TABLA DE EVIDENCIA CANNABINOIDES Y DOLOR

ESTUDIO

DISEÑO-POBLACIÓN- NÚMERO- INTERVENCIÓN-

COMPARADOR

PUNTO FINAL- PUNTOS INTERMEDIOS

RESULTADOS CONCLUSIONES

FORTALEZAS LIMITACIONES DE LA

EVIDENCIA DISPONIBLE

Nugent S, Morasco B, O`Neil M, Freeman M et al 18 The effects of Cannabis among adults with chronic pain and an overview of general harms. Annals of Internal Medicine. 2017; 167(5):319-31.

REVISION SISTEMATICA. En la evaluación del dolor crónico se incluyeron: 2 RS, 27 ECAs y 3 estudios observacionales; y en la evaluación de daño: 11 RS y 32 estudios observacionales. Evaluaron preparaciones de cannabis a base de plantas o extractos de plantas enteras, como nabiximols o productos farmacéuticos no sintéticos con una composición y dosis estandarizadas (spray oromucoso THC 2,7 mg y CBD 2,5 mg).

-Eficacia en el tratamiento del dolor crónico (dolor neuropático, en EM, dolor por cáncer y otras patologías). El dolor fue medido con escala VAS y NRS. -Seguridad.

Eficacia en dolor crónico: Dolor neuropático: se incluyeron 13 estudios. -Abrams et al (2007): N=55 pacientes HIV + con neuropatía sensorial. Utilizaron THC fumado 4% 1 cigarrillo/día (0,9 g), durante 12 días. Entre los que completaron el estudio, el 52% (n=13) del grupo tratamiento tuvieron una reducción clínicamente significativa del dolor en comparación con el 24% (n=6) del grupo placebo. -Berman et al (2004): N=48 pacientes con neuropatía por avulsión del plexo braquial. Utilizaron nabiximols (THC spray oromucoso ≤48 sprays/día). -Ellis et al (2009): N=34 pacientes con neuropatía sensorial asociada a HIV. Utilizaron THC fumado iniciando al 4%, duración 5 días. -Lynch et al (2014): N=18 pacientes con neuropatia asociada a quimioterapia. Utilizaron nabiximols ≤12 sprays/día, duración 4 semanas.

-Notcutt et al (2004): N=34 pacientes con neuropatía. Utilizaron spray sublingual THC

Dolor neuropático: 11 estudios tuvieron bajo riesgo de sesgo y en 1 alto riesgo. EM: 3 estudios tuvieron bajo riesgo de sesgo, en 5 de ellos el riesgo no fue claro y 1 tuvo alto riesgo. Dolor en cáncer: 2 estudios tuvieron riesgo de sesgo no claro y 1 alto. No se informan los resultados de los 3 estudios incluidos (Noyes et al 1975; Johnson et al, 2010 y Portenoy et al, 2012)

2,5mg:CBD 2,5 mg 1-8 sprays/día. Duración: 4 semanas. -Nurmikko et al (2007): N= 125 pacientes

con dolor neuropático y alodinia. Utilizaron nabiximols ≤48 sprays/día. -Selvarajah et al (2010): N=30 pacientes con neuropatía periférica diabética. Utilizaron nabiximols, duración 12 sem. -Serpell et al (2014): N=246 pacientes con neuropatía periférica y alodinia. Compararon nabiximols ≤24 sprays/día vs placebo, duración 15 semanas. OR=1,97 (IC95% 1,05 a 3,70). -Wallace et al (2015): N=16 pacientes con neuropatía periférica diabética. Utilizaron THC vaporizado 7%, 4% o 1%. Duración 4 hs. -Ware et al (2010): N=23 pacientes con neuropatía post-quirúrgica o post-traumática. Utilizaron THC fumado 2,5%, 6% o 9,4%. Duración: 5 días. -Wilsey et al (2008): N=38 pacientes con neuropatía. Utilizaron THC fumado 3,5%, 7% o 9 puff. Duración: 6 hs. -Wilsey et al (2013): N=39 pacientes con neuropatía periférica. Utilizaron THC vaporizado 1,29% o 3,53%. Duración: 6 hs. -Wilsey et al (2016): N=42 pacientes con neuropatía e injuria medular. Utilizaron

THC vaporizado 2,9% o 6,7%. Duración: 8 hs. MA dolor neuropático:

Incluyeron 9 estudios (Nurmikko 2007, Selvarajah 2010, Langford 2013, Serpell 2014, Wallace 2013, Abrams 2007, Wilsey 2011, Wilsey 2013, Wilsey 2016). Los pacientes del grupo intervención mostraron una mejoría del dolor ≥30%. RR = 1,43 (IC95% 1,16 a 1,88), I2=38,6%. EM: Incluyeron 9 estudios. -Collin et al (2010): N=337, compararon nabiximols ≤24 sprays/día, durante 14 sem vs placebo. -Corey-Bloom et al (2012): N=37. Utilizaron THC fumado 4%-1 cigarrillo 800 mg durante 3 días. -Langford et al (2013): N=339. Utilizaron nabiximols ≤12 sprays/día, durante 14 sem. -Rog et al (2005): N=66. Utilizaron nabiximols ≤48 sprays/día, durante 5 sem. -Van Amerongen et al (2017): N=24. Utilizaron THC VO, 99% 1,5 o 5 mg 3 veces/día, durante 2 sem. -Wade et al (2003): N=24. Utilizaron una spray sublingual THC 2,5 mg: CBD 2,5 mg, ≤120 mg/día. Duración: 2 sem. -Wade et al (2004): N=160. Utilizaron

Nabiximols ≤48 sprays/día durante 6 sem. -Zajicek et al (2003): N=657. Utilizaron THC: CBD ≤25 mg/día durante 15 sem.

-Zajicek et al (2012): N=279, utilizaron cápsulas THC: CBD ≤25 mg/día, durante 12 sem. Mostraron mejoría del dolor: 28% vs 18,7%; p=0,028. Dolor en cáncer: Incluyeron 3 estudios (N=547). -Johnson et al (2010): N=60, utilizaron nabiximols ≤48 sprays/día, durante 2 sem. N=58 utilizaron THC 2,7mg spray oromucoso ≤48 sprays/día durante 2 sem. -Noyes et al (1975): N=10, evaluaron THC cápsulas 5,10 o 15 mg durante 1 día. -Portenooy et al (2012): N=360, utilizaron nabiximols 1 a 4, 6 a 10 o, 11 a 16 sprays/día, durante 9 sem. Otros: Incluyeron 2 ECCAs y 3 estudios cohorte. -de Vries et al (2016): ECCA, N=65, incluyeron pacientes con dolor abdominal (incluyendo pancreatitis crónica y dolor post-quirúrgico). Utilizaron THC VO 99%, en el día 1: 5,3 mg 3 veces/d; días 6 a 10: 5 mg 3 veces/d; días 11 a 52: 8 mg 3 veces/d. Duración: 7 sem. Media (DE) VAS (0-10), diferencia entre el último día y la línea base. Diferencia de dolor: THC = -1,6 (1,78) frente a placebo -1,9 (2,18), p=0,92. -Blake et al (2006): N=58, incluyeron

pacientes con AR. Utilizaron nabiximols ≤48 sprays/d durante 5 sem. EA:

2 RS (Whitting et al 2015 y Butler et al 2017) informaron que el cannabis puede estar asociado con alto riesgo de EA a corto plazo. La mayoría de los EA reportados fueron leves, como mareos y aturdimiento, algunos fueron graves, como intentos de suicidio, paranoia y agitación. Un estudio observacional prospectivo (Ware et al 2015) no detectó diferencias en EA graves entre un grupo de cannabis (12,5% ± 1,5% de THC 2,5 g/d) y grupo control (tasa de incidencia ajustada para el evento = 1,08 IC 95% (0,57 a 2,04). Efectos a largo plazo: -1 RS (Moore et al 2007) y 8 estudios (Kuepper et al 2011, Dominguez et al 2010, Rôssler et al 2012, Kaufmann et al 2010, Englund et al 2013, Di Forti et al 2009, van Nierop et al 2013, Mason et al 2009) encontraron asociación entre el consumo de THC y el desarrollo de síntomas psicóticos. La asociación se observó tanto en poblaciones en riesgo de trastornos del espectro psicótico como en poblaciones de riesgo medio. -1 RS (Gibbs et al 2015) de 6 estudios longitudinales proporcionó baja evidencia entre el uso de cannabis y la exacerbación de los síntomas maniacos en pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar.

Encontraron alta incidencia de aparición de nuevos síntomas maniacos en población sin diagnostico de trastorno bipolar (OR=2,97 (IC95% 1,80 a 4,90).

-2 RS (Schreiner bet al 2012 y Ganzer et al 2016) de estudios en poblaciones general proporcionan pruebas de fuerza moderada de que el consumo activo y prolongado de cannabis está asociado con efectos negativos en muchos dominios de la función cognitiva. -1 MA de 4 estudios epidemiológicos encontró un aumento significativo en las probabilidades de muerte por suicidio (OR= 2,56 (IC95% 1,25 a 5,27) con cualquier consumo de cannabis.

Butler M, Krebs E, Sunderlin B et al20 Medical Cannabis for non-cancer pain: A systematic review. Annals of Internal Medicine. 2017.

REVISION SISTEMATICA. Incluyeron 14 ECCAs y 7 estudios observacionales que evaluaron el dolor asociado a diversas patologías: EM (4), fibromialgia (2), AR (1), población mixta con dolor crónico (3), dolor neuropático periférico unilateral (2), dolor neuropático central (2), injuria plexo braquial (1), dolor neuropático (1), neuropatía diabética (1), dolor neuropático debido a patologías distintas a la diabetes (1), cefalea medicamentosa (1), síndrome crónico de la motoneurona superior (1).

-Beneficios (corto y largo plazo) del uso de cannabis en el tratamiento del dolor no asociado a cáncer. -Daños (corto y largo plazo) vinculados al uso de cannabis en el tratamiento del dolor no asociado a cáncer.

