szteroid hormonok fajtái - u-szeged.hu...7 steroids average plasma concentration (free and bound,...
TRANSCRIPT
1
Szteroid hormonokFajtái
• C21: – Aldoszteron – Kortizol– Kortikoszteron– Deoxykortikoszteron– Progeszteron
• C19: Androgének – Tesztoszteron – DHEA – DHEAS – Androszténdion
• C18: Ösztrogének – ösztradiol – Ösztriol– Ösztron
• C27: calcitriol
Szteroid hormonok
Képződésük helye: Mellékvesekéreg
zona glomerulosa, fasciculata, reticularis
Petefészek
theca interna, granulosa sejtek
Here
Leydig féle interstitialis sejtek
Placenta
trophoblast sejtek
Máj, vese
calcitriol
2
Szteroid hormonok bioszintézise
– Szintézis forrása : – Koleszterin
» LDL felvétel vérből LDL receptorhoz kötődés után endocitózissal (70-80%)
» de novo szintézis acetil-CoA,
» Koleszterin-észter raktár (20-30%)
– Koleszterin => pregnenolon (mitokondriumban) =>ER
– Nincs raktár
3
4
Szállítás
• Máj– inaktiválás
– glükuronsav konjugáció
• Vese:– ürülés
Metabolizmus
• Fehérjéhez kötve
Hatásmechanizmus
• Lipid oldékonyak
• Génátírás szabályozása
• Hormonkötő domén– hormonspecificitás
• DNS kötő domén– Hatásspecificitás
• =>fehérjeszintézis változás
5
Mellékvese (glandula suprarenalis: kéreg + velő)
6
• 2x 5 g• Életfontosságú a kéreg!• Kéregállomány:
– zona glomerulosa • Aldoszteron, deoxikortikoszteron
– zona fasciculata• kortizol• kortikoszteron
– zona reticularis • Androgének (DHA, DHAS, androsztendion)
• Velőállomány : chromaffin sejtek– Adrenalin, noradrenalin, dopamin
7
Steroids
Average Plasma
Concentration (free
and bound, µg/100 ml)
Average
Amount
Secreted (mg/24 hr)
GlucocorticoidActivity
Mineralo-corticoid Activity
Adrenal Steroids
Cortisol 12 15 1 1Corticosterone 0.4 3 0.3 15.0
Aldosterone 0.006 0.15 0.3 3000
Deoxycortico-sterone 0.006 0.2 0.2 100
Dehydroepiandro-sterone
175 20 - -
Synthetic Steroids
Cortisone - - 1.0 1.0Prednisolone - - 4 0.8
Methylprednisone - - 5 -
Dexamethasone - - 30 -
9α-fluorocortisol - - 10 125
�Hatásmechanizmus:�Receptor:�I. tipusú steroid receptor (vese, bél, verejték mirígy, nyálmirígy, agy/nucl. tractus solitarii)
�Szállítás: �albumin�kortikoszteroid kötő globulin= transzkortin
�Szabályozás:�Stimulál:� ACTH,� magas Se K+,
� alacsony Se Na +,� angiotensin II�Gátol:� ANP� dopamin
Aldoszteron
8
9
Hatásai
• Na+-reabszorpció ↑
• K+-szekréció ↑,
• H+-szekréció ↑,
• sóétvágy ↑
• hatás helyei: vese distalis és gyüjtőcsatorna, colon, nyálmirigy, verejtékmirigyek
principal sejt
10
Glükokortikoidok• Hatásmechanizmus
– Receptor: • II. tipusú (máj, izom,
nyiroksejtek, KIR)
– Gén transzkripció
11
Szállítás
– kortikoszteroid kötő globulin= transzkortin (90% kötődik)
– Albumin
Metabolizmus
– máj
Szekréció szabályozás• CRH-ACTH (cAMP) (AVP)
– Gyors hatás• fokozza a MVK vérátáramlását• fokozza az LDL felvételt• fokozza a koleszterin felszabadítását (koleszterin észterből)• fokozza a koleszterin szintézisét• fokozza a koleszterin mitokondriumba jutását• fokozza a koleszterinből pregnenolon szintézisét
– Lassú hatás• fokozza a szintetizáló enzimek szintjét• fokozza az LDL receptorok szintézisét• fokozza a mitokondriumba transzportáló fehérje szintézisét• trofikus hatás
12
13
14
Kortizol hatásai az intermedier anyagcserére
• Glükóz szint növelés– Permissziv hatás
• Biztosítja a tápanyagokat mobilizáló hormonok (noradrenalin, adrenalin, glukagon, GH) hatásához az enzimhátteret
– Glükagon szekréció fokozás– Glükoneogenezis fokozása
• Növeli a májban a glükoneogenezis enzimeinek szintjét
– Csökkenti az izom és zsírszövetek IRS-1 (inzulinreceptor szubsztrát) szintjét
– Csökkenti az aminosavak izomzatba való beépülését => csökkent fehérje szintézis => glükoneogenezis ↑
• Fokozza az izomfehérjék lebomlását• Fokozott lipolízis =ketontestek ↑• Csökkenti az izom és zsírszövetek glükózfelvételét
(GLUT endosomába helyezés=> inzulin antagonista) => csökkent lipogenezis az adipocitákban
Kardiovaszkuláris rendszeri hatásokA normális vérnyomás fenntartásában fontos!!!
