Système nerveux Système nerveux périphérique et Infection périphérique et Infection

par le VIHpar le VIH

Dr. Jean-Marie MUSSINICentre de Référence des Maladies

Neuro-Musculaires rares

NANTES-ANGERS

Hôtel-Dieu, CHR NANTES

Bordeaux, 26 Mars 2009

Ce que nous apprend l’histoire

HISTORIQUEHISTORIQUE1983 : SNIDER, descriptions des premiers cas

1988 : DALAKAS et De la MONTE : premières synthèses

Neuropathies cliniquement définiesNeuropathies cliniquement définies : :MILLER : 10 à 15% des ARCCORNBLATT, SO : 30 à 35 % des SIDALa fréquence est-elle inversement proportionnelle au chiffre des T-CD4? Elle l ’a été…

Neuropathies électrophysiologiquement détectéesNeuropathies électrophysiologiquement détectées : :BARHON, GASTAUD : 70 à 90% des sujets HIV+

20 ans après… même constat20 ans après… même constatSeules les étiologies ont changées de proportion dans les paysoccidentaux

Le Cheval de TroieLe Cheval de Troie

Système nerveux central Système nerveux Périphérique

Infection rétroviraleInfection rétrovirale

Toxicité médicamenteuseToxicité médicamenteuseToxicité médicamenteuseToxicité médicamenteuse

DirecteDirecteIndirecteIndirecte

Co-infections

MultinévritesPRN

Mononévritesinaugurales

Neuropathie sensitivetardive

Vascularites

PRN

DILS

Restaurationimmune?

Carences

ColonisationColonisationdu du

SNPSNP

Mécanismes

Dysimmunité

Immunodéficience

Infection Infection rétrovirale rétrovirale (macrophagique(macrophagique))

Effets non-spécifiques

Toxicité médicamenteuseToxicité médicamenteuse

Infections opportunistes: C.M.V.VZV, EBV

Oncologiques :Méningoradiculites Lymphomateuses

Polyneuropathie sensitivePolyneuropathie sensitive

Malabsorption Cachexie

VIHVIH

Cytopathie mitochondriale des Cytopathie mitochondriale des A.N.A.N.Toxicité des antimitotiques & Toxicité des antimitotiques & antibiotiquesantibiotiques

Polyradiculonévrites aigües et chroniques

Vascularites

DILS, restauration immune

Cytokines thérapeutiques

L ’ATTEINTE AXONALE

L ’ATTEINTE MYÉLINIQUE

Mécanisme supposéMécanisme supposéde la Neuropathie au V.I.H.de la Neuropathie au V.I.H.

Extension sur le troncnerveux

TGF β-HLA DR TNF α IF γ

120GP 8CDVxVxMacrophageInfecté

CorneCornePostérieurePostérieureDe la De la MoMoëlleëlleépinièreépinière

La GP 120 semble pouvoir être captée par l’axone et transportée par les flux axonaux. Elle activerait in situ dans le corps neuronal la voie de la Caspase-3 responsable d’une apoptose cellulaire. (Ahmed F., MacArthur L. et Al 2009)

Le SNP maltraité par nos Le SNP maltraité par nos médicamentsmédicaments

Mécanisme supposéMécanisme supposédes Neuropathies toxiquesdes Neuropathies toxiques

•Action directe sur le métabolisme neuronal (1):Analogues nucléosidiques & γ-polymérase mitochondriale ( POL-G).Altération de l ’agrégation de la tubuline pour les Alcaloïdes de la Pervenche (2)Conséquence : altération du flux axonale et de la survie distale (3);Apparition d ’un phénomène de Dying-back : axonopathie longueur axonopathie longueur dépendantedépendante

•Plus rare : Altération myélinique

Vx

Vx

1

1

2

3

4

•Possible : Induction d ’une réaction « auto-immune »(4) :Agression par des lymphocytes et macrophages activés : Polyradiculonévrite.

Antirétroviraux et restauration immune, Interféron α, interleukines

Le SNP victime de nos Le SNP victime de nos succéssuccés

Les neuropathies inflammatoires induites par l’InterféronLes neuropathies inflammatoires induites par l’Interféron α α

et l’IL2et l’IL2

Elles apparaissent dans un contexte précis.

Il s’agit le plus souvent d’une polyradiculonévrite ou d’une

polyneuropathie rapidement progressive et symétrique.

Avec l’interféron, il s’agit souvent d’une polyneuropathie

douloureuse.

La restauration immuneLa restauration immune

Mal (re)connue pour le SNP.

Les rares cas décrits seraient des PRN …. C’est encore

une fois le contexte qui fait le diagnostic.