Estudios con comparadores activos -Frank et al (2008): N=96 (73 completaron el estudio), estudio de diseño cruzado que incluyó adultos con dolor neuropático >40 mm/100 mm de la escala VAS en tratamiento con analgésico, excepto dihidrocodeína. El promedio de edad fue 48 años. Compararon nabilona 2,5 mg vs dihidrocodeína 30 mg. Duración: 6 sem, 2 sem de periodo de lavado. Cambio en escala VAS (0-100): grupo tratamiento 6 mm. Del total de los pacientes con respuesta clínicamente significativa (>10 mm mejoría en escala VAS), 3 fueron del grupo nabilona y 12 del grupo dihidrocodeína. En cuanto a la ansiedad, depresión y número de hs de sueño: no se encontraron diferencias.

De los estudios incluidos, 7 presentaban alto riesgo de sesgo, 6 riesgo moderado y 1 bajo riesgo. 17 estudios fueron financiados por la industria.

Las intervenciones evaluadas fueron: nabiximols (11 estudios), nabilona (7 estudios), dronabinol (2 estudios) y Δ9-THC en aceite de

oliva (1 estudio). La duración del tratamiento varió de 2 sem a 14 sem en los ECCAs y 4 sem a 124 sem en los estudios de extensión abierta.

EA: Más frec: cansancio, somnolencia, extrañeza, pesadillas, taquipnea y cefalea.

-Ware et al (2010): N=32, adultos con fibromialgia e insomnio en los últimos 6 meses. Promedio edad 49,5 años. Duración: 2 sem y 2 sem de lavado. Compararon nabilona VO 0,5 mg la 1er sem y 1 mg durante la 2da sem vs amitriptilina VO 10 mg la 1er sem y 20 mg durante la 2da sem. Índice de severidad del insomnio (ISI): diferencia ajustada por periodo de efecto = -3,25 (IC95% -5,26 a -1,24) a favor de la nabilona. No hubo diferencias en Leeds Sleep Evaluation Questionnaire. Cuestionario McGill para dolor, Global Patient Satisfaction y FIQ: no hubo diferencias. EA: Severos para el grupo amitriptilina: 2, cefalea e insomnio. Para el grupo nabilona: 1 somnolencia. Mas frec: mareo, náuseas, boca seca, somnolencia, insomnio y vómitos. ECCAs Dolor asociado a EM: -Langford et al (2013): N=339 (297 completaron), incluyeron pacientes con dolor neuropático central con tratamiento analgésico estable. Compararon nabiximols máximo 12 sprays/d vs placebo. El 30% presentó mejoría del dolor promedio de 7 días. NRS: sin diferencias (ambos grupos mejoraron). No informaron

diferencias en: inventario de dolor breve y el inventario breve Paciente Global Impression of Change Calidad del sueño. -Rog et al (2005): N=66 (64 completaron).

Compararon nabiximols, dosis máxima 8 sprays por período de 3 horas y 48 sprays cada 24 horas vs placebo. Duración: 4 semanas. Cambio en el dolor medido por escala NRS (0-10): Diferencia media = -1,25 (IC95% -2,11 a -0,39) a favor del tratamiento. Cambio en la escala del dolor neuropático: diferencia media = -6,58 (IC95% -12,97 a -0,19) a favor del tratamiento. Cambio en la alteración del sueño (0-10): Diferencia media = -1,39 (IC95% -2,27 a -0,50) a favor del tratamiento. Se informaron 2 retiros en la rama tratamiento debido a EA graves. El 88% del grupo de tratamiento y el 69% del grupo control desarrolló al menos un EA. EA comunes: sequedad de boca, somnolencia, náuseas, caídas, debilidad. -Svendsen et al (2004): N=24. Adultos de 18 a 55 años con EM y puntuación máxima de intensidad del dolor> 3 en la escala 0-10. Compararon dronabinol VO, dosis máxima 5 mg 2 veces x día, vs placebo. Duración: 3 semanas. Intensidad espontánea del dolor NRS (0-10): diferencia media (diferencia en el cambio desde la línea de base) = -20,5% (IC 95% -37,5 a -4,5) a favor del tratamiento. Intensidad del dolor irradiado medido por NRS (0-10): Diferencia media (diferencia

en el cambio desde la línea de base)= -0,6 (IC95% -1,3 a 0), sin diferencias. Alivio del dolor NRS (0-10): Diferencia media (diferencia en el cambio respecto al

valor basal) = 2,5 (IC95% 0,5 a 4,5) a favor del tratamiento. Los EA se observaron en el 96% del grupo tratamiento y en el 46% del grupo placebo. -Turcotte et al (2015): N=15, Incluyeron adultos de 18 a 65 años de edad con EM recurrente-remitente con dolor neuropático en tratamiento estable con gabapentin y dolor medido por escala VAS >50, Compararon Nabilona VO 0,5 mg a la hora de acostarse a 1 mg 2 veces en el día vs placebo. Intensidad dolor medido por escala VAS (0-100): significativamente menor (p <0,001) a favor del tratamiento. Paciente Global Impression of Change: el 100% del grupo tratamiento y el 43% del grupo control informaron mejorías (p=<0,05). Fibromialgia: -Skrabek et al (2008): N=40, adultos 18-70 años con fibromialgia y dolor continuo a pesar del tratamiento. Compararon nabilona VO, titulada 0,5 mg a la hora de acostarse a 1 mg 2 veces al día (n=20) vs placebo. Dolor medido por escala VAS (10 cm): Diferencia media (diferencia en el cambio desde la línea de base) = -1,43, p <0,05 a favor de la nabilona. Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia (FIQ): Diferencia media (diferencia en el

cambio desde la línea de base) = -10,76, p <0,01 a favor de la nabilona. FIQ escala de ansiedad: Diferencia media (diferencia en el cambio desde la línea de

base) = -2,20, p <0,01 a favor de nabilona. AR: -Blake et al (2006): N=58 adultos con AR (según criterios ACR) activa no controlada con el régimen terapéutico. Compararon nabiximols (n=31) antes de acostarse, 6 sprays/d vs placebo (n=27). Cambio en el dolor matutino en movimiento (0-10 escalas de calificación): Diferencia = -0,95 (IC 95% -1,83 a -0,02) a favor del tratamiento. Cambio en el dolor matutino en reposo (escala de clasificación 0-10): Diferencia = -1,04 (IC -1,90 a -0,18) a favor del tratamiento. Cambio en la calidad del sueño: Diferencia = -1,17 (IC -2,20 a -0,14) a favor del tratamiento. SF-MPQ índice de dolor y SF-MPQ VAS: sin diferencias. Los EA más comunes fueron: mareos y sequedad de boca. Dolor neuropático periférico: -Serpell et al (2014): N=246 adultos con dolor neuropático periférico con tratamiento analgésico estable. Compararon nabiximols, 8 sprays por período de 3 hs y 24 cada 24 hs vs placebo. Reducción del 30% dolor medido por escala NRS (0-10): Tratamiento 28%. Control

16%, OR=1,97 (IC95% 1,05 a 3,70) a favor del tratamiento. Escala de dolor neuropático: no hay diferencia.

PGIC: no hay cambios. Calidad del sueño NRS (0-10): a favor del tratamiento. Retiros: 13%. Los EA fueron más frecuentes en el grupo tratamiento. Los EA más frec. fueron: mareos, disgeusia, náuseas y fatiga. -Hoggart et al (2015): N=380 (230 completaron) adultos con dolor neuropático periférico. Compararon nabiximols vs placebo. Duración: 38 sem. El 70% presentó mejoría en el dolor y el 8% empeoramiento. EA: 11% presentó EA serios (amnesia, paranoia e intento de suicidio). -Nurmikko et al (2007): N=125 (103 completaron el estudio) adultos con al menos 6 meses de dolor neuropático periférico unilateral y alodinia medicación estable. Compararon nabiximols vs placebo. Cambio en la intensidad global del dolor escala NRS (0-10) desde la línea de base: Diferencia media = 0,96 (IC95% -1,59 a -0,32) a favor del nabiximols. Reducción >30% del dolor medido por escala NRS: Tratamiento 16/63, Control 9/62, OR=1,9 IC95% (0,80 a 4,75); a favor del nabiximols. Escala de Dolor Neuropático (NPS), alteración del sueño, Índice de discapacidad y PGIC: diferencia a favor del

nabiximols. -Selvarajah et al (2010): N=30 adultos, con neuropatía diabética >6 meses y

control glucémico estable, que se encontraban bajo tratamiento analgésico sin respuesta a los antidepresivos tricíclicos. Compararon nabiximols vs placebo. Duración: 10 sem. Escala de dolor neuropático: no hay diferencias entre ambos grupos. McGill Pain y QOL: no encontraron diferencias entre los grupos. El MA realizado con 3 estudios (Serpell et al 2014, Selvarajah et al 2010 y Nurmikko et al 2007) informó: Diferencia media = -4,84 (IC95% -8,34 a -1,34), I2 =2%. Otras patologías crónicas: -Berman et al (2004): N=48 pacientes adultos con injuria del plexo braquial con dolor estable. Compararon nabiximols, extracto THC 27 mg/ml spray oromucoso vs placebo. Duración: 13 días. Escala dolor 11 puntos: nabiximols 6,1 o THC 6,3 vs placebo 6,9. Escala de calidad del sueño 11 puntos: nabiximols 5,9; THC 6; placebo 5,3. Cuestionario McGill, escala SF-MPQ VAS: diferencias a favor del tratamiento. EA: no informaron EA serios. Mas frec: mareo, somnolencia, gusto desagradable, náuseas. -Pini et al (2012): N=30 pacientes adultos

de 35 a 65 años con al menos 5 años de cefalea por uso excesivo de medicamentos y falla en la desintoxicación por lo menos 3 veces.

