synthesis and biological evaluation of 2-(3′-(1h-tetrazol-5-yl)bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)glycine...

7
Synthesis and Biological Evaluation of 2-(3 0 -(1H-Tetrazol-5-yl) bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)glycine (S-TBPG), a Novel mGlu1 Receptor Antagonist Gabriele Costantino, a Katiuscia Maltoni, a Maura Marinozzi, a Emidio Camaioni, a Laurent Prezeau, b Jean-Philippe Pin b and Roberto Pellicciari a, * a Dipartimento di Chimica e Tecnologia del Farmaco. Universita Á di Perugia, Via del Liceo 1, 06123 Perugia, Italy b Centre National de la Recherche Scienti®que, UPR 9023 Ð CCIPE, 141 Rue de la Cardonille, 34094 Montpellier, France Received 12 July 2000; accepted 22 August 2000 AbstractÐThe design and synthesis of 2-(3 0 -(1H-tetrazol-5-yl)bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)glycine (S-TBPG), a novel mGluR1 antagonist is reported. S-TBPG is characterized by the bioisosteric replacement of the distal carboxy group of 2-(3 0 -carboxybicyclo [1.1.1]pent- 1-yl)glycine (S-CBPG) by a tetrazolyl moiety. Despite a moderate reduction in potency, S-TBPG is a selective mGluR1 antagonist (69 mM), with no activity at other mGluR subtypes. The interesting biological pro®le of S-TBPG, coupled with its peculiar chemical structure, is discussed in terms of the structure±activity relationship (SAR) of mGluR1 antagonists. # 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. Introduction Metabotropic glutamate (mGlu) receptors constitute a heterogeneous family of G-protein coupled receptors activated by synaptically released l-glutamic acid (1). 1 At least eight genes encode for molecularly diverse receptor subtypes that, when functionally expressed in heterologous systems, couple to a variety of eector sys- tems. On the basis of the deduced sequence homology and the transduction mechanisms, the eight mGlu receptor subtypes so far cloned have been classi®ed into three groups. Group I includes mGlu1 and mGlu5 which are positively coupled to phospholipase C (PLC); group II (mGlu2 and mGlu3) and group III (mGlu4, mGlu6, mGlu7, and mGlu8) are both negatively coupled to adenylyl cyclase (AC) but are endowed with dierent pharmacology, dierent neuronal and/or glial localiza- tion and share little sequence homology with each other. The molecular and functional diversity of the mGlu family has fostered the search for potent and subtype selective agonists and antagonists which may be of help in proving the physiopathological role of individual subtypes en route towards clinically useful drugs. Recent reports, in particular, point out an inherent role for mGlu1 subtype in the induction and in the progres- sion of the post-ischemic neuronal damage, 2 as well as the notion that mGlu1 antagonists might be clinically employed as neuroprotective agents following ischemia and oxygen/glucose deprivation. 3 The search for selective mGlu1 antagonists, as well as for other subtype selective antagonists, has been for many years a knotty problem. The class of carboxy- phenylglycines (CPGs, 2±5, Chart 1), ®rst reported by Watkins in 1993, 4 has provided the source for mGlu receptor antagonists. CPGs have played a fundamental role in the study of mGlu receptors since they were the ®rst antagonists with selectivity over glutamate iono- tropic receptors; nonetheless, CPGs of the ®rst genera- tion were generally endowed with low potency and poor selectivity. Several research laboratories have since then addressed the problem of improving the potency and the selectivity of the CPG class of compounds. As a result, CPG derivatives such as 4, endowed with low to sub-micromolar range potency and group or subtype selectivity, are now available. 5 In this frame, we focused our attention on the task of de®ning the structure±activity relationship (SAR) for the class of carboxyphenylglycines with the aim of dis- closing the structural features responsible for selective 0968-0896/01/$ - see front matter # 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. PII: S0968-0896(00)00270-4 Bioorganic & Medicinal Chemistry 9 (2001) 221±227 *Corresponding author. Tel.: +39-075-585-5128; fax: +39-075-585- 5124; e-mail: [email protected]

Upload: gabriele-costantino

Post on 05-Jul-2016

215 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: Synthesis and biological evaluation of 2-(3′-(1H-tetrazol-5-yl)bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)glycine (S-TBPG), a novel mGlu1 receptor antagonist

��������� � ��� ���� �� ����� �� ���������������� ���� ������ ��� � �!"������� �� ����� �����#$�% &��� '$ ��

(���"��� )��������

�������� ������� � �������� ������ � ����� �������� � ����� ������� �

������� ������� � ������������� ���� ��� ����� ������������ ������������ �� � ����� � ������� ��� ������� ���������� �� �������� ��� ��� ���� �� ��� ! �������� "���#

