szerves kémiai szintézismódszerekmdche.u-szeged.hu/~kovacs/szint_10_jegyzet.pdf · ho 3 4 5 ho...

1

Szerves kémiaiszintézismódszerek

10. Kemo- és regioszelektivitás. Véd csoportok.Sztereoszelektivitás

Kovács Lajos

OH O OH

NaBH4, MeOHCu+

NaBH4, MeOH

Ce3+

O

H2/Pd-C

OEt

O O

OH

OH

OEt

OH OLiAlH4NaBH4 vagy

élesztõ

OH

O

RCO2Et

RCHO

RCH2OH

RCO2H

AlH(iBu)2

(DIBALH)

-78 °C

LiAlH4

BH3 vagyLiAlH4

LiAlH4

(COCl)2, DMSObázis

(Swern-oxid.)

CrO3, H2SO4

(Jones-oxid.)

CrO3, H2SO4

(Jones-oxid.)

2

KemoszelektivitásTöbb funkciós csoport közül csak egy reagál

OEt

O O

OEt

O

OH

O

OO

OH

OOLiAlH4

HOOH

HH , H2O

3

Véd csoportokA szükséges rossz: alkalmazásuk két további lépést jelent a szintézisekben

P A véd csoportokkal szemben támasztott követelmények:

< könny és jó hozamú bevitel

< megfelel stabilitás

< könny és jó hozamú eltávolítás

4

Védend funkciós csoportok és védett formáikP Hidroxilcsoportok (alkoholos és fenolos hidroxilcsoportok, 1,2- és 1,3-diolok)< éterek< észterek< acetálok

P Aminocsoportok (alifás aminok, aromás aminok, heteroaromás aminok)< amidok, imidek< karbamátok

P Karbonilcsoportok< acetálok

P Karboxilcsoportok< észterek< amidok, hidrazidok

P Tiolcsoportok< éterek< észterek

P Foszfátcsoportok< észterek

P Szén-szén hármas kötések (RC/CR’, RC/CH)< fémorganikus vegyületek

P (Szén-szén kett s kötések)< dihalogénszármazékok

5

Hidroxil véd csoportok 1. Alkil/aril-éterek

PBenziléterek (R-O-Bn)< bevitel: ROH + BnX 6 ROBn< eltávolítás: katalitikus hidrogénezés< stabilitás:

PTetrahidropiraniléterek (R-O-THP)< bevitel: ROH + dihidropirán 6 ROTHP< eltávolítás: enyhe savas kezelés< stabilitás:

< stabil< változó stabilitású< labilis

6

Hidroxil véd csoportok 2. Szilil-éterekP terc.-Butildimetil-szilil-éterek (R-O-TBDMS)< bevitel:

– R3SiCl, imidazol, DMF (standard módszer, JACS 1972, 94, 6190)– R3SiOTf, 2,6-lutidin, DCM (sztérikusan gátolt alkoholokhoz, TL 1981, 22, 3455)

< eltávolítás: tetrabutil-ammónium-fluorid< stabilitás:


PMás szilil-éterek: < trimetil-szilil (TMS)< trietil-szilil (TES)< triizopropil-szilil (TIPS)< terc.-butil-difenil-szilil (TBDPS)

PA szilil-éterek relatív stabilitása< savas közegben: TMS (1) < TES (64) < TBDMS (20 000) < TIPS (700 000) < TBDPS (5 000 000)< bázikus közegben: TMS (1) < TES (10-100) < TBDMS~TBDPS (20 000) < TIPS (100 000)

7

Hidroxil véd csoportok 3. ÉszterekPAcetátok (R-O-Ac)< bevitel:

– ROH + Ac2O/piridin 6 R-O-Ac– ROH + AcCl/piridin 6 R-O-Ac

< eltávolítás: bázikus közegben< stabilitás:


PBenzoátok (R-O-Bz)< bevitel: ROH + BzCl/piridin 6 R-O-Bz< eltávolítás: bázikus közegben< stabilitás:

8

Diol véd csoportok 1. Izopropilidén acetálokP Izopropilidén acetálok (R-O-CMe2-O-R)< bevitel:

– diol + aceton/H+ 6 R-O-CMe2-O-R– diol + 2,2-dimetoxipropán/H+ 6 R-O-CMe2-O-R– diol + 2-metoxipropén 6 R-O-CMe2-O-R