Compararon nabilone (0,5 mg) VO vs ibuprofeno (400 mg) VO. Duración: 8 semanas con 1 semana de lavado. Reducción de la frecuencia de cefalea, duración de la cefalea, intensidad cefalea, ingesta diaria de analgésicos: ambos grupos mostraron mejoría. -Wissell et al (2006): N=13 adultos con síndrome de la motoneurona superior crónico con dolor relacionado con espasticidad refractario al tratamiento. Compararon nabilona (0,5-1 mg) VO vs placebo. Duración: 4 sem. Prueba de intensidad del dolor de 11 puntos: disminución de 2 puntos en el dolor en el grupo nabilona versus placebo (p=0,05). EA: 2 retiros.

Tateo S.34 State of the evidence: Cannabinoids and cancer pain—A systematic review. Journal of the American Association of Nurse Practitioners 2017; 29, 94–103.

REVISION SISTEMATICA. Incluyó 8 ECCAS (N=683), 2 estudios de diseño de grupos paralelos y los restantes 6 tenían diseño cruzado. Todos los participantes presentaban cáncer con dolor moderado a severo. Se evaluaron: THC 5-32 mg VO, nabiximols (THC: CBD) 2,7-43,2 mg/2,5-40 mg, análogo sintético nitrogenado de THC (NIB) 4 mg

Primario: -Reducción del dolor. Secundarios: -Calidad del sueño. -Calidad de vida. -EA. -Habilidad cognitiva.

THC vs placebo: 4 estudios (Noyes, Brunk, Baram y Canter (1975a) n=10, utilizaron THC 5, 10, 15 y 20 mg VO una vez al día. Todas las dosis de THC demostraron efecto analgésico vs placebo. Los resultados revelaron una tendencia significativa hacia el aumento del alivio del dolor con dosis crecientes de THC (valor de p <0,001). Se informó un mayor alivio del dolor cuando se administraron dosis altas de THC (15 y 20 mg, p<0,025, Noyes et al).

Según escala Jadad los estudios tienen baja o moderada calidad. El estudio de Portenoy et al. (2012) no menciona cómo se realizó el cegamiento por lo que se desconoce si el método fue adecuado.

VO y benzopiranoperidina (BPP) 2-4 mg VO. En 4 estudios se utilizaron comparadores activos, codeína 50-

120 mg VO y secobarbital 50 mg.

EA: Somnolencia, embotamiento, disartria, visión borrosa y mareos. La sedación fue más frecuente y más grave

en pacientes que recibieron altas dosis de THC. La FC y TA disminuyeron en pacientes que recibieron dosis de 15 y 20 mg. THC versus codeína versus placebo: 4 estudios (Noyes, Brunk, Avery y Canter (1975b), n=36, evaluaron los efectos analgésicos del THC oral (10-20 mg) administrado una vez al día, en comparación con la codeína oral (60-120 mg) y un placebo. Todas las dosis de THC y codeína tenían efecto analgésico en comparación con el placebo. THC 10 mg y codeína 60 mg proporcionaron resultados comparables en la reducción y alivio del dolor. THC 20 mg y codeína 120 mg también produjeron resultados paralelos. Tanto THC 20 mg como codeína 120 mg produjeron una analgesia significativa en comparación con el placebo (p <0,05, Noyes et al., 1975b). EA: Sedación severa con altas dosis de THC (20 mg). 5 pacientes suspendieron el estudio debido a EA (extrema ansiedad y sentimiento de pérdida del control) con el THC. BPP versus codeína versus placebo: 4 estudios (Jochimsen, Lawton, VerSteeg y Noyes (1978)), n=37, compararon BPP 2-4 mg, codeine 60-120 mg y placebo. No se registró diferencia significativa en las puntuaciones de dolor entre el placebo y

cualquier otro tratamiento activo. Con respecto a la codeína 120 mg, sólo 19 de 35 participantes lo reconocieron como eficaz. En comparación con el placebo, los

pacientes a los que se les administró BPP tuvieron tasas de respuesta más bajas. Los pacientes experimentaron pobre alivio y aumento de la intensidad del dolor, lo que indica que la percepción del dolor fue de hecho aumentada por ambas dosis de BPP. EA: No informados. NIB versus codeína versus placebo: 3 estudios (Staquet, Gantt y Machin (1978)), n= 30, evaluaron los efectos analgésicos de NIB 4 mg, codeína 50 mg y placebo. Se encontraron diferencias significativas en la intensidad del dolor entre el placebo y la codeína, y el placebo y NIB (p<0,05), lo que indica que ambos fueron superiores al placebo. No se encontraron diferencias significativas entre el NIB y la codeína (Staquet et al., 1978). EA: La sedación fue el EA más informado, sobre todo luego de la administración de codeína. NIB versus secobarbital versus placebo: 1 estudio (Staquet et al. (1978)), n=15, comparó NIB 4 mg, secobarbital 50 mg y placebo. NIB fue el único tratamiento que logró analgesia significativa en comparación con el placebo (p<0,01). No hubo diferencias entre el placebo y el secobarbital. EA:

La somnolencia fue el único EA notificado para todos los tratamientos, siendo más común después de la administración de NIB en comparación con secobarbital.

Nabiximols versus placebo: 2 estudios. -Portenoy et al. (2012), n=360, los pacientes fueron asignados al azar en tres grupos: grupo de tratamiento de dosis baja recibieron 1-4 pulverizaciones / día; grupo de dosis media recibió 6-10 aerosoles / día; y en el grupo de dosis alta recibieron 11-16 pulverizaciones / día. Cada pulverización del tratamiento activo contenía una dosis fija de THC 2,7 mg y CBD 2,5 mg. Los pacientes respondieron a una serie de preguntas en las que puntuaron entre 0 y 10 su dolor promedio, el dolor más intenso, la necesidad de alivio del dolor y el uso de opioides programados en dosis fija. Una reducción ≥30% en el dolor indicó una tasa de respuesta positiva. No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre nabiximols y el placebo (p=0,59). En el análisis sobre el dolor diario promedio desde la línea de base hasta la conclusión del estudio, se encontró que los pacientes que recibieron nabiximols informaron una analgesia significativamente mayor que los del grupo placebo (p=0,035), específicamente en el grupo de dosis baja p=0,008) y grupo de dosis media (p= 0,039). La interrupción del sueño mejoró (p= 0,012), en los pacientes que recibieron

bajas dosis, experimentando una mejora significativa en el sueño (p=0,003). EA: Informaron náuseas y vómitos en el grupo

activo. Otros EA comunes, no significativos, fueron mareos y desorientación. Los eventos adversos fueron relacionados con la dosis. -Lynch et al (2014), n=18, evaluaron los efectos analgésicos del nabiximols vs placebo, sobre el dolor neuropático secundario a la quimioterapia. Cada pulverización del tratamiento activo contenía una dosis fija de THC 2,7 mg y CBD 2,5 mg. Los pacientes autotitularon la dosis del tratamiento hasta que alcanzaron una dosis que aliviaba el dolor, sin exceder de 12 pulverizaciones/día. La dosis media utilizada en el grupo de tratamiento activo fue de 8 pulverizaciones por día y 11 pulverizaciones por día para los del grupo placebo. 5 de los 18 pacientes (28%) informaron una reducción significativa del dolor, los análisis no indicaron diferencias estadísticamente significativas entre el nabiximols y el placebo. Se analizaron subescalas para medir la calidad de vida y la función sensorial, el nabiximols no tuvo efecto significativo en comparación con el placebo. EA: Más comunes: fatiga, mareos, sequedad de boca y náuseas. Nabiximols versus THC versus placebo: -Johnson et al. (2010), n=177, evaluaron

el efecto analgésico del nabiximols, comparado con THC VO o placebo. Cada pulverización con nabiximols contenía una dosis fija de THC 2,7 mg y CBD 2,5 mg

y cada pulverización del tratamiento con THC contenía una dosis fija de 2,7 mg de THC solo. Los pacientes autotitularon la dosis del tratamiento (aproximadamente 8-12 pulverizaciones/día) hasta que alcanzaron una dosis que alivió el dolor o aparecieron EA. El número de pulverizaciones utilizadas por día para el grupo de nabiximols fue de 8,75, en el grupo THC 8,34 y en el grupo placebo 9,61. Informaron significativa reducción del dolor en el grupo tratado con nabiximols (p= 0,014), pero no demostraron reducción significativa en el grupo tratado con THC solo (p=0,245). EA: Reducción de la función cognitiva en ambos grupos activos y náuseas/vómitos en el grupo de tratamiento con nabiximols. El apetito se redujo significativamente en los tratados con nabiximols y THC.

Walitt B, Klose P, Fitzcharles MA, Phillips T, Häuser W36. Cannabinoids for fibromyalgia (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2016; 7, Art. No.: CD011694.

REVISION SISTEMATICA. Incluyeron 2 estudios (N=72) en los cuales se utilizó nabilona. La duración de los estudios fue de 4 y 6 semanas. El promedio de edad fue de 26-76 años y el 90% eran mujeres. El diagnóstico de fibromialgia fue establecido por los criterios ACR 1990,

Evaluaron eficacia, tolerabilidad y seguridad. Puntos primarios: -Alivio del dolor ≥50%, informado por el paciente. La mayoría de los estudios utilizaron escalas subjetivas estandarizadas para la evaluación de la intensidad o alivio del dolor, como: escala numérica de

-Skrabek (2008): estudio de diseño paralelo. N=40, 20 recibieron nabilona 0,5-1 mg/día 2 veces al día a la hora de acostarse y 20 recibieron placebo. El dolor fue medido con escala VAS. Dolor: Alivio del dolor ≥50%: no se informó. Nabilona media 4,8 (DE 2,2) vs placebo media 5,7 (DE 1,8) p=0,02.

Los estudios tenían alto riesgo de sesgo por presentar datos de resultados incompletos y sesgo de información.

La dosis de nabilona se incrementó progresivamente de 0,5 mg/día a 1 mg/día a la hora de acostarse. La nabilona fue comparada contra

placebo y amitriptilina.

calificación (NRS) o escala visual analógica (VAS). -Escala de Impresión Global de Cambio del Paciente

(PGIC): mejorado o muy mejorado. -Abandono por EA (tolerabilidad). -EA graves. Puntos secundarios: -Alivio del dolor ≥30%, informado por el paciente. -Trastornos del sueño. -Fatiga. -Depresión. -Ansiedad. -Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). -Incapacidad. - Retiro por falta de eficacia. -EA. -Otros EA específicos, particularmente somnolencia, mareos y abuso de medicación (adicción).