La réaction « hyperimmune » serait dirigée contre le VIH?

Le tableau est dit être celui d’une PRN : Nuance?

ToxicitésLes AN :

•Toxicités relatives ( théoriques) :ddC> ddI>d4T>3TC•« mt-DNA depleting neuropathy » Dalakas 2001prouvée pour le ddC.•« coasting phenomenon » : poursuite de l ’aggravationà l ’arrêt de l ’analogue nucléosidique

Les autres :•Les Anti Protéases innocentés•L’a-Interféron, ,(l’IL2) : induction d’une réaction immune

Tous : Implication dans les accidents de Restauration Immune

La sensibilité aux traitements est aussi fonction :

D’une sensibilité individuelle ( Base génomique nucléaire et/ou

mitochondriale)

Des associations utilisées( potentialisation)

De l’existence d’une pathologie antérieure sensibilisante

( alcoolisme, diabète…)

De l’ancienneté du traitement ( dose/ Effets cumulés)

Ne dépend pas ( plus) :

Du degré d’immunodépression et donc du taux de CD4

Distinguer ce qui est Neuropathie due au VIH et toxicité

médicamenteuse relève de l’analyse clinique :

•Chronologie des événements

•Vitesse d’installation

•Le taux de CD4+ ou la charge virale n’interviennent pas

•L’élévation des lactates sériques est un indicateur.

•Ne pas négliger le rôle toxique dans certaines conditions

d’exercice :

30% des patients traités et suivis en Ouganda ( Stavudine)

2% d’hyperlactacidémie ( 21% mortelles) à Johannesburg

Quelles atteintes à quelle Quelles atteintes à quelle époque?époque?

1980 1983 1987 1993 1996 2000 2008

VIH

Co-infect.

Iatrogènes

Ère

des

crip

tive

1ai

re

AZ

T

d4T

Tri

thér

apie

« H

AA

RT

 »??

Résumons l‘Histoire

• Au tout début il y a le vilain virus et la Neuropathie sensitive douloureuse.

• Puis vinrent les antirétroviraux et leur méchantes complications .

• Aujourd’hui, la chronicité engendre la polyneuropathie sensitive gênante. La restauration immune est-elle promise à un bel avenir?

Le présent

Le plus courant : la polyneuropathie « de consultation »Le plus courant : la polyneuropathie « de consultation »Le plus courant : la polyneuropathie « de consultation »Le plus courant : la polyneuropathie « de consultation »

Des « accidents » révélateursDes « accidents » révélateursDes « accidents » révélateursDes « accidents » révélateurs

La restauration immune : touche-t-elle le SNP?La restauration immune : touche-t-elle le SNP?La restauration immune : touche-t-elle le SNP?La restauration immune : touche-t-elle le SNP?

Neuropathie sensitive distaleNeuropathie sensitive distale« D.S.P. »« D.S.P. »

Présentation actuellement la plus fréquente des

complications nerveuses périphériques77% des patients traités se plaignent de douleurs musculaires

71% ont une Neuropathie périphérique

(Johnson M.O. et Al. 2003)

Étiopathogénie :Étiopathogénie :

•Neuropathie VIH ( effets des cytokines)

•Neuropathie iatrogène( toxicité mitochondriale, drogues associées : INH, vincristine…)

•Neuropathie de complications intercurrentes ( malnutrition,diabète…)

•Neuropathies toxiques ( alcool, …)

Fréquence variable suivant les critères adoptésFréquence variable suivant les critères adoptés

•pour les patients ( traités, vierges de complications, etc….)

•pour les critères de définition des polyneuropathies :

grille BPNS, tests QST, score TNS….

de 53 % à 78%, dont 10 à 25% d’asymptomatiques

environ 50 % n’ont pas reçu de traitement ARV au préalable.

Conditions d’apparition Conditions d’apparition des plaintesdes plaintes

• Stade de la maladie

• Rapport, vrai ou supposé, avec le traitement

• Seuil de Saturation

• Autonomisation

• Débordement ( “douleurs cellulitiques”)

• Douleur par abus d’antalgiques

SÉMIOLOGIE NeurologiqueSÉMIOLOGIE Neurologique

Les symptômes subjectifs précoces

•Paresthésies & dysesthésies•Douleurs

•Crampes & myalgies

•Fatigabilité•Déficit moteur

•Malaises inexpliquées

ModalitésModalités

• Crampes• Myalgies• Impatiences• Dysesthésies• Paresthésies• Allodynie• Hyperpathie

• “Douleurs surprises”

• Douleurs térébrantes

• Douleurs insomniantes

…

Différencier

Ce qui est symptôme « négatif »

Anesthésie avec son cortège d’illusion sensorielle

Et symptôme « positif » :

Dysesthésies et paresthésies, douleurs spontanées ou provoquées…

SÉMIOLOGIE CLINIQUESÉMIOLOGIE CLINIQUEobjectiveobjectivePauvre au début.

