Spektrenanhang 208
10.5. Chromatogramme und Spektren zu (E)-3-(1-(6-Brom-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-
methylpropyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion (98)
N
O
O
OHN
H
O
O
O
UV
VIS
E C
Br Br
0 5 10 15 200
10000
20000
30000
Probe : 0.7 mg/ml E in Benzol, 1h bei 405 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 5 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=75: 25, 1.5 ml/min, λ=314 nm
Abs
orpt
ion
[μA
U]
t [min]
E
C
E
C
Spektrenanhang 209
300 400 500 600 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0A
bsor
ptio
n
λ [nm]
300 400 500 600 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Abso
rptio
n
λ [nm]
c = 1.154x10-4 mol/l in Toluol λ = 365 nm (E→C) Spektren nach : 0, 2, 4, 6, 10, 15, 20, 40, 120 s
c = 1.154x10-4 mol/l in Toluol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 30, 45, 60, 90 s
Spektrenanhang 210
10.6. Chromatogramme und Spektren zu 3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-
ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-2,5-dion (108)
N
N
O
OBrN
N
O
O
Br NBr
N
O
O
UV
UV
UV
VIS
Z E C
0 10 20 30 400
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000 Probe : 0.7 mg/ml E+Z in Benzol, 1h bei 365 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 5 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmID, 1.5 ml/min, λ=317 nmMeCN:H2O=65:35
Abso
rptio
n [μ
AU]
t [min]
E
Z
C
Z E
C
Spektrenanhang 211
300 350 400 450 500 550 600 650 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4Ab
sorp
tion
λ [nm]
300 350 400 450 500 550 600 650 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
Abs
orpt
ion
λ [nm]
c = 1.047x10-4 mol/l in Toluol λ = 365 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 180 s
c = 1.047x10-4 mol/l in Toluol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 20, 30, 45, 60, 90 s
Spektrenanhang 212
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0
1.02
2.17
2.84
2.80
2.84
2.992.94
2.90
NBrN
O
O
H2O
Z-is
omer
Z-is
omer
Z-is
omer
Z-is
omer
ppm (t1)50100150
169.
049
168.
632
147.
408
142.
145
137.
690
134.
660
124.
163
123.
666
123.
544
123.
194
120.
619
117.
053
114.
935
111.
970
29.7
65
25.9
0723
.557
22.4
8221
.785
11.8
26
NBrN
O
O
E : Z = 80 : 20
E : Z = 80 : 20
E+Z
E+Z
Spektrenanhang 213
10.7. Chromatogramme und Spektren zu 2-(3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-
ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)essigsäure-allylester
(109)
N
N
O
OBrN
N
O
O
Br NBr
N
O
O
UV
UV
UV
VIS
Z E C
O
O
OO
OO
0 10 20 30 40 500
2000
4000
6000
8000
10000
12000Probe : 0.7 mg/ml E+Z in Benzol, 1h bei 365 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 7 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=65:35, 1.5 ml/min, λ=318 nm
Abs
orpt
ion
[μA
U]
t [min]
Z
E
C
E Z
C
Spektrenanhang 214
300 350 400 450 500 550 600 650 7000.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45Ab
sorb
tion
λ [nm]
300 350 400 450 500 550 600 650 7000.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
Abs
orpt
ion
λ [nm]
c = 0.857x10-4 mol/l in Benzol λ = 365 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 2, 4, 6, 8, 11, 15, 20, 30, 45, 60, 90 s
c = 0.857x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 2, 4, 6, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 s
Spektrenanhang 215
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0
1.201.140.95
1.02
1.001.34
1.98
1.87
2.88
2.98
2.792.72
3.00
ppm (t1)4.505.005.506.00
1.02
1.00
1.34
1.98
1.87
NBrN
O
O
OO
ppm (t1)50100150
167.
915
167.
602
167.
177
148.
805
143.
570
137.
720
134.
915
131.
332
124.
092
123.
327
123.
308
123.
113
120.
617
118.
624
116.
964
115.
009
112.