• Keringésben permisszív hatás az adrenoceptorokon– Noradrenalin/adrenalin kötődés fokozása
– Adrenoceptorok kötődése fokozódik a G-proteinhez
– Fokozzák és megnyújtják a Na/A hatását a simaizomban
• Gátolják a prosztanoidok szintézisét (vazodilatáció gátlás)
• Szükséges az angiotenzinogén májbeli szintéziséhez
• Csökkenti az angiotenzin receptor érzékenységét
• Renin szintézisben permisszív
15
Só- és vízháztartási hatások
• Csökkentik az ADH képződését a hypothalamusban
• Kortizol kell az ANP szintézishez
• Szükséges a normális GFR-hez
Csontra való hatások
• Osteoblast működés gátlás => csontképződés csökken
• Osteoprotegerin (osteoklasztokat gátolja) képzés gátlása
• ODF (osteoklaszt differenciálódási faktor) génátírás fokozása => osteoklaszt működés fokozás
Kalcium felszívás csökken a bélbőlKalcium ürítés fokozódik a vesébenTúlműködés: OSTEOPOROSIS
16
Kötőszöveti sejteken való hatások
• Gátolják a fibroblaszt sejtekben a makromolekulák szintézisét => kevesebb kollagénrost– elhúzódó sebgyógyulás
17
Immunrendszer�Immunszupresszív hatások
�Citokinek szintézisének, felszabadulásának és hatásosságának csökkentése�=> immunsejtek vándorlása, aktiválódása, szaporodása
csökken=> elhúzódó sebgyógyulás
�Gátolják az MHCII expressziót és antigén prezentációt
�Immunsejt prekurzorok apoptózisának fokozása (nyirokcsomókban, thymusban)� =>Lymphocyták számának csökkenése
�ellenanyag szint csökkenés
Gyulladáscsökkentő hatások
�Citokin szintézis gátlás
• Arachidonsav szintjét csökkenti, a PLA2
gátlása révén (lipokortin révén)
�Bradikinin, eicosanoidok, hisztamin és NO szintézis gátlása
�Stabilizálják a lizoszóma membránt
�Csökkentik a kapilláris permeabilitást
18
�Idegsejteken glukokortikoid receptor (főleg hippocampus)
�Permisszív hatás a normális neuronális funkciókban
�Csökkenti a REM fázist�Csökkenti az ízérzést, szaglást, hallást és
fényingerekre adott választ�G-proteines receptor is
�Anxiolítikus hatás�Narkotikus hatás�Fájdalomcsillapító hatás
KIR-i hatások
19
�Gyomor nyh
�ACTH, CRH gátlás
�Növekedés –permisszív hatás
�Permisszív hatás a noradrenalin/adrenalin bronchodilatátor hatása tekintetében
�Magzati életben: �fokozza a KIR, a retina, a bőr, a GI és a tüdők
(surfactant) érését.
20
Kortizol permisszív hatásai• Glükóz szint növelés
• Biztosítja a tápanyagokat mobilizáló hormonok (noradrenalin, adrenalin, glukagon, növekedési hormon) hatásához az enzimhátteret
• Keringésben permisszív hatás az alfa1-adrenoceptorokon• Noradrenalin/adrenalin kötődés fokozása• Adrenoceptorok kötődése fokozódik a G-proteinhez• Fokozzák és megnyújtják a Na/A hatását a simaizomban
• Permisszív az angiotenzinogén májbeli szintézisében• Permisszív a renin szintézisben• Permisszív az ANP szintézisben• Permisszív a normális GFR-ben• Permisszív a normális neuronális funkciókban• Permisszív a növekedésben• Permisszív a noradrenalin/adrenalin bronchodilatátor hatása
tekintetében a béta2-receptorokon
Janos Selye 1907-1982Stress
21
StresszFogalma: mindenféle olyan hatás, mely
stresszválaszt vált ki (eltérő ártalmas ingerekre hasonló válasz).