EA:

Nabilona Placebo

Somnolencia 47% 6%

Sequedad boca

33% 6%

Vértigo 27% 0%

Ataxia 10% 6%

Confusión 13% 6%

Disminución concentración

13% 6%

El retiro por EA en el grupo nabilona fue 15%. -Ware (2010): estudio de diseño cruzado. N=32, recibieron nabilona 0,5-1 mg/día vía oral o amitriptilina 10-20 mg/día vía oral. Dolor: Alivio del dolor ≥50%: no se informó. Intensidad media del dolor: no hubo diferencias significativas. EA:

Nabilona Amitriptilina

Mareo 32% 13%

Cefalea 13% 19%

Náuseas 29% 3%

Boca seca 23% 10%

Somnolencia 23% 3%

Constipación 19% 3%

Insomnio 10% 0%

El retiro por EA en el grupo nabilona fue 3%.

Merlin JS, Bulls HW, Vucovich LA, Edelman EJ et al21.

REVISION SISTEMATICA. Incluyó 1 estudio (Abrams, 2007) que compara el cannabis fumado

Reducción del dolor.

Dolor: El grupo tratado con cannabis presentó mayor mejoría en escala VAS (34%) que el grupo placebo (17%), p=0,03.

GRADE score 2.

Pharmacologic and non-pharmacologic treatments for chronic pain in individuals with

HIV: a systematic review. AIDS Care. 2016; 28, 12: 1506-15.

vs placebo en pacientes HIV+ con dolor neuropático. N=55, la edad promedio fue 50 años, el promedio de CD4 355

cel/ml y el 70% tuvo carga viral indetectable. El periodo de seguimiento fue 1 semana. El dolor fue evaluado con escala VAS y la función con el perfil de estado del ánimo (POMS).

No hubo diferencias en la función.

Petzke F, Enax-Krumova EK, Hauser W22. Wirksamkeit, Vertraglichkeit und Sicherheit von Cannabinoiden bei neuropathischen Schmerzsyndromen Eine systematische Ubersichtsarbeit von randomisierten, kontrollierten Studien. Eficaica, tolernacia y seguridad de los Cannabinoides en el síndrome doloroso neuropático. Schmerz. 2016; 30: 62-88.

REVISION SISTEMATICA. Incluyeron 15 estudios, N=1619, 4 de diseño cruzado y 10 de grupos paralelos. Siete estudios tuvieron una duración <4 semanas, seis entre 4 y 12 semanas y dos 12-24 semanas. 9 estudios fueron patrocinados por el fabricante del producto y 6 por organismos públicos. Se incluyeron pacientes con dolor neuropático crónico de diversas etiologías: EM, dolor periférico plexual, polineuropatia diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía periférica asociada a HIV y polineuropatía de origen indeterminado 12 estudios informaron que la mayoría de los pacientes estaban recibiendo una dosis estable de otros analgésicos (por lo general

Eficacia: -Número de pacientes con reducción ≥50% del dolor. - Número de pacientes con reducción ≥30% del dolor. -Intensidad media del dolor. -Mejoría general, número de pacientes que informaron una fuerte o muy fuerte mejoría global. -Calidad de vida, medida por EuroQol-5D. Tolerabilidad: -Cantidad de pacientes que abandonaron el estudio por un EA. -Cantidad de pacientes con EA del SNC según MedRA. -Número de pacientes con EA psiquiátricos según MedRA. Seguridad: -Cantidad de pacientes con EA graves, incluyendo fallecidos.

9 estudios (Langford et al, 2013; Rog et al, 2005; Berman et al, 2004; NCT00710424; Selvarajah et al, 2010; Lynch et al, 2014; Ellis et al, 2009; Nurmikko et al, 2007 y Serpell et l, 2014). N=1346. Evaluaron reducción ≥ 30% en el dolor: DAR= 0,10, (IC95% 0,03 a 0,16) p= 0,004, I2 =38%. 262/695 (37,7%) en el grupo cannabinoide y 198/651 (30,4%) pacientes en el grupo placebo presentaron una reducción ≥ 30% en el dolor. El NNT para lograr beneficio fue 14 (8 a 45). 6 estudios (Langford et al, 2015; Rog et al, 2005; Berman et al, 2004; Selvarajah et al, 2010; Lybch et al, 2014 y Nurmikko et al, 2007). N= 737. Evaluaron reducción del dolor ≥ 50%: DAR = 0,05, (IC95% 0,00 a 0,11) p= 0,07; I2=44%.

Dos estudios mostraron baja calidad metodológica y 13 moderada. 9 estudios presentaban alto riesgo de sesgo.

AINEs, antidepresivos, anticonvulsivantes, opioides). Se utilizó spray oromucoso, con

THC: CBD en 10 estudios, cannabinoides sintéticos en 3 estudios, 2 nabilona y 1 dronabinol, y cannabis medicinal en 2estudios. Las dosis máximas de THC/CBD eran entre 32,5-30 y 130-120 mg /día, nabilona de entre 1 y 5 mg / día, y dronabinol de entre 2,5 y 10 mg/día.

Mücke M, Carter C, Cuhls H et al32. Cannabinoide in der palliativen Versorgung Systematische Übersicht und Metaanalyse der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit. (Cannabinoids in palliative care: Systematic review and meta-analysis of efficacy, tolerability and safety) Schmerz. 2016; 30: 25-36.

REVISION SISTEMATICA Y META-ANALISIS. 9 ECCAS (N=1561), incluyeron adultos con diagnóstico de enfermedad tumoral avanzada en 5 casos, HIV avanzado en 3 casos y enfermedad de Alzheimer en un caso. En los estudios que incluyeron pacientes con tumores, participaron 758 pacientes, en un rango de edad de 58 a 66 años. En los estudios sobre HIV, el rango de edad de los 251 pacientes fue de 39 a 45 años; mientras que en el estudio de la enfermedad de Alzheimer los 15 pacientes, tenían un rango de edad de entre 65 a 82 años.

-Alivio del dolor. -Trastorno del sueño. -Trastorno del humor. -Calidad de vida. -Insomnio. -Mareos. -EA.

Para las variables dicotómicas se usó la Diferencia de riesgo (DAR) y para las continuas la Diferencia estandarizada de medias (DEM). Dolor en pacientes con cáncer: 2 estudios en el análisis de respondedores (reducción del dolor de por lo menos 30%) En 118/387 pacientes (30,5%) del grupo cannabinoides y en 34/150 (22,7%) del grupo placebo se obtuvo una reducción <30%, DAR 0,07; (IC95% - 0,01 a 0,16) p=0,07; I2=0. EA: 4 estudios (N=825) se incluyeron en el análisis de seguridad. En 178/605 (29,4%) de los pacientes del grupo cannabinoides y en 53/220 (24,1%) pacientes del grupo placebo los EA observados fueron significativos. DAR 1,12 (IC95% 0,86 a 1,46) p= 0,39; I2=0.

De los estudios incluidos, 5 tenían alto riesgo de sesgo. Un estudio presentó alto riesgo de sesgo en la asignación de la intervención. En cuanto a la calidad metodológica, 6 estudios eran de baja calidad y 3 de moderada calidad.

La duración de los estudios relacionados con el cáncer, tuvieron una duración media de 8 semanas (16 días a 11 semanas).

Los estudios sobre la enfermedad del VIH tuvieron una duración media de 6 semanas (3-12 semanas). En el estudio de enfermedad de Alzheimer, la duración fue de 2 periodos de 6 semanas, sin especificar la duración del período de lavado. De los dos estudios que evaluaron dolor asociado a cáncer, uno comparó la administración transmucosa de THC/CBD (Nabiximols) a través de un spray oral (hasta 20 mg:10 mg/día) con THC transmucoso (hasta 20 mg/día) y placebo; y otro examinó la comparación de tres niveles de dosis en la administración transmucosa de THC/ CBD (10 mg:5 mg; 20 mg:10 mg; 40 mg:20 mg por día) y placebo.

EA DAR IC95% p

Mareos 0,03 (- 0,02

a 0,08) 0,23

Alucinacio-nes y psicosis

1,20 (0,85 a 1,71)

0,30

Serios 1,15 (0,88 a 1,49)

0,30

4 estudios (N=825) fueron incluidos en el análisis de tolerabilidad de cannabinoides. 98/605 (16,2%) de los pacientes tratados con cannabinoides y 32/220 (14,5%) de los pacientes que recibieron placebo, se retiraron del estudio debido a un EA. No hubo diferencias significativas con respeto a la intolerancia entre los grupos de tratamiento. DAR 1,15; (IC 95%0,80 a 1,6) p=0,46; I2=0.

Tsang CC, Giudice MG23. Nabilone for the Management of Pain. Pharmacotherapy. 2016; 36 (3): 273-86.

REVISION SISTEMATICA. Se incluyeron 11 estudios, 4 evaluaron dolor neuropático de diversas etiologías, 2 dolor relacionado con espasticidad (1 relacionado con injuria medular y otro con sme. de la motoneurona superior), 2 estudios de dolor crónico no asociado a cáncer, y 1 estudio de dolor en cáncer.

Eficacia. Seguridad.