022
65.9
93
38.5
25
29.8
0526
.074
22.6
3421
.959
11.8
31
NBrN
O
O
OO
E : Z = 75 : 35
E : Z = 75 : 35
E+Z
E+Z
Spektrenanhang 216
10.8. Chromatogramme und Spektren zu 2-(3-(1-(6-Bromo-1,2-dimethyl-1H-indol-3-
yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)acetonitril (110)
N
N
O
OBrN
N
O
O
Br NBr
N
O
O
UV
UV
UV
VIS
Z E C
NC
CN CN
0 5 10 15 20 25 300
2000
4000
6000
8000Probe : 0.7 mg/ml E+Z in Benzol, 1h bei 365 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 4 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=65:35, 1.5 ml/min, λ=318 nm
Abs
orpt
ion
[μA
U]
t [min]
E
Z
C
E Z
C
Spektrenanhang 217
300 400 500 600 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2A
bsor
ptio
n
λ [nm]
300 400 500 600 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
Abs
orpt
ion
λ [nm]
c = 0.970x10-4 mol/l in Benzol λ = 365 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 2, 4, 6, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 180 s
c = 0.970x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 s
Spektrenanhang 218
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0
1.00
2.99
2.27
3.18
3.24
3.303.36
3.39
NN
O
O
CN
Br
E+Z
ppm (t1)50100150
166.
583
166.
145
150.
742
145.
348
137.
718
135.
269
123.
862
123.
436
122.
830
121.
920
120.
602
116.
749
115.
171
114.
052
112.
175
29.8
6526
.164
24.6
6922
.986
22.1
81
12.0
07
NN
O
O
CN
Br
E+Z
E : Z = 75 : 35
E : Z = 75 : 35
Spektrenanhang 219
10.9. Chromatogramme und Spektren zu 3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-
1-methyl-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-2,5-dion (137)
N
N
O
ON
N
O
O
N
N
O
O
UV
UV
UV
VIS
Z E C
0 2 4 6 8 100
10000
20000
30000
40000Probe : 0.7 mg/ml E+Z in Benzol, 1h bei 405 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 4 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=70: 30, 1.5 ml/min, λ=300 nm
Abs
orpt
ion
[μA
U]
t [min]
E+Z
C
C
Spektrenanhang 220
300 400 500 600 7000.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9Ab
sorp
tion
λ [nm]
300 400 500 600 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
Abs
orpt
ion
λ [nm]
c = 1.079x10-4 mol/l in Benzol λ = 365 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 45, 65, 90 s
c = 1.079x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 7, 10, 13, 16, 20, 25, 30, 40, 60, 90 s
Spektrenanhang 221
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0
1.221.181.081.12
3.11
3.05
3.01
2.992.93
3.00
NN
O
O
ppm (t1)50100150
169.
345
168.
942
147.
216
143.
387
137.
043
134.
130
125.
501
123.
970
123.
057
121.
498
120.
207
119.
619
117.
038
108.
972
29.7
7526
.087
23.6
6822
.716
21.9
20
11.9
89
NN
O
O
Spektrenanhang 222
10.10. Chromatogramme und Spektren zu (S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(1,2-
dimethyl-3-(1-(1-methyl-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)-pyrrolidin-3-yliden)-
ethyl)-1H-indol-6-yl)-propionsäure-methylester (152)
N
N
O
O
N
N
O
O
N
N
O
O
UV
UV
UV
VIS
Z
E
C
NH
O
O
O
O
NH
O
O
O
O
NH
O
O
O
O
0 2 4 6 8 100
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000Probe : 1.0 mg/ml E+Z in Acetonitril, 1h bei 365 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 4 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=80:20, 1.5 ml/min, λ=327 nm
Abs
orpt
ion
[μA
U]
t [min]
EZ
C
E Z
C
Spektrenanhang 223
300 400 500 600 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0Ab
sorp
tion
λ [nm]
300 400 500 600 7000.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Abs
orpt
ion
λ [nm]
c = 1.100x10-4 mol/l in Benzol λ = 365 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 7, 10, 13, 16, 20, 25, 30, 40, 60, 90 s
c = 1.100x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 17, 20, 25, 30, 40, 60, 90 s
Spektrenanhang 224
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0
1.00
1.15
1.14
0.79
0.95
3.512.61
1.903.02
2.63
5.69
8.97
2.81
NHO
O
O
O
NN
O
O 20
CH
Cl 3
CH
2Cl 2
Z-is
omer
Z-is
omer
Z-is
omer
H2O
ppm (t1)50100150
172.