Válasz: a hypothalamo-hypophysealis-adrenal tengely aktivációja => általános adaptációs szindróma
Rövid távon hasznos => túlélésHosszú távon káros
Tünetei: mvk megnagyobbodás, thymus, nyirokszervek sorvadása, stb
Stresszorok
• Baleset, sérülés• Hideg, meleg, hypoxia, hyperoxia• Fertőzés• Láz• Psychosis• Szorongás• Fizikai terhelés (munka, sport, tréning)• Mérgezés• Elégtelen táplálkozás
22
Kortizol szerepe a stresszválaszban
• Permisszív hatások
• Stimuláló hatások
• Szupresszív hatások
Stresszválasz lépései• CRH => ACTH => cortisol• Glukagon, GH, katekolaminok (normális basalis
cortisol szint mellett)• Emelkedett vércukor szint• Emelkedett FFA szint• Vazokonstrikció => vérnyomás emelkedés• Tachycardia• Antinocicepció
23
Hosszútávú eltérések• Mellékvesekéreg hipertrófia• Magas vérnyomás• Diabetes• Érelmeszesedés• Gyomorfekély• Nyirokszervek atrófiája => limfocita, eozinofilek száma
csökken => csökkent immunitás• Elhúzódó sebgyógyulás• Osteoporosis• Depresszió• Étvágy csökkenés• GnRH csökkenés => FSH, LH � => sexuális funkciók
gátlódnak• => halál
24
�DHEA, DHEAS (gyenge androgén hatás)�Hatások:
�Masculinizáló hatások�Fehérje anabolizmus�növekedés
�Magzati életben fontos�Életkortól függő szekréció
�5 - 14 (pubertás) éves korig fokozódik: adrenarche�40 év korig stabil szint, utána csökkenés
�Szabályozás: ACTH (nincs feedback)
�Ösztrogének az androgénekből keletkeznek a periférián:�Öszrogén forrás férfiban és nőben menopauza után
A mellékvesekéreg eredetű androgének/ösztrogének
Kóros mellékvesekéreg funkciók
• Conn-szindroma
• (fokozott aldoszteron szekréció): – Se K+ ↓
– Se Na+ ↑
– Metabolikus alkalózis
– Hypervolemia
– Hypertenzió
– Veseszökés
25
Addison-kór
• Primer mvk elégtelenség,
• Glükokortikoid, mineralokortikoid és androgén hiány
• POMC, ACTH túltermelés
• Ok: tbc, autoimmun
• Kéreg atrófia
26
Tünetek• Hyponatrémia, hypovolémia (aldosteron)• Hyperkalémia (aldosteron)• Hypotonia => keringési elégtelenség (aldosteron, cortisol)• Renin-angiotenzin rendszer ↑ (aldosteron)• Adynamia (aldosteron, cortisol)• Hypoglykaemia (cortisol)• Csökkent stresstűrőképesség (cortisol)• éhezést nem tűri, energia deficit (cortisol)• GFR csökken (cortisol) • ((ADH ↑ => vízretenció)) (cortisol)• ((ANP csökken => sóretenció)) (cortisol)• Növekedés gátlás (cortisol)• Allergiás, autoimmun betegségekre hajlamos (cortisol)
• Libidó ↓, szőrzet ↓(androgének)• Pigmentáció fokozódás: barna bőr (ACTH)
Szekunder mvk. elégtelenség
• Alacsony ACTH
• Nincs barna bőr
27
28
�izomzat sorvad, gyengeség�fokozott lipolízis végtagokon�centrális elhizás, holdvilág arc, Buffaló zsírcsomó�Hyperglikémia => szteroid diabetes�inzulin szekréció fokozódik, inzulinrezisztencia�kötőszövet: � bőr elvékonyodik,
�stria, �elhúzódó sebgyógyulás�akne hajlom�sérülékeny bőr
�Hypertonia�Érelmeszesedés�ödéma�gyomorfekély�osteroporosis,�virilizáció, hirsutismus�mentális zavarok: depresszió, pszihózis�alvásciklus felborul: insomnia�szenzoros működési zavarok
Cushing-kór/szindróma (sok cortisol)
29
30