������ $����� �� �� %�� ��� � &�����'(��� ��% )� ! * ��"�+� �,� %�� �� �� ��������� !,�), -��������� �����

�������� � ���! """# �������� $�%�� """

)������*&�� ���%� ��� !����� ' �()��(�.���������*�!�+���!��,�-�-�.�������!�+%�!���� (&�&/��+ � ���� ������ ����%���� �������- &�&/�� � ������������� �! ��� �������� ����������� ' ��� ����� ����0! %��� ' �()������0!���!�� ,�-�-�.�������!�+%�!���� (&��/��+ �! � �������!� ����!- 1����� � ������� �������� �� �����! &�&/�� � � �������� ������ ����%���(23��+ 4��� � �������! �� ���� ����� ���!��- &�� ���������% ���%���� ��5�� ' &�&/�� ������ 4��� �� �������� ���������������� � ������ �� ���� ' ��� ��������6�������! ���������� (7$�+ ' ������ ����%���- � ""� ������� 7������ ���-$�� ��%�� �������-

+����������

���������� %�������� (����+ ������� �������� ������%���� '����! ' �������� ������ ���������������� �! !���������! ������� ��%������� ���� (�+-�

$� ���� ��%�� %��� ����� '� ���������! ������������� ���!�� ���� 4��� '���������! �0����� ��������%� !��� ����� � � ������! ' �8���� !����- 9� ��� ��� ' ��� ������� �:����� ���%!��� ��� ���������� �������� ��� ��%�� ����������� ���!�� '�� ����� ���� ���� ����5�� �������� %���- ���� ; ������� ����� ��� ����*4���� ��� �������! ������ � ��������� � (���+#%��� ;; (���� ��� ����)+ ��� %��� ;;; (����< ����2 ����= ��� ����>+ ��� ��� ��%������! ������� ����!�!� �!���� ($�+ ��� ��� ���4�� 4��� ��8�������������%! ��8����� ������� ���?� %���� ����������� ��� ���� ������ �:����� ���%! 4��� ���� ����-

&�� �������� ��� '�������� �������! ' ��� ����'����! �� '����� ��� ����� '� ����� ��� ���!���������� �%��� ��� ����%��� 4���� ��! �� ' ������ �����% ��� ��!������%���� ��� ' �������������!�� �� ���� �4��� ���������! ��'�� ���%-

������ ����� �� ���������� ���� �� �� �������� ���'� ����� ���!�� �� ��� �������� ��� �� ��� ��%����� ' ��� ���������� ������� ����%� � 4��� ���� ���� ���� ����� ����%��� ��%�� �� ���������!����!�� � ������������� �%��� '��4��% ���������� 0!%��?%���� ����������-)

&�� ����� '� �������� ����� ����%��� � 4��� �'� ���� ���!�� �������� ����%��� �� ���� '����! !��� � @���! ������- &�� ��� ' ����0!�����!�%�!���� (��� �6� ����� �+ 5�� ������� �!A��@�� �� �33) < �� ������� ��� ���� '� ����������� ����%���- ��� ���� ���!�� � '������������� �� ��� ���! ' ���� ������� ���� ���! 4��� ���5�� ����%��� 4��� ���������! ��� %�������� �������� �������# �������� ��� ' ��� 5�� %��������� 4��� %�������! ���4�� 4��� �4 �����! ��� �����������!- 7������ ������� ��������� ���� ���� ����������� ��� ������ ' �������% ��� �����! ������ ���������! ' ��� ��� ��� ' ������- $ ������ ��� ���������� ��� � , ���4�� 4��� �4 ������������ ���%� �����! ��� %��� � ���!�����������! ��� �4 ���������-*

;� ��� '���� 4� '���� �� �������� � ��� ��@ '��5���% ��� ��������6�������! ���������� (7$�+ '���� ��� ' ����0!����!�%�!���� 4��� ��� ��� ' �������% ��� ��������� '������ �������� '� ��������

"32>�">32?"�?B � �� '��� ������ � ""� ������� 7������ ���- $�� ��%�� �������-�; ; C 7"32>�">32("" +"" ="�<

/��%���� D ��������� �������! 3 ( ""�+ �6 =

����������% �����- &��-C E)3�"=*�*>*�*� ># '�0C E)3�"=*�*>*�*� <# ������C ��F����%-��

Page 2: Synthesis and biological evaluation of 2-(3′-(1H-tetrazol-5-yl)bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)glycine (S-TBPG), a novel mGlu1 receptor antagonist