< eltávolítás: savas kezelés< stabilitás:


9

Diol véd csoportok 2. Benzilidén acetálokPBenzilidén acetálok [R-O-CH(Ph)-O-R]< bevitel:

– diol + benzaldehid/Lewis-sav 6 R-O-CHPh-O-R– diol + benzaldehid-dialkil-acetál/Lewis-sav 6 R-O-CHPh-O-R

< eltávolítás: katalitikus hidrogénezés< stabilitás:


PGyőr

őnyitás:

< oxidatív: halobenzoátok< reduktív: hidroxi-benziléterek

10

Amino véd csoportok 1. Amidok/imidek, karbamátokPFtálimidek (R-N-Phth)< bevitel: ftálsavanhidrid + R-NH2 6 R-N-RPhth< eltávolítás: hidrazinnal< stabilitás:


PBenzil-karbamátok (R-NH-Z, R-NH-Cbz, Z/Cbz = benziloxi-karbonil)< bevitel: BnOCOCl + R-NH2 6 R-NH-OCOBn< eltávolítás: katalitikus hidrogénezés< stabilitás:

11

Amino véd csoportok 2. KarbamátokP terc.-Butil-karbamátok (R-NH-Boc, Boc = terc.-butiloxi-karbonil)< bevitel: di-(terc.-butil)-pirokarbonát + R-NH2 6 R-NH-Boc< eltávolítás: enyhe savas kezelés< stabilitás:


Pa di-(terc.-butil)-pirokarbonát szintézise

12

Amino véd csoportok 3. Karbamátok


P9-Fluorenilmetil-karbamátok (R-NH-Fmoc, Fmoc =9-fluorenilmetiloxi-karbonil)< bevitel:

– FmocCl + R-NH2 6 R-NH-Fmoc– FmocOSu + R-NH2 6 R-NH-Fmoc (Su = szukcinimid)

< eltávolítás– piperidin– tetrabutil-ammónium-fluorid

< stabilitás:

13

Karbonil véd csoportok: acetálok, ditioacetálok

PAcetálok (pl. dioxolánok, dioxánok)< bevitel: R2C=O + HO-(CH2)n-OH/H+ 6 R2C[O2(CH2)n]< eltávolítás: savas kezelés< stabilitás:


PDitioacetálok (pl. ditiolánok, ditiánok)< bevitel: R2C=O + HS-(CH2)n-SH/Brønsted- vagy Lewis-sav 6 R2C[S2(CH2)n]< eltávolítás:

– HgCl2/BaCO3

– hidrogénezés (deszulfurálás: R2C[S2(CH2)n] 6 R2CH2)

< stabilitás:

14

Karboxil véd csoportok: észterekP terc.-Butil-észterek (RCOO-tBu)< bevitel:

– RCOOH + izobutén/H+ 6 RCOOtBu– RCOOH + CH3COOtBu/H+ 6 RCOOtBu

< eltávolítás: savas kezelés< stabilitás:


PBenzil-észterek (RCOO-Bn)< bevitel: RCOOH + BnOH/H+ 6 RCOOBn< eltávolítás: hidrogénezés< stabilitás:

HO

3

45

HO

6HO

O1 O

2

OH

H

L-aszkorbinsav

15

A C-vitamin

PNéhány emlı s (pl. majmok, ember) kivételével mindegyik élı lényelı tudja állítani

PErı s antioxidáns

PA prolin hidroxilezésében (kollagén-szintézis), a dopamin, azadrenalin, a noradrenalin, a karnitin stb. bioszintézisében játszikszerepet

PVilágszükséglet: kb. 110.000 t/év

PSzintézisutak:< Reichstein-féle eljárás: hat kémiai és enzimatikus lépés kombinációja< kétlépéses fermentációs eljárás (kísérleti stádiumban egylépéses

enzimatikus szintézis L-szorbózból: Scottish Crop Research Institute)

Egy feln ı tt kecskenaponta átlagosan 13 g

C-vitamint szintetizál(stresszes állapotban

akár 100 g-ot is!)