•Absence de signes moteurs

•Marche précautionneuse, « sur des œufs »

•Discrète hypoesthésie à la température

•Réflexes achilléens < rotuliens

À peine plus riche après

•Quelques fasciculations

•Atrophie des pédieux

•Hypoesthésie franche à la température, + discrète de la pallesthésie & danse des

tendons

•Réflexes achilléens abolis

Physiopathologie des douleursPhysiopathologie des douleursDans la neuropathie sensitive distaleDans la neuropathie sensitive distale

Deux grands types :Deux grands types :•Excès de nociception ( excès d ’ influx périphériques douloureux)•Défaut de filtrage de la nociception physiologique ( « gate theory)

En réalité,En réalité, mécanismes constamment associés et conceptions réductrices

Aide à la compréhension des symptômes et à la rationalisation thérapeutique

Fibres de la nociception A et C, Substance P & CGRP

Mécanismes de la nociception :Mécanismes de la nociception :*Perturbation du métabolisme somatique* Hyperexcitabilité périphérique* Néo-Générateur : la repousse axonale* Les « court-circuits »

Lésions axonales distales

Lésions neuronales

The Gate theoryThe Gate theory

Les fibres myélinisées sensitivesde gros calibres conduisent un influxrapide, non douloureux, qui modulela perception de l ’influx nociceptif,lent, des petites fibres

SÉMIOLOGIE végétativeSÉMIOLOGIE végétative

Difficile à objectiver :

Malaises, vertiges au lever, Syncopes vraies,

Crises sudorales.

Y penser lors de lipodystrophie ou d’impuissance récente « non psychogène »

Penser à l ’interrogatoire ( œil, bouche, TD, sphincters).

Deux gestes simples :

La recherche d’hypotension orthostatique

L’étude des variations de l’espace RR

(recommandation HAS)

SÉMIOLOGIESÉMIOLOGIEQuelques pièges

•Ce qui est neuropathie associée par hasard :

Lèpre

•Ce qui est neurogène mais non polyneuropathie :

Canal carpien, sténose lombaire……

•Ce qui est neurologique mais non périphérique :

Syndrome cordonnal postérieur

•Ce qui n ’est pas neurologique :

Artériopathie fonctionnelle ou lésionnelle.

Stratégie diagnostiqueStratégie diagnostique

Dépendra :Dépendra :

•de la présentation clinique

•du degré d’urgence supposé

•de la situation immunologique et virologique du patient

•du suivi thérapeutique

L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogrammeQu’en attendre en théorie?

•Confirmer la polyneuropathie

•Préciser le type axonal ou démyélinisant

•Donner des arguments « étiopathogéniques »

•Fournir un argument pronostic

•Surveiller « objectivement »

L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogrammeLes Vitesses de Conduction Sensitive

•Technique : Stimulation d ’un nerf sensitif transcutanéerecueil d ’un potentiel de nerf en aval ou en amont

•Simple, indolore, mais excellente connaissance anatomique nécessaire•Résultat : Vitesse, Amplitude, morphologie.•Précocement altérée, mais sans distinction claire Myéline/Axone

Les Vitesses de Conduction Motrice

L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogramme

•Technique : Stimulation à deux niveaux d ’un tronc nerveux,recueil du Potentiel d ’Action Musculaire obtenu

•Plus désagréable, mais plus facilement réalisable et reproductible•Résultat : vitesse ( valeurs normalisées), latence distale, amplitude de la réponse motrice, blocs de conduction,onde f (« vitesse proximale »),•Très tardivement altérée si processus axonal et « sensitif ».

L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogrammeL ’EMG

•Ponction direct à l ’aiguille d ’un muscle ; enregistrement

et analyse «à l ’oreille » ou automatisée.

•Effraction cutanée, ± douloureux, interprétation très subjective

•Distiction myogène & neurogène, activité spontanée,richesse

du tracé, morphologie des PUM…réponse synthétique nécessaire

•Fréquemment altéré…en distal,

absence de toute spécificité hors la clinique

L’électro-neuro-myogrammeL’électro-neuro-myogrammeQu ’en résulte-t-il ?Qu ’en résulte-t-il ?

•Ce que l ’on trouve habituellement : Au stade précoce : ± diminution des potentiels sensitifsAu stade tardif : Neuropathie axonale sensitive > motrice

toxique ou rétrovirale?