Dolor neuropático: -Frank B et al (2008): N=96. Estudio cruzado, doble ciego, pacientes 23-84 años. Compararon nabilona y dihidrocodeína. La media de la escala VAS fue de 68,0 mm y 66,4 mm para el grupo de dihidrocodeína seguido de nabilona y para el grupo de nabilona seguido por dihidrocodeína, respectivamente. La puntuación media en la escala VAS

ECCA de pequeño tamaño muestral (12-96) y corta duración (8-30 semanas). En sólo dos estudios se utilizaron comparadores activos. El uso de analgésicos concomitantes no fue especificado en la mayoría de los estudios. -Turcotte D et al (2015):

disminuyó en mayor medida en el grupo que recibió nabilona primero que dihidrocodeína, lo que corresponde a un efecto global del tratamiento de 5,6 mm

(IC95% 0,8-10,3) p=0,023. La media global de la escala VAS fue 59,93mm +/-24,42mm para nabilona y 58,58mm +/- 24,08 mm para dihidrocodeína. Ningún tratamiento redujo el dolor en forma clínicamente significativa (es decir, una disminución >10 mm en la escala VAS) en la mitad de la población estudiada. EA: Más frecuentes con nabilona: cansancio, adormecimiento. - Turcotte D et al (2015): N=15. Estudio de grupo paralelo, doble ciego, controlado con placebo que evaluó nabilona en el tratamiento del dolor neuropático secundario a EM. Se incluyeron pacientes entre 18 y 65 años con EM remitente- recurrente incluyendo dolor no controlado (VAS ≥50 mm) a pesar del tratamiento con dosis estables de gabapentin (es decir, ≥ 1800 mg/día durante al menos un mes). Se administró nabilona 2 mg/día durante 4 sem, seguido de una fase de mantenimiento a dosis fija de 5 sem. Las puntuaciones medias basales de VAS fueron 79 y 74,33 mm para los grupos nabilona y placebo, respectivamente. No se informaron las puntuaciones finales de VAS. EA: 1 paciente suspendió nabilona por cefalea. Más frecuentes: mareo, somnolencia, boca

La dosis media final de gabapentina no se informó. -Bestard J et al (2011): la

falta de aleatorización y cegamiento puede haber llevado a sesgo de selección.

seca. -Toth et al (2012): N=37. Estudio de grupo paralelo, doble ciego, controlado con placebo que evaluó nabilona en pacientes

con neuropatía diabética. Incluyeron pacientes de 18 a 80 años con dolor persistente durante al menos 3 meses con una puntuación media de VAS de ≥ 40 mm. Duración: 4 semanas. El dolor medido por escala NRS, se redujo significativamente en el grupo de nabilona frente al grupo placebo (3,5 vs 5,4), y las diferencias medias en las puntuaciones de NRS fueron de 3,0 y 1,1 en los grupos nabilona y placebo, respectivamente (p=<0,01). EA: 2 pacientes discontinuaron nabilona por confusión. Más frecuentes: mareo, boca seca, confusión o trastorno memoria, letargia, euforia, cefalea, incremento del apetito. -Bestard J et al (2011): N=249. Estudio abierto, prospectivo que comparó nabilona y gabapentin como terapia adyuvante o monoterapia en pacientes con dolor neuropático secundario a neuropatía periférica. El dolor fue medido por escala VAS al inicio, 3 y 6 meses. La dosis media a los 6 meses fue de 3 mg de nabilona en la monoterapia y grupos adyuvantes y 2400-2300 mg de gabapentin para la monoterapia y los grupos adyuvantes, respectivamente. La puntuación basal en escala VAS fue 45,8, 50,2, 53,1, 49,9 y 29,6 mm para la monoterapia con

nabilona, la monoterapia con gabapentin, la terapia adyuvante con nabilona, la terapia adyuvante con gabapentin y los grupos control, respectivamente.

Los pacientes que recibieron nabilona tuvieron una disminución media en puntaje de escala VAS de 17,8 y 20 mm con monoterapia y terapia adyuvante, respectivamente. Los pacientes que recibieron gabapentina tuvieron una disminución media en la puntuación escala VAS de 16,4 y 16,9 mm con monoterapia y terapia adyuvante, respectivamente. El grupo control no tuvo reducción del dolor a los 6 meses. EA: La nabilona fue discontinuada en 6% pacientes debido a sedación y mareo; y 4% debido a aturdimiento. Más frecuentes: sedación, mareo, fatiga, aturdimiento. Fibromialgia: -Skrabek R et al (2008): N=40. Estudio doble ciego, de grupo paralelo. Duración: 8 sem. Se comparó nabilona (dosis inicio 0,5 mg/día durante 1 sem, luego 0,5 mg 2 veces por día. Podía aumentarse adicionalmente a 0,5 mg por la mañana y 1 mg al acostarse después de 1 semana y luego a 1 mg dos veces por día, otra semana) con placebo. La reducción en escala VAS fue mayor en el grupo nabilona diferencia de media respecto a la línea de base -20,4 mm, p=<0,02. EA: Fueron más frecuentes en el grupo tratado con nabilona. Más frecuentes: cefalea, boca

seca, vértigo, ataxia. -Ware M et al (2010): N=31. Estudio doble ciego, cruzado. Duración: 10 sem. Compararon nabilona y amitriptilina como

terapia adyuvante. El dolor se evaluó como un resultado secundario, medido por el cuestionario McGill. La nabilona y amitriptilina se iniciaron a dosis de 0,5 y 10 mg al acostarse, respectivamente. Las dosis se podían duplicar el día 7 a discreción del médico del estudio; no se informaron las dosis finales. No se encontraron diferencias entre los grupos. EA: Más frecuentes: mareo, nausea, boca seca, somnolencia, constipación, insomnio, vómitos. Espasticidad: -Wissel J et al (2006): N=13. Estudio cruzado, doble ciego. Duración: 9 sem. Compararon nabilona (dosis inicio 0,5 mg/día durante 1 sem, luego 1 mg/día durante 3 sem) con placebo. El dolor fue medido con la prueba de 11 puntos. La mediana de reducción en prueba de 11 puntos fue 2 puntos con nabilona y 0 con placebo (p=<0,05). EA: 2 requirieron discontinuación, recaída de EM y debilidad de miembros superiores. Dolor crónico no asociado a cáncer: -Pinsger M et al (2006): N=30. Estudio cruzado, doble ciego. Duración: 30 sem. Compararon nabilona (dosis 0,25-1 mg/día) con placebo. El dolor fue medido

con escala VAS. La media de reducción de escala VAS fue 0,6 con nabilona y 0 con placebo (p=0,006).

EA: Más frecuentes: fatiga, boca seca y mareo. -Berlach D et al (2006): ): N=20. Revisión retrospectiva de cartas. Utilizaron nabilona como terapia adyuvante (dosis inicio 1 mg/día, se incrementó a 1 mg 2 veces/día según tolerancia). El dolor se midió con escala NRS. No hubo cambios significativos en la escala NRS con respecto al basal. EA: 3 pacientes discontinuaron por palpitaciones, boca seca y retención urinaria. Más frecuentes: trastornos cognitivos, boca seca, cefalea, náuseas y vómitos. Dolor en cáncer: -Maida V et al (2006): N=112 de los cuales 47 recibieron nabilona (dosis inicio 0,5 mg o 1 mg/día durante 1 sem e incremento de dosis de 0,5-1 mg. La dosis total diaria fue 2 mg).Cohorte prospectiva. Duración: 30 días. El dolor fue medido con escala ESAS y MSE. Media escala ESAS (ajustado por diferencias basales): nabilona 3 vs no tratamiento 5,5 (p<0,001) Total MSE: nabilona 3,7 vs no tratamiento 4,3 (p=<0,001) EA: Más frecuentes: mareo, confusión, boca seca, somnolencia.

6,4% discontinuaron nabilona por EA.

Fitzcharles MA, Baerwald C, Ablin J, et al33. Efficacy, tolerability and safety of cannabinoids in chronic pain associated with rheumatic diseases (fibromyalgia syndrome, back pain, osteoarthritis, rheumatoid arthritis). Schmerz. 2016; 30 (1):47-61.

REVISION SISTEMATICA. Se incluyeron 4 estudios que incluyeron pacientes con fibromialgia, dolor espinal crónico y AR. Fibromialgia: incluyeron 2 estudios, N=71, adultos con rango de edad entre 26 y 76 años. El estudio de Skarebek et al 2008, de diseño grupos paralelos comparó nabilona vs placebo. Duración: 4 sem. El estudio Ware et al 2010, de diseño cruzado, comparó nabilona vs amitriptilina. Duración: 2 sem con un período de lavado entre las fases de 2 sem. La dosis de nabilona se incrementó progresivamente de 0,5 a 1 mg / día a la hora de acostarse (Ware et al) y de 0,5 a 1 mg dos veces al día (Skarebek et al). Dolor espinal crónico: incluyeron 1 estudio (Pinsger et al 2006) de diseño cruzado, de 4 sem duración, N=30, media edad 55 años. Compararon nabilona vs placebo. AR: incluyeron 1 estudio (Blacke et al 2006), N=58, compararon espray oromucoso, cada disparo

Primarios: 1.Eficacia: -Alivio del dolor ≥ 50%. - Escala de Impresión Global de Cambio del Paciente (PGIC): mejorado o muy mejorado. 2.Tolerabilidad: -Retiro por EA. 3.Seguridad: -EA graves. Secundarios: -Alivio del dolor ≥30%. -Trastornos del sueño. -Fatiga. -Depresión. -Ansiedad. -Incapacidad. -Calidad de vida relacionada con la salud. -Otros EA específicos, particularmente somnolencia, mareo y abuso de la prescripción de fármacos (adicción). -Para las enfermedades reumáticas inflamatorias: Número de pacientes que alcanzaron la remisión definida por índices de actividad establecidos (como, DAS 28 en AR).

Eficacia: Fibromialgia: -Skrabek et al (2008): Reducción del dolor ≥ 50%: no informaron. PGIC no fue evaluada. Dolor: nabilona media 4,8 (DE 2,2), placebo media 5,7 (DE 1,8), p= 0,02. Sueño: no fue evaluado. Fatiga y depresión: sin diferencias significativas. Calidad de vida relacionada con la salud: nabilona media 54 (DE22,3), placebo media 64 (DE 13,4), p= < 0,01. Ansiedad: nabilona media 4,3 (DE 1,8), placebo media 4,9 (DE 2,2), p= < 0,01. -Ware et al (2010): Reducción del dolor ≥ 50%: no informaron. PGIC no fue evaluada. Dolor: intensidad media: no hubo diferencias significativas. Sueño: nabilona media 9 (DE 10,8); amitriptilina media 13 (DE 10,8). Fatiga, depresión y ansiedad: no fueron informados. Calidad de vida relacionada con la salud: No hubo diferencias significativas. Dolor espinal crónico: -Pinsger et al (2006): Reducción del dolor ≥ 50%: no informaron. PGIC no fue evaluada. Dolor corriente en la columna vertebral: nabilona media 0,9; placebo media 0,5; p= 0,20. Sueño, fatiga, depresión y ansiedad: no

contiene 2,7 mg THC y 2,5 mg CBD, vs placebo. La dosis inicial fue 1 disparo dentro de las 0,5 h de acostarse, y se incrementó a 1

disparo cada 2 días hasta un máximo de 6, de acuerdo con la respuesta individual. La dosis estable se mantuvo durante 3 semanas.

fueron informados. Calidad de vida relacionada con la salud: Nabilona media 5; placebo media 2, p=0,90.