����%��� �4��� ���������� ���� ������� ���!��(����� +- &�� �� ������� 4� � ����� ��� ��������' <�����0!����!�%�!���� (<���� �+ ��� �4 ����'������ ��� � ������%��� ����� ��������� ��� �� �8�����%�����! ��� ���������! � %��� ; ���� ������� ����%����- &�� 5�� ��������� '������ 4� �@ ��� ������ 4���� �������� ��� ���4��� ��� ������� ���% ' <����

(�+ ��� ��� %�!���� ����!- &�� ��%���5����� ' ������ ��� � 5����������� ���% !������ $;1$ (-+ ���'���������! ��������� ����%�� ���4�� 4��� ��4�� �����! ���� ��� ������ ������ <���� (�+ ���4��� �� �������� ���������! 4��� � �������! �� %���;; %��� ;;; ��� ����* ������� ���!��-2

&�� ���� ��������� '������ � �� ������%���� 4� ������ ���!�� �! ��� ������� ���% ' ���- ;����� 4����%�� ���� ��� ������� ���% ��! ������ ���� � ������ ���4��� ������������ %��� � �� ��������� ��� ����5� ����������- &�� 4� ���%��� ���!�������� &��/�� (.+ = 4���� ��� ��������� ����!���:�����! �������� '� ��� ������� ���% �� @�����%��� ����������� %��� �� � ������� ������ �������� ��� � ���4�� 4��� � ���! ��8����� ��!����������� ��5��- &�� %� �������! ' . � ������������ ����%��� 4� ��� ��5������ ���� ��� �������� ���% � �� ������! ������! '� ��� �������!- &��/�� (.+ � �4���� �%��5�����! ����� ���� <����(�+ ��� 4� 4������ 4������ ��� �������� �� ���%������ ���� �8����� ��� �����! ' &��/�� (.+- &�� 4� ������� ��� !����� ' $�G1$ (/+ > 4���� ��������� ���!� ����! � ���� � @��� ��� ������������� %��� ���� �� � ������� ������� � ��� �������� ���% � ��� ��������� ����!- ;��������%�! $�G1$ (/+ �� �0����! ��� ��� ���%�� � <���� (�+-A��� ����� � ���� ��%��� �4���� / 4� �4� ��� ��! � 4��@ ����� ����%���- &�� �� ' �H���! '/ 4��� ������ � <���� (�+ � &��/�� (.+ ��� ������'�� �� ������� � ��� ������� �� ��� ����� ' ��������- ;� ���� �� ���� �4���� ���� &��/�� (.+ ���$�G1$ (/+ ��� ������������� �! ��8����� ����������4��� ������������ %���- ;����� ���� &��/��(.+ � �%��5�����! ����� ���� $�G1$ (/+ ��� <����(�+ ����' ��� 7$� ���! ��:���� ��� �8��� ' ��� ����������4��� ������������ %��� � �� ������%���� �� ������ ' ��������� ����������- &�� 4� ���� �����%����� !����� ' � ���� ��������� ���������� �()��(�.���������*�!�+���!��,�-�-�.�������!�+%�!���� (&�&/�� 0+ ������������� �! ��� ��������� ' ��� ���������0!���� �! � �������� ����!- ;����� ��� ��������

1��� �

1��� �

/� ������ �� ��� 0 1���� -��� � ��� ) 2 ���3 �4 5

Page 3: Synthesis and biological evaluation of 2-(3′-(1H-tetrazol-5-yl)bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)glycine (S-TBPG), a novel mGlu1 receptor antagonist

���% � � ������� ������ �� ���� ' ������! ����!��%�� ��� ���������! ��� �� � �%��5�����! ��%������ ��� ����0!���� %���- &�� !����� ��� ��� �����������! ���%���� ��������� ' 0 ��� ������� ������-

1��'�����

&�� !����� ' &� ��� %�&/�� (0 ��� �2 ����������!+ ������� �� 7����� � ������ ��� ������ �� � � @�!������������-

/���I! �� 4� �������� �������! � �������� �! �����3

��� �������! ������� �! �-= �����5����� ' �� ������ ���������% ��!� ������� �8���� ��� ������ �� 4���� 4� �������� ��� ��� ���' ���� �� ����� ������@����� ������� (>2J+-�" ����!��)�������!�����!��,�-�-�.��������������0!���� (�,+ 4� ������'�� ��� ������ �� ����%� ��� ���������% ��!�������� ��� ���!������ ' �, �! 79�� %��� ��� ��������� (3<J+-�" &�� ������ 4� �������� � ��� ���������!�������������� �������� �- ���% ��������!��������� (�/�7�K)+ �� 0!���� (3>J+-�� &�� 7�6K ���4� ������! ������� �! ��������� 4��� %��� �!��%��������� �� ��9L � %��� ��� ���������% '��� ��������� �. 4���� 4� ���� �������� � ����!� �����������

