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5/24/2018 T 04. Biotransformacion.pdf

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TOXICOCINTICA:

BIOTRANSFORMACIN DE TXICOS.REACCIONES DE FASE I.

FAMILIAS DEL CITOCROMO P450Y ASPECTOS TOXICOLGICOS

Prof. Dra. Arantxa Martnez Caballero


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COMPUESTO PADRE

BIODEGRADACIN BIOTRANSFORMACIN BIOACTIVACIN

metabolitos libresestables

CO2, urea, acetato, metabolitos metabolitospropionato inactivos libres reactivos

metabolitos conjugados unin reversible a unin covalenteintermedios receptores diana a macromolculas

dextrosa eliminacin efectos efectos

aminocidos urinaria txicos desconocidoscidos grasos

FASES ATOXICAS FASES TOXICAS



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Principales reacciones de biotransformacinde xenobiticos

oxirano)epxido hidrolasas

esteres

epxidos(anillo

citosol,

mitocondria,microsomas

- hidrolasas

A-, B-, y C-esterasas

Hidrlisis

aminas,alcoholes,aldehdos,

grupos nitro

y azo,alcanos

- microsomas

- citosol

- oxidasas defuncin mixta

- alcohol yaldehdo

dehidrogenasas

Fase I

Oxidacin

Reduccin

SustratosLocalizacinEnzimasReaccin



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electrfilos

ac.carbox-licos, tioles,fenoles,aminas

aminas

microsomas

microsomas

citosol

citosol

glutationS-transferasas

UDP-glucuroniltransferasas

sulfotransferasasN- y O-metil

transferasasN- acetiltransferasas

Fase II

Conjugacin con

-glutation (GSH)

- ac. glucurnico(UDPGA)

- cido sulfrico

- grupos metilo

- cido actico- aminocidos




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aminocido-

conjugados

citosol y

mitocondria

- transaminasas

y aminocidooxidasas

Deaminacin

tioteres

glutation -conjugados

cistena -conjugados

microsomas

microsomascitosol y

mitocondria

- oxidasas defuncin mixta

- peptidasas- -liasa

Fase III

Oxidacin

HidrlisisC-S-liasa




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Fe3+.R

R

Fe+2.R

e

Fe2+.R

CO

CO

Fe+2.R

O2

O2R.Fe+3

O2-2 e

R.Fe+3

H2O

O

Fe+3ROH

CICLO CATALTICO DEL CITOCROMO P450Mecanismo cclico para la mayora de las enzimas P450



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Clasificacin de xenobiticos en funcin de suinteraccin espectral con el citocromo P450

AcetanilidaButanol

EtanolFenacetinaLidocanaMetanol

RotenonaTeofilina

Warfarina

AnilinaAnfetamina

CianuroDapsonaImidazol

NicotinamidaNicotina

FenetidinaPiridina

AminopirinaCafena

ClorpromacinaCocanaDDT

DifenilhidantonaEtilmorfina

FenobarbitalHalotanoTestosterona

Tipo I reverso(absorcin 420 nm)

Tipo II(absorcin 425-435 nm)

Tipo I(absorcin 385-390 nm)

Schenkman et al., 1981 Prof. Dra. Arantxa Martnez Caballero


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MULTIPLICIDAD DE GENES CITOCROMO P450

O-dealquilacin-

7-etoxicumarina

O-deetilacin-etoxiresorufina,y metabolismo

metilxantinas

Sustratosespecficos

hidroxilacinaromtica de

estrgenosmetabolismo dehidrocarburos

aromticospolicclicos

metabolismo denumerososfrmacos

3-metil-colantreno

2,3,7,8-tetracloro-dibenzo-p-

dioxina

CYP1A1A1

1A2

Reaccionesprincipales quecatalizan

InductoresFamilia 1



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Hidroxilacintaxol,tolbutamida,S-warfarina

hidroxilacin

debrisoquinahidroxilacinclorzoxazona

Sustratos

especficos

Oxidacin deagentes

orgnicosxenobiticosy endgenos

Fenobarbital yrifampicina

etanol, acetona,eter, tolueno,benceno, xileno

CYP2C11CYP2C8,2C9, 2C18 y2C19

CYP2D6

CYP2E1,2E2

Reacciones

principalesque catalizan

InductoresFamilia 2

CYP2A, 2B,2C, 2D, 2E,2F, 2G, 2J



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-hidroxilacintestosterona,- hidroxilacinmidazolam,- N-demetilacin

eritromicina

Sustratosespecficos

Hidroxilacinde hormonas

esteroides

Metabolismode numerosos

frmacos

Rifampicina,fenitoina,

carbamazepina

Eritromicina

CYP3A1,3A2

CYP3A3,3A4, 3A5

y 3A7

Reaccionesprincipalesque catalizan

InductoresFamilia 3



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Polimorfismo de genes citocromo P450 ypotenciales reacciones adversas de frmacos

CYP2D6

CYP2C19

CYP2C9

CYP1A2

P450

- Arritmias- Bradicardia

-Antiarrtmicos --bloqueantes

- Neurotoxicidad- Sedacin prolongada

- Mefenitona- Diacepam

- Hemorragia- Hipoglicemia

- Warfarina- Tolbutamida

- Incoordinacin demovimientos voluntarios

- Antipsicticos

Reaccin adversaFrmacos



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Polimorfismo gentico

Farmacocintica Farmacodinamia

Absorcin

Distribucin

Metabolismo

Excrecin

Receptores

Canales inicos

Enzimas

Sistema inmune

TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001



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11- y 12-hidroxilacin

del cidolarico

Sustratosespecficos

Hidroxilacinde sustratos

endgenos,-hidroxilacinacidos grasos,

prostaglandinasleucotrienos y

vitaminas,

Proliferadores deperoxisomas,

clofibratohipolipidmicos

antiinflamatoriossurfactantes

plastificantesherbicidas

CYP4A1,4A2, 4A3

4A4, 4A5,4A6, 4A7

4A9

4A11

Reaccionesprincipales quecatalizan

InductoresFamilia 44A,4B,4C4D, 4F



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La gran multiplicidad de enzimas citocromo P450.Principalmente miembros de las subfamilias

CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D, CYP2E y

CYP3A son responsables de numerosas reacciones de

biotransformacin de xenobiticos y compuestos

endgenos.

Isoenzimas P450 tales como CYP1A1, CYP1A2,

CYP2E1, CYP3A1, CYP3A4, entre otros, estnadmitidos como relevantes biomarcadores de toxicidad

Como conclusin tenemos que destacar



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MetabolitoElectrfilo

grupos funcionales tpicos:

Lipoflico Hidroflico

grupos funcionales tpicos:-OH, NH2, SH, COO

Fase I

(Funcionalizacin)

Fase II

(Conjugacin)

Monoamino oxidasas

Ciclooxigenasas

P450

P450Hidrolasas

Reductasas

Glutation S-transferasas

UDP-glucuroniltransferasas

Sulfotransferasas

MetabolitoNuclefilo



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Factores que afectan la biotransformacinde xenobiticos

Diferencias Genticas

Edad y Sexo

Hbitos de dietaFactores Ambientales

Estados Fisiolgicos

Gestacin

Enfermedad


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