AR: -Blake et al (2006): Reducción del dolor ≥ 50%: no informaron. La PGIC no fue evaluada. Dolor durante la mañana en reposo: THC/CBD media 3,1; placebo media 4,1, p=0, 02. Sueño: THC/CBD media 3,4; placebo media 4,6, p=0,03. Calidad de vida relacionada con la salud: no fue evaluada. DAS 28: THC/CBD media 5; placebo media 5,9, p=0,002. Tolerabilidad: -Blake et al (2006) y Skrabek et al (2008): no informaron el número total de EA. -Skrabek et al (2008): 3/20 pacientes (15%) del grupo nabilona y 1/20 del grupo placebo abandonaron por EA. Los EA mas frec fueron: somnolencia (7 pacientes con nabilona, 1 paciente con placebo), boca seca (5 pacientes con nabilona, 1 paciente con placebo) y vértigo (4 pacientes con nabilona, ninguno con placebo). -Ware et al (2010): informó un total de 187 EA, 53 se consideraron posiblemente o probablemente relacionados con la terapia con amitriptilina y 91 con la nabilona. Los EA más frecuentes fueron: mareos (10 pacientes con nabilona en comparación con

4 pacientes con amitriptilina), náuseas (9 pacientes con nabilona en comparación con 1 paciente con amitriptilina), boca seca (7 pacientes con nabilona en comparación con

3 pacientes con amitriptilina) y somnolencia (6 pacientes con nabilona en comparación con 1 paciente con amitriptilina). -Pinsger et al (2006): informaron los siguientes EA para nabilona y placebo respectivamente: fatiga 30% vs 13%, boca seca 20% vs 3% y vértigo 33% vs10%. 7 pacientes abandonaron el estudio. -Blacke et al (2006): 3/27 pacientes (11%) abandonaron debido a EA en el grupo placebo. No hubo abandonos en el grupo cannabinoide. Los EA más frecuentes en el grupo THC/ CBD vs placebo fueron: mareos (26% vs 4%), embotamiento (10% vs 4%) y sequedad de boca (13% vs 0%), respectivamente. Dos pacientes (6%) en el grupo cannabinoide y 6 (22%) en el grupo placebo reportaron EA graves. Seguridad: -Skrabek et al (2008) y Ware et al (2010): no informaron EA graves durante el período de estudio. -Pinsger et al (2006): informó 1 EA grave (caída con fractura debida a mareos) asociado con nabilona. -Blake et al (2006): informaron 2 EA graves posiblemente, probablemente, o

definitivamente relacionados con el placebo.

Deshpande A, Mailis-Gagnon A, Zoheiry N.et al24. Efficacy and adverse effects of medical marijuana for chronic noncancer pain. Systematic review of randomized controlled trials. Canadian Family Physician 2015; 61: e372-81.

REVISIÓN SISTEMÁTICA. Incluyeron 6 ECCAs (N= 226), con un rango etario de 45-50 años. Se incluyeron pacientes con dolor neuropático crónico (N=189), neuropatía asociada a HIV (2 estudios), neuropatía pos-traumática (1 estudio) y neuropatías mixtas (2 estudios). La duración del tratamiento varió de 17 días a 18 semanas. La cantidad de THC administrada varió del 1-9,4% medido como % de peso seco. El total de la dosis diaria de Δ-9-THC consumida durante los estudios varió de 1,875 mg/día a 34 mg/día. En 1 estudio se administró THC vaporizado.

-Alivio del dolor en pacientes con dolor crónico no neoplásico. -EA.

En 4 estudios (Wilsey, 2013; Ware, 2010; Wilsey, 2008; Abrams, 2007) los participantes continuaron el tratamiento con opiodes, anticonvulsivantes y antidepresivos; donde más del 50% de los participantes utilizaban concomitantemente opiodes. Se utilizó THC en distintas dosis, no especificándose en cada estudio la dosis administrada. -Wilsey et al (2013) N=39 participantes con lesión de medula espinal, neuropatía periférica o injuria nerviosa. Utilizaron cannabis vaporizado. Informaron una reducción del 30% en la intensidad del dolor, 10 de 38 (26%) pacientes del grupo placebo; 21 de 37 (57%) pacientes con baja dosis de THC (0-1,29%); 22 de 36 (61%) con dosis media (3,53%). Para el placebo vs THC dosis bajas, el NNT fue 3,2 (p=0,0069); para el placebo vs a THC dosis media, NNT = 2,9 (p=0023). -Ware et al (2010) (N=23, 21 completaron el estudio) demostró una diferencia de 0,7 (IC95% 0,02 a 1,4) en el promedio diario de VAS entre el placebo (score 6,1) y el grupo THC (25 mg) 9,4% (score 5,4). Los cigarrillos con baja potencia de THC (2,5-6%) se asociaron con modestas reducciones en el promedio de los puntajes diarios de dolor de 5,9 y 6 respectivamente. -Wilsey et al (2008) (N=38, 32

En 5 de los 6 estudios incluidos la puntuación en la escala de Jadad fue 3, No se realizó el MA debido a la heterogeneidad en las intervenciones y en las variables de resultado.

completaron el estudio), utilizaron la escala VAS para evaluar la reducción del dolor. Informaron una mejoría estadísticamente significativa para el grupo cannabis en la

reducción del dolor con el tiempo: 0,0035 reducción en VAS por minuto, observándose un efecto techo antinocioceptivo igual entre las concentraciones altas de delta-9-THC (7%) y bajas (3,5%). -Abrams et al (2007) (N=55, 50 completaron el estudio), comparó THC fumado (THC 3,56%) vs placebo. En promedio fumaron 3 cigarrillos por día. 13/25 pacientes en el grupo intervención tuvieron una reducción >30% en el dolor desde el basal hacia el final del tratamiento, comparado con 6/25 participantes del grupo control. -Ellis et al (2009) N=34 (28 completaron el estudio) pacientes HIV + con dolor neuropático periférico. La intervención evaluada fue THC 1-8% fumado. La mediana de la intensidad de dolor fue 3,3, p=0,016, tamaño del efecto 0,6. La proporción de pacientes con reducción del dolor ≥30% fue mayor en el grupo cannabis que en el grupo placebo, 0,46% IC95% 0,28 a 0,65, vs 0,18 IC95% 0,03 a 0,32. La mediana de cambio de la escala VAS para el dolor fue -17 (-58 a 52) para el cannabis comparado con -4 (-56 a 28) para el placebo. EA:

Serios: no fueron informados. Cuando el THC se administró en forma fumada se observó un aumento de los EA comparado con el placebo en todos los

estudios. En el grupo tratado con THC se observó mayor frecuencia de: cefalea, sedación, disforia y baja concentración. Estos efectos se incrementaron al aumentar la dosis de THC.

Andreae MH, Carter GM, Shaparin N, et al17. Inhaled Cannabis for Chronic Neuropathic Pain: A Meta-analysis of Individual Patient Data. The Journal of Pain 2015; 16:1221-32.

META ANÁLISIS BAYESIANO. 5 ECCAs (N=178), 2 incluyeron pacientes con neuropatía crónica relacionada con HIV y 3 con neuropatía secundaria a trauma, injuria espinal, diabetes mellitus y síndrome doloroso regional. Los pacientes presentaban dolor neuropático de por lo menos 3 meses de evolución (puntuación de dolor por lo menos 3/10). El período de seguimiento fue de 5-6 horas a 2 semanas. Los estudios incluidos compararon Cannabis sativa inhalado vs placebo.

-Reducción del dolor neuropático crónico. -EA.

Se dicotomizaron los resultados utilizando la escala VAS; incluyéndose pacientes cuya reducción del dolor en dicha escala fue ≥30% luego del tratamiento. Eficacia: Reducción ≥30% dolor: OR=3,2 (IC95% 1,59-7,24). NNT= 5,5; (IC95% 3,3 a 13,7). El equivalente bayesiano de I2 fue 0. EA: La suspensión por EA serios ocurrió en 1 paciente del grupo placebo y 2 del grupo tratamiento, los cuales presentaron HTA e incremento del dolor. Se informaron: ansiedad, desorientación, dificultad en la concentración, cefalea, ojo seco, sensación de quemazón y mareos. Wilsey et al (2008) informaron: reducción de la atención, rendimiento psicomotriz, aprendizaje y memoria en el grupo tratado con altas dosis de THC (7%). En 2 estudios, se informó que los efectos psicoactivos fueron estadísticamente significativos en el grupo tratamiento.

Los estudios presentaban bajo riesgo de sesgo. No se halló heterogeneidad entre los estudios.

Whiting PF, Wolff RF, REVISION SISTEMATICA Y -Reducción del dolor crónico El número de pacientes, que reportaron al 17 estudios presentaron alto

Desphande S et al25. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis.

JAMA 2015; 313:2456-73.