���% ����!� ������ ��� ��)K (2<J+- 1;/$L ��������� ' �/ !������ ��� �����!�� �0 �) 4���� 4� ����������� 4��� (%+�������!�%�!���� �� ��9L '��4�� �!��������� ' ��� �������% 7��8 ��� 4��� &�7�K �%��� � -*C� (�L K��+ ��0���� ' ��� �4 �0����������������� �2 ��� �� 4���� 4��� �������� �! I��������%����! �� > ��� �"J !���� ����������!-$������% � ��� @�4� ��������� �8��� ' ������������!�%�!���� 4��� ����!�� �� ���������������7����@�� ������� ��� ��� �������� ����������� ����� ��4�! '���� ������ ������ ����� �� �%� � ����' ��� ������!�%�!���� ����!��-�< &�� �����������

�2 ��� �� ���������� 4��� �� &���5%������ �� ����������������� ������- &�� �4 ����������� �2 ��� ��4��� �������� � 0������� ������%� 4��� ���� ������������� ������ (L��+ �!���!� ��� �� �0����%� �������%����! � �8�� (&+� �()��(�.���������*�!�+���!��,�-�-�.�������!�+%�!���� (0 &�&/��+ ��� (%+� �()��(�.���������*�!�+���!��,�-�-�.�������!�+%�!���� (�2 %�&/��+�� =* ��� ="J !���� ������% '�� ��� ��������� ������������ ����������-

#��'�� ���� �� �����

&�� �8��� ' &�&/�� (0+ 4� �0������ � L�� 3) �������������! �0�����% ������� �����*� ����� ������<�- &�� ��� ���� �� ' ������� ��������� 4���� '� ��! ����� ���!��- &�� ��! ������ '�������% ��� ;� ����������� �� ��� ���� ��� �%������������- &��%� %��� ; ����� (������� �*�+��������! ������ � ��������� � ��� %��� ;; ���;;; (����� ��� �<� ����������!+ � ��- &�� �������% ' ���� ������ ����� � ��� 4� ���� ������! ���0�����% ���� ������� 4��� ��� �������� �������� � ������ �� 4���� ��� ����0!� �������� 3 ������� ' �: 4��� �������� �! ��� ' �� -�* �2 A� �����������! ������� ���� ��� ��������%���� ��5�� '����� ��� �����< ���������� ���% ��� ��! 4������������ � ��� ���������� �! �������% ��� ���������� ' �$�� '������-�2

3���������

$ �4� �� M�%��� � ��%������� ���� �� ��� ���������� ;� '������ �� ���� �0�����% ������� � �*����� � ����� � �<� 4��� �:�3- A��� ������� �� ������������ ' �""" �� 7�&/�� (0+ ��� �� �%���5�����! �������� ;� '������ �� ���� �0�����%

����'� � (�+ (�+ 79�� ��I�0# (��+ ��9L ��I�0# (�+ &LM K�9L?�L)9L# (�+ (�+ � 9 �� �� 9# (��+ KL) �L �� # (�+ 79�� # (�+ (�/�+)7�K) 0!���� ��"�# ('+ L�� (%+?�L)9L# (%+ &�/� �L��)?1�M# (�+ 1;/$L ������ �=> ��# (�+ (�+ (%+� �����!�%�!���� ��9L ��# (��+ &�7�K " �� ���� ��# (���+ I�� ������%����!# (�+ (�+ ��(9$�+< �L �� C��9L (�C� �?�+ " ��# (��+ 2K L�� ��I�0# (���+ 14�0 *"N � "" �"J �!-

/� ������ �� ��� 0 1���� -��� � ��� ) 2 ���3 �4 5 )

Page 4: Synthesis and biological evaluation of 2-(3′-(1H-tetrazol-5-yl)bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)glycine (S-TBPG), a novel mGlu1 receptor antagonist

������� �*� � � �<�- & ��� � ����� ����%������ �8��� ' &�&/�� (0+ � ��� ����� ���� �0������% ���� ������� 4��� ��������� 4��� � �������������� ����� �� ��*" ����� (��� '� ������� *�� '� �����*� "�� '� ����� ��� )"�� '������<�+ (M�%- +-

&�&/�� (0+ 4� ������� �� � ����������� ' �"""��*��� ��'�� ��� �����% ��� ��������� 4��� ���- K��������� ' ��� �����8��� 4� ������ �� ���� �0�����%

�����*� � � �<�- L4���� � ���% ��������� '��� ��� �8��� (3>-2�*->J ���������# �O)+ 4� ������4��� �"""�� &�&/�� (0+ 4��� �� ;�*" ' 2>-3��"-=�� � ���������� �! ���������% ��� ��� (���+����������������� ' ������� �! ��������% ����������� '&�&/�� (0+-