688
172.
632
169.
000
168.
563
155.
313
146.
150
142.
513
137.
290
135.
234
130.
021
124.
341
124.
070
121.
251
119.
145
116.
321
109.
841
78.9
27
55.4
5851
.654
37.7
05
29.2
8627
.501
25.1
0522
.948
21.8
4620
.767
11.2
00
NHO
O
O
O
NN
O
O 20
E : Z = 80 : 20
E : Z = 80 : 20
NH
O
O
O
O
N
N
O
O
E+Z
NH
O
O
O
O
N
N
O
O
E+Z
Danksagung 225
Danksagung
An erster Stelle danke ich Frau Prof. Dr. Karola Rück-Braun für die Möglichkeit zur
Promotion in Ihrem Arbeitskreis, die interessante Themenstellung und die großzügige
finanzielle Unterstützung. Zudem danke ich ihr für das in mich gesetzte Vertrauen, die vielen
fruchtbaren fachlichen Diskussionen, den Freiraum in der Gestaltung dieser Arbeit und die
Ermöglichung der Teilnahme an nationalen und internationalen Konferenzen.
Herrn Prof. Dr. Siegfried Blechert danke ich für die Übernahme der zweiten Bericht-
erstattung.
Herrn Prof. Dr. Thorsten Ressler danke ich für die Übernahme des Prüfungsvorsitzes.
Herrn Dr. Höhne danke ich für die Aufnahme von Massenspektren, Frau Klose für das
Vermessen von IR-Spektren und Frau Becker für die Anfertigung von Elemetaranalysen.
Herrn Dr. Zeisberg danke ich für die Hilfe bei NMR-Problemen, Herrn Dr. Spindler für seine
Unterstützung bei Computerproblemen. Herrn Prof. Dr.-Ing. Pickard und Frau Borowski
danke ich für die Durchführung und Auswertung der Röntgenstrukturanalyse. Auch allen
anderen Angestellten des Instituts gilt für Ihre Unterstützung mein Dank.
Den ehemaligen und aktiven Mitgliedern des Arbeitsreises Rück-Braun, die mit zum
Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben danke ich für ihre Hilfsbereitschaft: Markku Lager
für alles, was einen guten Laborkollegen und Freund ausmacht. Maren Fürst, Wencke Steinle,
Thomas Hennig und Bernhard Otto für ihre Hilfe bei der Einarbeitung im Arbeitskreis und
auftretenden Problemen. Christine Schulz, Bernhard Otto und Paul Dietrich für die hilfreichen
Diskussionen auf dem Gebiet der Fulgid- und Fulgimidchemie. Beate Priewisch für ihre
Anregungen zur Fulgimidsynthese.
Paul Dietrich, Fabian Michalik und Matthias Gramzow gilt für ihre im Rahmen von
Fortgeschrittenenpraktika und als Forschungsstudenten geleisteten Beiträge mein Dank.
Besonders bei Fabian bedanke ich mich für seine Ausdauer bei der Fulgidsynthese, die gute
Laboratmosphäre und jahreszeitlich unangepaßtes Liedgut. Markku Lager, Tonia Freysoldt,
Christine Schulz und Paul Dietrich danke ich für das Korrekturlesen dieser Arbeit.
Danksagung 226
Abschließend möchte ich allen danken, die die Entstehung dieser Arbeit ermöglicht haben
und bislang keine Erwähnung fanden. Mein besonderer Dank gilt dabei meinen Eltern für Ihre
Unterstützung auf meinem bisherigen Weg.