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Systemtherapie beim kastrationsresistenten
Prostatakarzinom
Silke Gillessen, Onkologie,
Kantonsspital St. Gallen
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Kastrationsresistente Situation: Was wollen wir erreichen?
• Verbesserung der Lebensqualität – Palliation von Symptomen – Wenig Nebenwirkungen der Therapie
• Verlängerung Overall Survival (OS)
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Kastrationsresistente Situation: Substanzen aus „kürzlich“ publizierten oder kommunizierten Phase III Studien
• Docetaxel: First Line Chemotherapie
• Cabazitaxel: Nach Docetaxel • Abiraterone: Nach (und vor!) Docetaxel • MDV3100 (Enzalutamide): Nach Docetaxel
• Sipuleucel-T: Vor (und nach) Docetaxel • Radium-223 Chlorid: Vor und nach Docetaxel
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Chemotherapie
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Berthold et al. J Clin Oncol 2008 Tannock et al. N Engl J Med 2004
Docetaxel als Erstlinien-Chemotherapie: Resultate von TAX 327
18.9 vs 16.5 mo
19.2 vs 16.3 mo
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Myelosuppression Mucositis Alopezie Hypersensitivitätsreaktionen Ödeme Nagelveränderungen Neuropathie
TAX 327: Nebenwirkungen
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TAX 327: Lebensqualität
Docetaxel 3 weekly
Docetaxel weekly
Mitoxantron
Tannock et al. N Engl J Med 2004
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Kastrationsresistente Situation: Substanzen aus den kürzlich publizierten
Phase III Studien
• Docetaxel: First Line Chemotherapie
• Cabazitaxel: Nach Docetaxel • Abiraterone: Nach (und vor!) Docetaxel • MDV3100: Nach Docetaxel
• Sipuleucel-T: Vor und nach Docetaxel • Radium-223 Chloride: Vor und nach Docetaxel
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Zweitlinien Chemotherapie: Cabazitaxel (Tropic Trial)
De Bono et al. Lancet 2010
Cabazitaxel: Neues, tubulin-bindendes Taxan Phase III Studie, international, open-label, randomisiert versus Mitoxantrone/P n=755
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Cabazitaxel (Tropic Trial): Nebenwirkungen
De Bono et al. Lancet 2010
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Cabazitaxel (Tropic): Wirkung
De Bono et al. Lancet 2010
12.7 vs 15.1 m
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Neue Hormontherapien
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Kastrationsresistente Situation: Substanzen aus den kürzlich publizierten
Phase III Studien
• Docetaxel: First Line Chemotherapie
• Cabazitaxel: Nach Docetaxel • Abiraterone: Nach (und vor!) Docetaxel • MDV3100: Nach Docetaxel
• Sipuleucel-T: Vor und nach Docetaxel • Radium-223 Chloride: Vor und nach Docetaxel
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Tyrosinkinase signalling AR Überexpression
AR Genmutationen AR Splice Varianten Aufregulierung von AR
Coactivatoren
CRPC remains driven by androgen receptor signalling
Verbleibende Androgenproduktion
(Nebenniere und Tumor)
CRPC remains driven by androgen receptor signalling
Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010
AR “signalling” beim CRPC
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Abiraterone: CYP17 Inhibitor: Mechanismus
Attard et al. J Clin Oncol 2008
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Abiraterone: COU-AA-301 (nach Doc)
De Bono et al. NEJM 2011
Abiraterone Acetat: CYP17-Inhibitor Phase III Studie, international, randomisiert 2:1 AA/P vs Placebo/P n=1195
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Abiraterone (COU-AA-301): Nebenwirkungen
De Bono et al. NEJM 2011
AA (n = 791)
Placebo (n = 394)
All Grades Grade 3 Grade 4 All Grades Grade 3 Grade 4
Fluid retention and edema 31% 2% <1% 22% 1% 0
Hypokalemia 17% 3% <1% 8% 1% 0
Cardiac disorders 13% 3% 1% 11% 2% <1%
LFT abnormalities 10% 3% <1% 8% 3% <1%
Hypertension 10% 1% 0 8% <1% 0
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Abiraterone (COU-AA-301): Wirkung
De Bono et al. NEJM 2011, Fizazi K et al Lancet 2012 Logothetis et al. ASCO 2011, Lancet Oncol 2012
Pain Intensity Palliation Overall Survival
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Abiraterone: COU-AA-302 (vor Doc)
Ryan CJ et al. NEJM 2013
Phase III Studie, international, randomisiert AA/P vs Placebo/P n=1088, alle Patienten asymptomatisch oder nur milde Symptome
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Abiraterone (COU-AA-302): Nebenwirkungen
Ryan CJ et al. NEJM 2013
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Baskin-Bey et al. ASCO GU 2011; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010
Inhibition des AR signalling auf 3 Wegen
• Blockiert Bindung von Testosteron an den AR • Inhibiert die nuclear translocation des AR • Inhibiert DNA-Bindung und Aktivierung durch AR
MDV3100 (Enzalutamid): Mechanismus
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MDV3100 (Enzalutamid): AFFIRM