&��� ���� �������� &�&/�� (0+ � � ���� ��������!����� ��� ���!�� �������� ������ ����%���-$����%� ��� ����� ��� �������� ����� ����%���

4����� � (�+ &�&/�� ������� ������������� ��������� ' �������- ���� �0�����% ��� ��8����� ������� 4��� ��������� 4��� &�&/�� ������� ��������� 4��� ����� (����������� ����� ��� ��*" ' ����� � ���� �������+- 9��! ��� ���� �0�����% ������� ��� �� �4 ��!������� �� ��� �������� ' ;� ��� ��� ��������� ��� ���������% ���� &�&/�� ����� � �� ����%��� �� ��� �������- (�+ &�&/�� �� ��%��� �������! � ������� �*� � ��� �<�- ���� �0�����% ��� ������� � �����*� � ����� � �<� 4��� �:�3 4��� ��������� 4��� ����� (�"""��+ � &�&/�� (�"""��+- K �%��5���� �8��� � ��! ' ���� ������� 4� ������ '� &�&/�� 4���� ��� ��������� ���� �������)-*� � =-*�'�� �� ����� �0��������-

4����� � &�� ;�*" ' &�&/�� � ������� 4� �������� �! ���������% ��� (���+�������� ��������� ' ������� �0�����% ���� �! ��������%����������� ' &�&/��-

< /� ������ �� ��� 0 1���� -��� � ��� ) 2 ���3 �4 5

Page 5: Synthesis and biological evaluation of 2-(3′-(1H-tetrazol-5-yl)bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)glycine (S-TBPG), a novel mGlu1 receptor antagonist

���� �������! �������� �� ��� ���������� ��� �������! '&�&/�� (0+ ������ �� ���������� �� ������� ���� 7$� '� ����� ����%���- ;� ���������� &�&/��(0+ 4� ���%��� 4��� ��� ��� ' ���������% ��� �8��� '���%������% ��� ������� ���4��� ������������%��� �� &��/�� (.+ ����%��- &�� ���������� '��� �������� ���% �� ����� ' ��� ����0!���� ����!������� ��� ����������� ������� ' ���� �$P

(M�%- )+-

A��� ������� 4��� ��� �������! ' &��/�� (.+ &�&/�� (0+ � ���� -*�'�� �� ����� � ���������%��� ��� �� �� �4 ��! ������� �%��� ������*- &��� ���� �������� ���� ��� ��������� '��� ����0!���� ����! �! ��� �������� ���% � ������������ '� ��� �������!- L4���� ���� &�&/�� (0+�� ��� ��� ���%�� � <���� (�+ ��� ������� �� ����������! ���� �� �����! ������� � ��� �4�� ������!' ��� �������� ���% 4��� ������ � ��� ����0!��������!- L���� �� ��� �� �������� ���� ��� �8��� '��������% ��� ���%�� ���4��� ����������� %����� � ��� Q�������R ������� ' ��� � ���4��������� �! ��� �4�� �6�- &�� �������� ���4� � ������� ��� 7$� '� ��� ��� ' ���������%���- &�� ��������� ������ � 4��� �������� �!��� ������ ��� ��� ��� �� �������� � � ������ '��� ����!� ���%- &�� ������� �� ��� ��� ' ��� ����� ��� ��� ��� ' $�G1$ (/+ � ����������� '� ��� ��������! ��� �%%����% ��� �0������ ' � ��%�� ' ����������� �� ��� ������ ���- &�� ������� ���4��� ������������ %��� ��� �� � �� �� ������� ���-;����� ��� ������ ������� ���4��� ��� ����� ������%��� ��� ��� ������������ ����! 4��� �! ��� ��� �� �4���� � �� ��� ��� ' &��/�� (.+ �������%���� ��� ������! ' ��� ����� ����! � @���-

;� ������� 4� ���� ������� &�&/�� (0+ � � ���� ���!�� �������� ����� ����%���-

&�&/�� (0+ �� ���4�� � � �0���� ��� ��������6�������! ���������� '� ����� ����%��� ��� ��������� � ��4 �0����� ' �� ����� ����%��� 4��� ��8��� �� ����* ������� � �� �������� � � ���������%���� �� � ���! ��� ��� ' ����� ���!�� ����!������%���� �������-