METAANALISIS. 79 ECCAs (N=6462), 34 son estudios de grupo paralelo (N=4436) y 45 cruzados

(N=2026). Se incluyeron 28 estudios (N=2454), 11 evaluaron nabiximols, 4 THC fumado, 4 nabilona, 1 THC en spray, 2 dronabinol, 1 cannabis vaporizado, 1 cápsula de ácido ajulémico (CT3) y 1 THC oral. Todos estos estudios compararon cannabinoides contra placebo. Además, incluyeron 1 estudio que comparó nabilona/gabapentin vs gabapentin/placebo y otro que comparó nabilona vs amitriptilina. Las condiciones que causan dolor crónico fueron heterogéneas e incluyeron dolor neuropático (central, periférico o no especificado- 12 estudios), dolor en cáncer (2 estudios), neuropatía periférica diabética (3 estudios), fibromialgia (2 estudios), neuropatía sensitivo-motora asociada a HIV (2 estudios) y 1 estudio de cada una de los siguientes: dolor refractario asociado a EM u otra condición neurológica, AR, dolor no asociado a cáncer, dolor central, trastornos musculo-esqueléticos y dolor inducido por quimioterapia.

de origen central o periférico, neoplásico, asociado a HIV/SIDA, fibromialgia y neuropatía

diabética.

menos una reducción del 30% en el dolor comparado con placebo, fue evaluado en 8 estudios los cuales fueron incluidos en un MA cuyo resultado global (overall effect)

fue: OR=1,41, (IC95% 0,99 a 2), I2 =47%. De los estudios incluidos en el MA, 1 comparó THC fumado vs placebo: OR=3,43 (IC95% 1,03 a 11,48), y 7 compararon nabiximols vs placebo: OR=1,32 (IC95% 0,94 a 1,86) I2 =44,5% Evaluaron dolor neuropático OR=1,38 (IC95% 0,93 a 2,03) y dolor en cáncer OR=1,41 (IC95% 0,99 a 2,00); (2 estudios), sin diferencias claras entre ambas condiciones. El nabiximols también estuvo asociado con una mayor reducción promedio en la escala de Escala Numérica Dolor DPM = -0,46 (IC95% -0,80 a -0,11); escala de dolor neuropático DPM = -0,17 (IC95% -0,50 a 0,16); proporción de pacientes que refieren mejoría en una escala de impresión global de cambio OR=2,08 (IC95% 1,21 a 3,59) comparado con placebo. No hubo diferencias en las puntuaciones medias de calidad de vida según el índice de estado de salud EQ-5D DPM= -0,01 (IC95% -0,05 a 0,02) entre nabiximols y placebo. EA: En 62 estudios se reportaron 127 eventos adversos, algunos de los cuales exigieron el retiro de los participantes de los estudio. Los EA más frecuentes fueron: temblor, náusea, astenia, fatiga, somnolencia, desorientación, boca seca, alucinaciones,

riesgo de sesgo y 9 riesgos de sesgo poco claro.

mareos, vómitos y alteraciones del equilibrio.

Lynch ME, Ware MA38. Cannabinoids for the Treatment of Chronico Non-cancer pain: An updates systematic review of randomized controlled trials. J Neuroinmmune Pharmacol. 2015; 10, 293-301.

REVISION SISTEMATICA. Incluyeron 11 estudios (N=1185). 4 estudios (Pini et al, Toth et al, Ware et al y Turcotte et al) evaluaron la eficacia de la nabilona. 3 estudios (Serpell et al, Langford et al y Lynch et al) evaluaron spray oromucoso de cannabis, cada disparo contiene 2,7 mg THC y 2,5 mg CBD y 1 estudio (Zajicek et al) evaluó un extracto de cannabis oral. 2 estudios evaluaron cannabis fumado (Corey-Bloom et al) o vaporizado (Wilsey et al). 1 estudio (Huggins et al) evaluó un cannabinoide inhibidor FAAH.

Eficacia. Seguridad.

Nabilona: -Pini et al (2012): estudio de diseño cruzado. N= 26 pacientes con cefalea y uso excesivo de analgésicos. Comparó nabilona con ibuprofeno, la duración del estudio fue 8 sem. Ambos tratamientos mostraron mejoría en la frec de cefaleas, intensidad de escala VAS y duración de la cefalea. La nabilona fue superior al ibuprofeno en la reducción de la ingesta diaria de analgésicos, la intensidad del dolor y la dependencia. Se informó un abandono en el grupo nabilona, por pérdida de la concentración y la memoria. -Toth et al (2012): estudio de grupos paralelos, 9 sem duración. N=37 pacientes con neuropatía diabética y comparó nabilona con placebo. La nabilona fue superior al placebo en la mejoría del dolor. 11/13 pacientes presentaron una reducción ≥30% con la nabilona en comparación con 5/13 del grupo placebo. En 2/37 pacientes del grupo nabilona discontinuaron el tratamiento por confusión, 1 requirió internación. 13/37 presentaron: mareo, boca seca, somnolencia y confusión. -Ware et al (2010): estudio de diseño cruzado, duración 2 sem. Incluyó 29 pacientes con fibromialgia. Compararon nabilona con amitriptilina. Ambos agentes mejoraron el sueño, con

Los resultados del estudio de Huggins et al se excluyó de la revisión dado que no cumple con los criterios de inclusión de esta ETS. Estudios de corta duración con pequeños tamaños muestrales.

nabilona se obtuvo mayor mejoría en el índice de severidad del insomnio. No hubo diferencias con la amitriptilina en dolor.

EA: informaron somnolencia y mareo. -Turcotte et al (2014): N= 14. Duración 9 sem. Comparó nabilona con gabapentín en pacientes con dolor en EM. Informaron significativa mejoría en el dolor y PGIC con nabilona en combinación con gabapentin asi como comparado con placebo y gabapentin. EA: más frec mareo, somnolencia, boca seca. Spray oromucoso cannabis: -Serpell et al (2014): estudio grupo paralelo, evaluó dolor en neuropatía periférica con alodinia. N= 173. Duración 14 sem. 34 pacientes en el grupo activo presentaron una reducción del dolor ≥30% vs 19 en el grupo placebo. Informaron mejoría estadísticamente significativa en el sueño y SGIC. EA: mas frec fueron mareo, distorsión del gusto, nausea y fatiga. -Langford et al (2013): estudio de grupos paralelos, N= 297, duración 14 sem. Evaluaron dolor neuropático en EM. Informaron una reducción estadísticamente significativa en el dolor cuando se comparo con placebo a las 10 sem, a las 14 sem el grupo nabiximols presento menor dolor pero no fue estadísticamente significativo. EA: mas frec. mareo, fatiga, somnolencia, vértigo y náuseas.

-Lynch et al (2014): estudio diseño cruzado. N= 16 pacientes con dolor neuropático inducido por quimioterapia.

Duración: 4 sem. No encontraron diferencias significativas cuando se comparó con placebo. Del análisis de respondedores, se informó que 5 informaron ≥2 puntos en la reducción del dolor. NNT=5. EA: fatiga, mareo, boca seca, náuseas. Extracto de cannabis oral: -Zajicek et al (2012): N=224. Duración: 12 sem. Evaluaron espasticidad y dolor en la EM. Informaron mejoría en el dolor, sueño y espasmos. Cannabis fumado: -Corey-Bloom et al (2012): N=30. Estudio diseño cruzado, utilizaron THC 4% fumado. Evaluaron espasticidad y dolor en EM. Informaron reducción del dolor en promedio 5,28/100 puntos más que el placebo, p=0,008. EA: 5 abandonos por EA. Cannabis vaporizado: -Wilsey et al (2013): incluyeron 39 pacientes con dolor neuropático. Compararon cannabis vaporizado (1,29–3,53%), en una exposición única de 3-6hs. Informaron mejoría en el dolor, PGIC. EA: se observaron efectos psicoactivos y neurocognitivos dosis dependientes.

Boychuk DG, Goddard G, Mauro G, et al37.

REVISIÓN SISTEMÁTICA.

-Reducción del dolor neuropático de origen no

Estudios que utilizaron cannabinoides de la planta:

La media en el score de Jadad fue de 5.

The Effectiveness of Cannabinoids in the Management of Chronic

Nonmalignant Neuropathic Pain: A Systematic Review. Journal of Oral & Facial Pain and Headache. 2015; 29: 7-14.

13 ECCAs (N: 771), 10 estudios evaluaron cannabinoides de origen natural; cannabis fumado (4), extracto medicinal basado en

cannabis en forma de spray oromucoso- nabiximols (5) y cannabis vaporizado (1). Los 3 estudios restantes evaluaron cannabinoides sintéticos (dronabinol-nabilona-ácido ajulémico).

maligno. -EA.

-Abrams et al (2007): informaron una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la intensidad del dolor en el grupo cannabis fumado (3,5%) comparado

con el placebo. El dolor diario disminuyó 34% en el grupo intervención. Reducción >30% dolor: grupo activo 54% vs 24% grupo placebo. EA: más frecuentes fueron; sedación, ansiedad, confusión, desorientación y mareo. -Ellis et al (2008): informaron una disminución del dolor estadísticamente significativa en los pacientes tratados con cannabinoides comparados con placebo. El contenido de THC utilizado variaba 1 a 8%. EA: más frecuentes; dificultad en la concentración, fatiga, sedación, incremento en la duración del sueño, sedación, disminución de la salivación y aumento de la sed. -Ware et al (2010): compararon cannabis en distintas concentraciones: 2,5%,6% y 9,4% contra placebo. No encontraron EA serios en el grupo cannabis. Cefalea, sequedad ocular, sensación de quemazón, mareos y tos fueron los EA mas frec en el grupo de THC 9,4%. -Wilsey et al (2013a): informaron disminución estadísticamente significativa en la intensidad del dolor en pacientes tratados con cannabis fumado (se utilizaron concentraciones al 3,5% a 7%). EA: sedación, hambre, confusión.