Scher et al. N Eng J Med 2012
Phase III Studie, international, randomisiert 2:1 gegen Placebo n=1199, nach Docetaxel Enzalutamid 160mg/d po
Enzalutamide (n = 800)
Placebo (n = 399)
Age (median in yrs, range) 69 (41−92)
69 (49−89)
ECOG – Performance Status - 2 8.8% 8.0% Mean Brief Pain Inventory Score ≥4 on Question 3 28.3% 28.8%
Bone Disease 91.3% 91.2%
Soft Tissue Disease 70.9% 68.9%
Visceral Liver 11.6% 8.5%
Visceral Lung 15.4% 14.8%
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Enzalutamid: Nebenwirkungen
Total events Grade ≥ 3 events
Enzalutamide (n = 800)
Placebo (n = 399)
Enzalutamide (n = 800)
Placebo (n = 399)
Adverse events 98.1% 97.7% 45.3% 53.1%
Serious adverse events 33.5% 38.6% 28.4% 33.6%
Discontinuations due to adverse events 7.6% 9.8% 4.6% 7.0%
Adverse events leading to death 2.9% 3.5% 2.9% 3.5%
Adverse events of interest
Cardiac disorders 6.1% 7.5% 0.9% 2.0%
Myocardial infarction 0.3% 0.5% 0.3% 0.5%
LFT abnormalities* 1.0% 1.5% 0.4% 0.8%
Seizure 0.6% 0.0% 0.6% 0.0%
Scher et al. N Eng J Med 2012
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Enzalutamid: Wirkung
Scher et al. N Eng J Med 2012
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Immunotherapy
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Castration-resistant Situation: Substances of the recently published
Phase III trials
• Docetaxel: First Line Chemotherapy
• Cabazitaxel: After Docetaxel • Abiraterone: After Docetaxel • MDV3100: After Docetaxel
• Sipuleucel-T: Before and after Docetaxel • Radium-223 Chloride: Before and after Docetaxel
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Immunotherapy: Sipuleucel-T
Kantoff et al. NEJM 2010
Sipuleucel-T: Autologe PBMCs aktiviert mit PAP-GMCSF 3 iv Injektionen alle 2 Wochen Phase III Studie, doppel-blind, placebo-kontrolliert, randomisiert 2:1 n=512
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Sipuleucel-T: Nebenwirkungen
Kantoff et al. NEJM 2010
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Sipuleucel-T: Wirkung
Kantoff et al. NEJM 2010
Median Survival 25.8 vs 21.7 mo
Kein Effekt auf PFS oder PSA response!
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223 RadiumChlorid (Alpharadin)
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5 neue Therapien mit OS-Benefit Cabazitaxel Abiraterone Sipuleucel-T
Radium-223 Enzalutamid
De Bono et al NEJM 2011 Kantoff PW et al NEJM 2010 De Bono et al Lancet 2010
Parker C et al ESMO 2011/ASCO 2012 Scher H et al NEJM 2012
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Abiraterone (COU-AA-301)
Cabazitaxel (TROPIC)
Radium-223 (ALSYMPCA)
Enzalutamid (AFFIRM)
Sipuleucel-T (IMPACT)
Year Pub 2010 Pub 2010 2011 (ECCO) 2012 (ASCO)
Pub 2012 Pub 2010
Disease Status Bone 89% Node 45% Liver 11%
Bone 87% Visceral 25%
Bone (100%) Symptomatic No visceral
Bone 90% Visceral 25%
Oligo-, asymptomatic Bone 92.6% No visceral Gleason ≤7
Applikation Po cont Iv alle 3 Wochen Iv alle 4 Wochen (6x) Po cont Iv alle 2 Wochen (3x)
Comp Arm
Pred Plac
Pred Mitoxantrone
Plac BSC
Plac Plac
OS (mo) 15.8 vs 11.2 15.1 vs 12.7 14.9 vs 11.3 18.4 vs 13.6 25.8 vs 21.7 HR 0.65 0.70 0.70 0.63 0.78 p <0.001 <0.0001 0.0019 <0.0001 0.032 After Doc CT (%) 100% 100% 54% 100% 15%
Pain response Improved pain palliation 9.2% vs 7.7% Time to first SRE prolonged
43.3 vs 17.8% (QoL)
Not reported
AE Fluid retention,edema, Hypokalemia, hypertension, cardiac disorders, LFT abnormalities
Neutropenia, Leucopenia, Anemia, Diarrhoea, Febrile Neutropenia (8%)
Anemia, Leucopenia, Tcpenia Diarrhoe
Seizures Chills, Pyrexia, Headache, Myalgia, Hyperhidrosis, groin pain
Kosten 5100.-CHF /Monat Swissmedic zugelassen Braucht Anfrage KK
5541.-CHF/ Infusion Swissmedic zugelassen, braucht KK Anfrage
? ? 93 000 $/ 3 Injektionen (4 Wochen) FDA zugelassen, nur in den USA erhältlich
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Tumor Volumen (PSA)
Zeit
Castration Resistant Asymptomatisch
Kastration
Docetaxel (Cabazitaxel)
Lokale Therapie
2nd-line hormonelle Therapien
Bicalutamid Flutamid Nilutamid
Death
Abiraterone Cabazitaxel Enzalutamid 223 Radium (Cabozantinib) (Orteronel)
Kastrations sensitiv Kastrationsresistent
Symptome
Abiraterone 223 Radium Sipuleucel-T (Enzalutamid) (Orteronel)
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Sequenz? Ileana E et al. ASCO 2012 abstract 4554 n=24 , CRPC Abiraterone nach Docetaxel und MDV3100 PSA response 13% (2, 3, 4.5 mo), 29% pain response
Mezynski J et al. Ann Oncol 2012 n=54 , CRPC Docetaxel nach Abiraterone PSA response 26%, alle Patienten, ohne Ansprechen auf Abiraterone, auch kein Ansprechen auf Docetaxel
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Take home messages •5 neue Substanzen mit OS benefit beim CRPC •Keine prädiktiven Marker bekannt •Einsatz nach Applikationsart bzw Nebenwirkungsprofil •Studien mit Frage nach Sequenz und translational research nötig für bessere Patientenselektion
SAKK-trials: www.sakk.ch