�5"���'���

1��'�����

$���� '����� ������� ��� ������ 4��� ����������� ��%����� ��� ���� ����������!- $�� �������4��� ������� �� ����� �� ��%� ��������- ������%���� 4��� ���������� �! ��� ��������! ����� � � /�S ���*)* ������������� �������� ��� ��� ����������- �L ����)� K�� ������ 4��� ��@�� � � /��@�� $� "" �����������- ���� �������� ��'� ��� ������� �� ����4�5��� '�� ���������!������ �0���� 4��� 1 9 4����4� �� ��� � �� �������� �������- ����� ����������'� ��� ������� �� ��� ���% ������ � �������� ��������- &�� ����������� ��� ��� � '��4C ��%���# �� ����� ������# � ���������- M��� ������%����! 4����'���� � ����@ ����� %�� ("-"<"6"-"2)��+- 7�����5� ������ 4��� ������� � � ��� 1���)2" ��%��������������-

6���� ���������������� ����� ������ ���� ������ ��� � �!�"������������5� �� ��-� &�������!���� ����� (�3-3 % "-"2��+ 4� ����� � � ����� ' ��� ������� �� (<-* % "-")��+ �� 0!���� ()"��+- &�� �������% ��0���� 4������� �� ��" �� ����� ��%�- $'��� 2" � ��� ����� 4���������� 8 ����������� 4� ����� (*"��+ ��� �������� 4� 4���� 4��� ��0��� (>� "��+- &�� ������������ ���� 4� ����� (K� 79<+ ��� ����������� �!���� ��� ������ �������� �- (�)-3 % 3*J+C �L K��(�1��)+ � �-""6�-2" ( =L � )��/�+# -*" (2L )��L +# )-2* ()L �9 �L)+#

�)� K�� (�1��)+ ��)- �=-� 2-2 =-= ))-* )>-> *�-) *)-3 �2"-� �23-*-

6���� ������������ ���� ������ ��� � �!"�������������5� �� ��.� $ ����� ' �- (�"-= % "-" ��+ �� ��!��9L ()""��+ 4� ������� 4��� ���!��� �!��%���������- $'��� ) � ��� ����� 4� ��������� 8 ��� ��������� 4� ���������� 4��� ��0��� � %��� ��� '��� ��������� �. ()-=< % >>J+C �L K�� (�1��)+ � -2* (2L )��L + )-=" ()L �9 �L)+ 3-�* (�L KL+# �)�K�� (�1��)+ � )�-< )3-* * -� *<- �*<-2 �23-<-

6���� ���������� ������ ���� ������ ��� � �!"������������5� �� ��/� $ ����� ' ��K) (<-2 % <*���+ ���L��)C1�M ( <�� C�+ 4� ������ ��� � ����� '<*��� � � � ��%���! ������ ����� ' �. (<-< %

4����� � ������� ���4��� <���� (�+ &��/�� (.+ &�$�G1$ (/+ ��� &�&/�� (0+ �� ���� ' ������� ���4��� ������������ %���-

/� ������ �� ��� 0 1���� -��� � ��� ) 2 ���3 �4 5 *

Page 6: Synthesis and biological evaluation of 2-(3′-(1H-tetrazol-5-yl)bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)glycine (S-TBPG), a novel mGlu1 receptor antagonist

)���+ ��� ����!� ������ (>- % *���+ �� �L��)C1�M (��*�� C�+- $'��� �-* � ��� ������� ��0���� 4������������ 4��� KL�� ��� ��� ����� 4� ���������8- &�� ������ 4� ��@�� �� �� �� 9 ()""��+ ��� ����%���� ���� 4� 4���� 4��� L 9 (<�<"��+ �����(K� 79<+ ��� ��������� � %��� � ������ ������4���� 4� ����5�� �! I�� ������%����!- ������4��� �������� �����C��9$� (3"C�"+ %��� �/ (2-) % 2<J+C�� �><6�>= ��# �LK�� (�1��)+ � -*" (2L )��L + )-=" ()L �9 �L)+ =-"6=-*" (�*L �������+-

���������� ������ ���� ������ ��� � �!"������������5� ���� ��0� $ �=> �� ����� ' 1;/$��L (�-*��� ������ >-="��+ 4� ������ ��� )"��� � ��=> �� ����� ' �/ (*-> % �)-"���+ �� ��! ������(�*"��+- $'��� )"��� ��� ������� 4� :������� 4���������� ( "��+ ��� �������� KL<�� (�""��+ ������� ���4�� � 4��� �� � �� �����������- &���%���� ���� 4� �������� ��� ��� �:��� ���� 4��0������� 4��� ���!� ������� ()�<"��+- &�� ��������%���� ���� 4��� 4���� 4��� 4���� ( �*"��+ �����(K� 79<+ ��������� ��� ����5�� �! I�� �������%����!- ������ 4��� �������� �����C��9$� (>"C "+%��� �0 ()-* % 2<J+C �� �*36�2) ��# �L K�� (�1��)+� -<* (2L )��L + 2-3"6=-<" (�*L �������+ 3-** (�L �L9+# �)� K�� (�1��)+ � )<-2 <*-� * -> >)-� � =-= � >-) �)"- �<�-) �2 -3 �3=-3-