Walter N. Haworth (1883-1950), megosztott kémiaiNobel-díj (Paul Karrer),

1937

Szent-Györgyi Albert(1893-1986), orvosi

Nobel-díj, 1937

HO

3

45

HO

6HO

O1 O

2

OH

H

OH1

2

OH

3

HO

4HO

5O

6HO

OH1

2

OH

3

HO

4HO

5 OH

6HO

H2/Ni, 80-125 atm140-150 °C

D-glükopiranóz D-szorbit

HO1

3HO

4

HO

5

OH

6OH

2 O

L-szorbóz

fermentáció

L-aszkorbinsav

α-L-szorbofuranóz

OH

3

OH

4

HO

5O6

HO2

1OH

2,3:4,6-di-O-izopropilidén-

-α-L-szorbofuranóz

OH1

3

O4

O

5O6

O

2 O acetonH2SO4

COOH1

3

OH

4

HO

5O6

HO2

OH 1. KMnO4

2. HCl

COOH1

3

OH

4

HO

5

OH6

HO

2 O

2-keto-L-gulonsav

HO

3

45

HO

6HO

O1 O

2

O

H

16

A C-vitamin Reichstein-féle szintézise

O

CH3

O

CH3

CH3

O

CH3

CH3

1. LiCuMe2

2. H3O+

+

A98 %

B2 %

de = 100 *(A-B)/(A+B) de = 100*(98-2)/(98+2) = 96 %

A = (de + 100)/2 A = (96 + 100)/2 = 98 %

O

N

S

CO2Et

AcO

AcO

O

N

S

CO2Et

AcO

AcO

O

N

S

CO2Et

AcO

N3

O

N

S

CO2Et

AcO

N3

Me3SiN3

BF3.OEt2

Me3SiN3

BF3.OEt2

[α]D = +200.6

[α]D = -200.4

17

Sztereoszelektivitás

de = diasztereomer-felesleg

PEgy kemo-, regio- és enantioszelektív reakció szomszédcsoport-részvétel révén

H2N

O

O HN

O

O

O

O

HN

O

OH

O

OH2N

O

OH

18

Feladatok 1.F10.1. Hogyan lehet megvalósítani az alábbi átalakulásokat?

19

Feladatok 2.F10.2. Milyen véd csoportokat lehet alkalmazni a glicerin hidroxilcsoportjainak amegkülönböztetésére?

O

OAc

AcO

OAc

OLev

OMe O

OAc

AcO

OAc

OH

OMe

Lev = 4-oxopentanoil

H2NNH2

piridinecetsav

20

Feladatok 3.F10.3. Hogyan mennek végbe az alábbi átalakulások?

21

Ajánlott olvasmányok

PR. O. C. Norman, J. M. Coxon (1993): Principles of organic synthesis. 3rd ed. Blackie Academic and Professional,London. 811 pages, pp. 331-342.

PC. Willis, M. Wills (1995): Organic synthesis. (Series Ed: S. G. Davies. Oxford Chemistry Primers, 31.) OxfordUniversity Press, Oxford. 92 pages. pp. 39-73.

PJ. R. Hanson (2002): Organic synthetic methods. Royal Society of Chemistry, Cambridge. 175 pages. pp. 126-141.

PJ. Robertson (2000): Protecting Group Chemistry. Oxford University Press, Oxford. 96 pages.

PT. W. Greene, P. G. M. Wuts (1999): Protective groups in organic synthesis. 3rd ed. John Wiley and Sons, NewYork. 779 pages.

PP. Kocienski (1994): Protecting groups. Georg Thieme Verlag, Stuttgart. 260 pages.

Phttp://en.wikipedia.org/wiki/Protecting_group

Phttp://www.organic-chemistry.org/protectivegroups/index.htm

Phttp://www.faculty.virginia.edu/mcgarveylab/Carbsyn/Carbsynpage.html

Phttp://www.answers.com/main/ntquery;jsessionid=9ho0q73jap02r?method=4&dsid=2222&dekey=Silyl+ether&curtab=2222_1&sbid=lc08a

Phttp://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_c

Phttp://en.wikipedia.org/wiki/Ascorbic_acid

Phttp://www.scri.sari.ac.uk/SCRI/Web/Site/home/ResearchAreas/Theme2~GenestoProducts/QHN/External/vitaminC.asp

Phttp://www.expresspharmapulse.com/20041223/coverstory03.shtml

szerves kémiai szintézismódszerekmdche.u-szeged.hu/~kovacs/szint_10_jegyzet.pdf · ho 3 4 5 ho...

Documents