•Ce qui peut-être une surprise :Formule de PRN« Blocs » lors d ’une vascularite

•Chez le patient SIDA avéré :Neuropathie « mixte » et grave (plurifactorielle)

Dois-je faire une PL?Dois-je faire une PL?

Uniquement si je sais en tirer un argument diagnostic.

Et la Biopsie nerveuse?Et la Biopsie nerveuse?

Acte invasif et douloureux

Intéresse une branche distale ( Nerf Sural ou Musculo-cutané)

Ne se pratique que si elle a un réel impact diagnostique et

thérapeutique : ex. authentifier une Vascularite.

Devenu de moins en moins fréquente.

Neuropathies Démyélinisantes : purement « relationnelles»* Rarement toxiques* Rarement carentielles*Généralement auto-immunesGénéralement auto-immunes

Neuropathies Axonales : essentiellement relationnelles* Rarement motrices pures ( SLA-like ?)* Parfois sensitivo-motrices* * Essentiellement sensitives :Essentiellement sensitives : -Toxiques-Toxiques

- Carentielles- Retrovirales

Neuropathies dysautonomiques* Exceptionnellement graves* souvent partielles : -Hypotension orthostatiques

- Associées à la Lipodystrophie* Classiquement rétrovirale, mais aussi toxique

Atteinte motriceAtteinte motriceExiste-t-elle? Tableau de “SLA” : directement lièes au VIHet auraient disparues avec l ’HAARTNeuropathies à prédominance motrice : rares

Avec le temps, les publications fanfaronantes ont disparu de la littérature.

Une CuriositéUne Curiosité

Que faire devant une Que faire devant une Neuropathie supposée Toxique ?Neuropathie supposée Toxique ?

Savoir apprécier l ’évolutivité +++++

Doser les lactates ( intérêt pronostic?)

Raisonner * sur la chronologie comparée drogues % neuropathie

* sur des arguments de probabilité

Interrompre si cela paraît nécessaire l ’A.N. supposé être en cause.

Neuropathies dysimmunitairesNeuropathies de la restauration {dys}immune

Très rares observations dans la littérature : PRN

Une observation privilégiée Mr M…

Une logique de prescriptionUne logique de prescriptionthérapeutiquethérapeutique

1°) La parole : Ne pas confondre écoute et abord empathique

2°) connaître ses limites : on ne guérit pas, aujourd’hui les PN ; au mieux, on soulage.

3°) Un choix thérapeutique raisonné et pratique ne modifiantpas la pharmacodynamie des autres drogues ;

4°) Escalade thérapeutique - Rarement justifiée en cas de N. iatrogène- Associations recommandées- Savoir utiliser les morphiniques

TRAITEMENTS ITRAITEMENTS ILes douleurs

•Douleurs en éclairs : Carbamazépine (TRILEPTAL ®).

•Douleur “commune”, brûlante, glaçante, constrictive etc.…

Prégabaline (LYRICA® plutôt que NEURONTIN ®), anti-dépresseur

( DEROXAT ®, CYMBALTA® ?,[ LAROXYL ®?] ) Clonazépam

( RIVOTRIL ®).

“Anesthésiants”, stabilisateurs de la membrane cellulaire : FLÉCAÏNE ®.

•Douleur intense Tramadol ou morphiniques à doses efficaces : l’Oxycodone

(OXYCONTIN ®) ou Fentanyl (DUROGESIC ®).

•Traitement local pour douleurs très localisées (sauf post-zostériennes, en se battant avec l ’AFSSAP): *Capsaïcine ( ZOSTRIX® à 0,75‰), inhibiteur de la neurotransmission douloureuse par la Substance P.

*Lidocaïne locale

TRAITEMENTS IILes Paresthésies, dysesthésies & autres : Pas de traitement réel.Impatiences vespérales nocturnes :essayer en premier lieu les dopaminergiques ( ADARTREL ®, SIFROL ®) ou la L.Dopa( MODOPAR® ou SINEMET®). Si échec : codéïnés ou ClonazépamClonazépam (RIVOTRIL®)

Stimulations cutanées diverses non irritantes

Rôle des explicationsPlace et rôle de la Kinésithérapie et de l ’ergothérapie

Confiance et aide à la marche et à l ’équilibreStimulations sensitivesConseils ergonomiques•Appareillage orthétique : S.O.

TRAITEMENTS IIITRAITEMENTS III

Désordres mitochondriaux :

L. Carnitine ( LEVOCARNIL®), Acetyl-Carnitine?

Co-Enzymes : Ubidecarénone (IUVACOR®)

Riboflavine (BÉFLAVINE®)

Lutte contre l ’Acidose

Rôle discuté de… Sélénium, Vitamines ( B6)

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