����� � ��������������#���� � ����� !��������������� ���������� ���� ������ ��� � �!"������� !� ���������� �� ��2� ��� (%+�������!�%�!���� (�-" % =-<���+ 4������ � � ����� ' ��� �����!�� � ()-" % =-<���+ ����!��9L (�*"��+ ��� ��� �������% ��0���� 4� �������� �� ����������� '� ) �- $'��� ����% � " �� &�7�K (�-* % �<->���+ 4� �����- $'��� � � �������� 4� ��������� 8 ��� ��� ������ 4� ����5�� �!I�� ������%����!- ������ 4��� �������� �����C��9$� (>"C "+ %��� �2 ("-)> % >J+C �� = 6=* ��# �LK�� (�1��)+ � - " (2L )��L + )-<" (�L �L�K+ )-<"6)-** (�L � �L��+ )-=" (�L �� 7O)->��� 3-)L� �.�9L+ <-"* (�L �� 7O)-> ��� 3-)L� �.�9L+ =-""6=-*" ( "L �������+# �)� K��(�1��)+ � ))-2 <"- <>-3 *�- 2)-" 2=- >)- ��>-� � =-> � >-) � >-> �)"-) �)>-< �<�-) �2)-"# ,�.1 " �)2-"(� � ��9L+- 7���:���� ������ 4��� ��� ��� �����%��� �� ("-�< % �"J+C �� =*6=> ��# �L K�� (�1��)+� - * (2L )��L + )-*"6)->" ( L � �L�� ����.�9L+ )->" (�L �L�K+ )-3* (�L �� 7O<-) ���=-*L� �.�9L+ 2-3"6=-<" ( "L �������+# �)�K�� (�1��)+ � ))-2 <"-2 <3-* *�-< 2)- 22-* >)-� ��>-� � =-< � =-= � >- � >-> �)"- �)3-< �<�-) �2 -># ,�.1 " ��2-" (� � ��9L+-

������������������� ���� ������ ��� � �!"������� !� ������0� ���� (;T+ ������� (2)*�% �-<<���+ 4� ������ � " �� ����� ' ��� ������� �2 (2="�% �- "���+�� ���!��� ��9LC�L �� (� �� �C�+- $'��� �"���������� ��8�� �L = 4� ����� (� ��+ ��� ����������% ��0���� 4� 5������ 4��� ��� ��� ' ������-$'��� ��������� ' ��� ����� ��� ������ 4���I�0�� �� 2K L�� ( "��+ '� � �- &�� ������� ��0����� 4� ���4�� � �� � �� ����������� ���4���� 4��� �����!� ����� ( ��"��+- &�� �:���

���� 4� ��������� � ��!�� ��� ��� ������ 4�����5�� �! �� �0����%� ������%����! (14�0*"AN � ""+- ������ 4��� �"J �!������ �8���� 0(�>3�% =*J+C �� > 6 >< ��# �L K�� (1 9+ � - �(2L )��L + )-2* (�L �L+# �)� K�� (1 9+ �)>-> *�- *<-) �*<-< �="-3# ,�.1 " E��-< (� � L 9+-

������������������� ���� ������ ��� � �!"������� !� �������2� ���� (;T+ ������� ()="�% "-="���+ 4� ������ � " �� ����� ' ��� ������� �� ()>2�% "-="���+ �����!��� ��9L6�L �� (>�� �C�+- $'��� �"���������� ��8�� �L = 4� ����� (� ��+ ��� ����������% ��0���� 4� 5������ 4��� ��� ��� ' ������- $'������������ ' ��� ����� ��� ������ 4� ��I�0�� �� 2KL�� ( "��+ '� � �- &�� ������� ��0���� 4� ���4��� �� � �� ����������� ��� 4���� 4��� �����!������ ( ��"��+- &�� �:��� ���� 4� ��������� ���!�� ��� ��� ������ 4� ����5�� �! �� �0����%�������%����! (14�0 *"AN � ""+- ������ 4����"J �!������ �8���� �2 (�")�% ="J+C �� >"6 > ��# �L K�� (1 9+ � - � (2L )��L + )-="(�L �L+# �)� K�� (1 9+ � )>-2 *�-" *<-� �*<-" �="-=# ,�.1 " ��*-) (� � L 9+-

��� ���

1� ���� � ����������� �� 7�8 �0� �� �

L�� 3) ���� 4��� �������� �� 1������R ���5����%��R ������ (1��� ���� /�� ���� M�����+����������� 4��� �"J '���� ���' ���� ��� ����'������! ������������ � �������! ��������-�2 ������������� 4� ������� �� �� � ���� ����� ' )"" �� 4����" �% ������� 1K$ ������ 1K$ ��������% ������("-) �%+ ����� ( �%+ � �����<� (* �%+ ��� �" ������� ����-�= & ���4 ����� � �����<� � ����������� ���� ������� 4��� ���0����� 4��� ��� ���������������� �:�3 � �������! ��������-�2 �> /�����%�������� ����������� �� ��� �������� ������ 4�'��� � ��'����! �8��� �� '��������% �����*� 4����0����� 4��� ��� ��%� �H���! %�������� ����������$$��-�3

3����'������ �� ������� "���"��� �+#� ���'� ����

1����������� ' ����� ������� ����������� ������'����� ���� 4� ���'���� �'��� �������% ��� ���������%�� 4��� ,)L.��!������ ( )-<��?�� K�K M�����+- &�� ��������� 4� �������� '� )"��� �� ������� ��������% �"�� ���� ��� ��������� ������������ ' ����%��� � �%���- &�� ���� ;� '������4� ���������� �'��� )"��� ��������� �� ��� ������� '�"�� ���� ��� ��� %�������� ��%�����% ���!�� %��������� �!������ ���������� (�G?��+ ��� �� �!������� � ���� ��� ����� ����� ' %�������� �������'�� ��� ����- ����� ��� �0����� � ��� ����� ' ;�������� ��� ��� �����������! ������ �� ��� ��������-

(���������

�- ����������� �-# ������� �- ����� 8��� � ��� 1��� �000 ! <))-

2 /� ������ �� ��� 0 1���� -��� � ��� ) 2 ���3 �4 5

Page 7: Synthesis and biological evaluation of 2-(3′-(1H-tetrazol-5-yl)bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)glycine (S-TBPG), a novel mGlu1 receptor antagonist

- /��� M-# G%���� $- ���� $���9��� �000 :) **-)- �����%�������������� 1- �-# ����%������ M-# ���� �-#���� $-# $������&���%�� 7-# ����������� �-# ���� M-$���� �������# �000 !; �2"=-<- ���� 7- $-# ���� 1- �-# ��� �- �-# ����� �- L-# �@ �- �-# 7����� 1- �-# G�������!� �- �-# ����� �- �-# 7��� &-�-# A��@�� �- �- +��� 7� � ������� �00� ,, �3*-*- ����@ /- �-# /�@�� 7- �-# ���4��! �-# L���� �- �-#���%�� $- �- 1���� -��� � ��� ����� �00. 5 ===-2- ����������� �-# ������ �-# ������� �-# �������� �-#K������� /-# ��@��� �-# ������� $-# ������� �-# ����� M-# &���� �- 7� -��� � ��� �00� !; )=�=-=- ����������� �-# ������ �-# �������� �-# K������� /-#������� �-# &���� �- 7� -��� � ��� �00- !) >=<->- ����������� �-# ������� �-# ����%��� �-# ������ �-#/����� ;-# ��� �- �- 1���� -��� � ��� ����� �00/ ; �*23-3- ���!�@� �-# ����� �- 7� 8��� � ��� �0// :! <*3)-

�"- 1���� �- A-# &�!�� 1- �- 7� 8��� � ��� �00, :) 3>2-��- 7��� �-# K���@� �-# ;��� &-# ����� 7- 7� 8���<������ � ��� �0.� !! ))=-� - ������ �-# L�����% �- &#� ���� �0/0 �3>-�)- U�@���@�� �- ;-# ������� ;- �- ����� ��� ����� �0-� �, 2�3-�<- ���@�����! &- �-# L���� �- $- ����� ��� �00� :� 3�=3-�*- ��@��� /- �-# M��'�� U-# ����% �- 1-# ����� 1-#/���� L- �- $����� �00� !�! =<-�2- ����� �-# ���! 7-# /����� ;-# ���������� �-��-# ��������� 7-# /�@���� �-# ��� �-��--�� � ������� �00- :� 3 )-�=- /����� ;-# ���������� �-��-# 1� ���� �-# /�@���� �-#$���� M-# ��� �-��- $���� �������# �00/ !5 �"<)-�>- ���������� �-��-# ��! �-# �������� 7-# /�@���� �-#���� V-# ��� �-��- -�� � ������� �00/ :! ==>-�3- ����! V-# L���%�� �- $- $����� �00� !�� <2=-

/� ������ �� ��� 0 1���� -��� � ��� ) 2 ���3 �4 5 =