-Wilsey et al (2013b): utilizaron un sistema vaporizado de liberación con baja dosis (THC 1,29%) y mediana dosis (THC

3,53%). Informaron que tanto las dosis bajas como medias son igualmente eficaces en la reducción del dolor medido por escala VAS. EA: más frecuentes; sedación, apetito y confusión. Las pruebas neuropsicológicas mostraron deterioro cognitivo en los participantes tratados con THC 7%, mientras que los tratados con THC 3,5% presentaron problemas de memoria y aprendizaje. Estudios que utilizaron extractos de cannabinoides: -Berman et al (2004): mostró que el tratamiento con cada uno de las drogas activas (THC: CBD o THC solo) resultó en reducción del dolor y mejoría del sueño estadísticamente significativa cuando se comparó con placebo. Estos resultados fueron observados en otros dos estudios (Rog et al, 2005 y Nurmikko et al, 2007) -Selvarajah et al (2010): no informaron diferencias en la reducción del dolor entre el grupo tratado con THC: CBD y placebo. EA más frecuentes: mareo, vértigo, somnolencia, fatiga, boca seca, disgeusia. Estudios que utilizaron cannabinoides sintéticos: -Karst et al (2003): informaron significativo alivio del dolor cuando se administró ácido ajulémico comparado con

placebo. EA: mareo, boca seca, somnolencia, deterioro de la memoria, cefalea, mialgia. Más frec con dronabinol, con la nabilona el

EA más serio fue la confusión.

Koppel BS, Brust, JC, Fife T, et al39. Systematic review: Efficacy and safety of medical marijuana in selective neurologic disorders. Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2014; 82: 1556-63.

REVISIÓN SISTEMÁTICA. Se incluyeron 5 ECCAs para el punto final alivio del dolor central y de los espasmos dolorosos en la EM, utilizándose nabiximols (Rog et al) y extracto de cannabis oral y THC (Zajicek et al, 2003-2012; Wade 2004; Vaney 2004).

-Alivio del dolor central y de los espasmos dolorosos en la EM.

Nabiximols: -Rog et al (2005): incluyeron participantes con dolor neuropático y central, que fueron asignados al grupo nabiximols o placebo. N=64 terminaron el estudio. Evaluaron reducción del dolor con la escala de calificación numérica, durante el periodo de seguimiento de 4 semanas. En el grupo tratamiento se observó una reducción de la intensidad del dolor en el 41%, mientras que en el grupo placebo un descenso del 22%. Reducción de la media de intensidad de dolor: -2,7 (IC95% -3,4 a -2), placebo -1,4 (IC95% -2 a -0,8) p=0,005. Extracto de cannabis oral y THC: -Zajicek et al (2003): N= 611, duración del estudio 14 semanas. Informaron reducción del dolor y de la espasticidad percibida por los pacientes (50% de los participantes que recibieron THC, 46% que recibió THC/CBD y 30% que recibió placebo) p=0,02 para THC y p=0,03 para THC/CBD. -Zajicek et al (2012): N=279, Incluyeron como puntos secundarios el dolor. Informaron que una proporción de pacientes informaron mayor alivio del dolor en el grupo tratado con cannabinoides, p=0,025.

El estudio Vaney et al (2004) que evaluó THC/CBD fue excluido dado que sólo evaluó espasmos en EM.

-Wade et al (2004): 6 semanas de duración. No informaron diferencias estadísticamente significativas en las calificaciones de dolor o espasmos.

Dolor (N=36): 8,73 (IC95% -10,39 a 27,84).

Jawahar R, Oh U, Yang S, et al29. A systematic review of pharmacological pain management in multiple sclerosis. Drugs 2013; 73 (15):1711-22.

REVISION SISTEMATICA. Incluyeron 15 estudios, 7 de diseño grupos paralelos, 5 diseño cruzado y 3 estudios no controlados. Se incluyeron adultos con EM y neuralgia trigeminal. Las intervenciones terapeúticas fueron: anticonvulsivantees, antidepresivos, cannabinoides, dextrometorfan/quinidina, opiodes/antagonistas opiodes. Sólo incluiremos los estudios que evaluaron cannabinoides.

Primario: -Dolor: medido por escala VAS y NRS. -EA.

-Rog et al (2005): N=66, promedio edad 49,2 años. Se incluyeron pacientes con dolor central sin causa nociceptiva de 3 meses de duración mínima, sin espasticidad o espasmos dolorosos u otros mecanismos que causen dolor no central. Evaluaron nabiximols vs placebo. El nabiximols se administró el primer día, hasta 4 pulverizaciones administradas en 2 hs. (2,7 mg THC/2,5 mg CBD); pudiéndose aumentar hasta 48 pulverizaciones (129,6 mg THC/120 mg CBD) en 24 hs. Duración: 5 sem. NRS de 11 puntos: Nabiximols: cambio en la puntuación media (DE): -2,73 (1,9). Placebo: cambio en la puntuación media (DE): -1,41 (1,7). D de Cohen: -0,61 IC95% (-1,10 a -0,12). -Wade et al (2004): N=160, promedio edad 50,7. Se incluyeron pacientes con una puntuación medida por escala VAS, de por lo menos 50 para alguno de los siguientes síntomas: espasticidad, espasmos, problemas de la vejiga, temblor o dolor no músculo-esquelético. Duración: 6 sem. Evaluaron nabiximols, con una dosis de inicio THC 2,7 mg/CBD 2,5 mg por día o cuando sea necesario y una dosis máxima

El estudio Rog et al fue financiado por GW pharmaceuticals.

de THC 120 mg/CBD 120 mg. El cambio en la puntuación media fue: Nabiximols: -11,4 vs Placebo: -20,17. d de Cohen: 0,93; IC95% (0,60 a 1,26).

-Svendsen et al (2004): N=24, promedio edad 50 años. Duración: 15-21 días. Informaron mejoría del dolor central en el grupo dronabinol, d Cohen: -0,6 cuando se comparó contra placebo. Los EA mas frec fueron: mareo (20-58%), fatiga, somnolencia, vértigo y cefalea.

Richards BL, Whittle SL, Buchbinder R35. Neuromodulators for pain management in rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012; 1, Art. No.: CD008921.

REVISION SISTEMATICA. Se incluyó 1 ECCA (N=58) que evaluó medicina basada en cannabis (SativexR) vs placebo. El 79% eran mujeres con un promedio de edad de 62,8 años, que no utilizaban cannabis recreacional ni medicinal. Se utilizó SativexR, spray oromucoso, que contiene 2,7 mg THC y 2,5 mg CBD por disparo. Los pacientes fueron titulados hasta una dosis máxima de 6 pulverizaciones.

Primarios 1, Eficacia: reducción dolor informada ≥30%. 2, Seguridad: número de retiros por EA. Secundarios: 3, Dolor: -Reducción del dolor ≥50%. -Impresión global de cambio informada por el paciente como mejoría o mucha mejoría. -Proporción de pacientes que presentan una puntuación de dolor <30/100 mm en la escala visual análoga. -Cambio de la media en el puntaje de dolor en escala VAS o escala numérica de puntuación (NRS). 4, Número y tipos de EA y EA graves (definidos como AE que fueron fatales, con riesgo de vida o

No informan reducción del dolor ≥30%. El dolor en movimiento y el dolor matutino se midieron utilizando una escala de clasificación numérica (NRS) (0 a 10). Después de cinco semanas de tratamiento hubo una mejoría estadísticamente significativa a favor del cannabis. Diferencia medias: -0,95, (IC95% -1,83 a -0,02) p=0,044. Se observó mejoría significativa en el grado de dolor matutino. Diferencia de medias: -1,04, (IC95% -1,90 a -0,18) p =0,018. Usando el SF-MPQ, sólo hubo una diferencia significativa a favor del cannabis en el puntaje de calificación verbal (0 a 5) y "dolor en la actualidad". Diferencia de medias: -0,72, (IC95% -1,31 a -0,13). No se encontró diferencia significativa en la intensidad total del dolor o en la intensidad del dolor en la actualidad. EA: No hubo retiros debido a EA en el grupo de cannabis comparado con 3 (11%) en el grupo de placebo. RR = 0,13; (IC95%

El estudio incluido presentaba alto riesgo de sesgo. Los pacientes utilizaron una preparación oro-mucosa que contenía un aroma de menta. No está claro si la preparación de placebo también estaba aromatizada con menta para mantener el cegamiento.

hospitalización obligatoria). 5, Función: medida por el Health Assessment Questionnaire (HAQ) o HAQ

modificado. 6, Calidad de vida: medida por instrumentos genéricos (Short Form-36 (SF-36)) o herramientas específicas de la enfermedad (instrumento de calidad de vida de la AR (RAQoL)). 7, Retiro de los participantes debido a analgesia inadecuada. 8, Sueño: medido por cualquier escala de sueño comúnmente utilizada (por ejemplo, Índice de Severidad del Insomnio, Escala de Sueño del Estudio de Resultados Médicos (MOS), SleepDiary de Pittsburgh (PSD) e Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI)). 9, Depresión: medida por cualquier escala de depresión comúnmente utilizada (por ejemplo, Escala de Hamilton para la Depresión (HRSD), puntuación de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HAD), Beck Depression Inventory (BDI).

0,01 a 2,39). No hubo EA graves en el grupo de tratamiento activo en comparación con 2 (7%) en el grupo placebo. No hay más

detalles sobre la naturaleza de estos EA. Los participantes que recibieron cannabis fueron significativamente más propensos a sufrir un EA. RR= 1,82; (IC95% 1,10 a 3,00); lo que corresponde a un NNTH de 3 (IC95% 3 a 13). Los EA más frecuentes fueron: mareos (26%), aturdimiento (10%), sequedad de boca (13%), náuseas (6%) y caídas (6%). La calidad del sueño se midió usando un NRS (0 a 10). Los pacientes que recibieron la medicación basada en cannabis tuvieron una mejoría significativa en su calidad de sueño en comparación con el placebo. Diferencia de medias: 1,17, (IC95% 0,13 a 2,21).

Zhornitsky S, Potvin S26. REVISION SISTEMATICA. Eficacia. -Johnson et al (2010): N=177, diseño

Cannabidiol in humans-The quest for Therapeutic Targets.

Pharmaceuticals. 2012; 5, 529-52.

Incluyeron 5 estudios (N=298) que evaluaron THC/CBD oromucoso.

Seguridad. grupos paralelos, duración de 2 sem. Incluyeron pacientes con dolor intratable relacionado a cáncer. Compararon dosis flexibles de CBD 20-30 mg/THC 22-32 mg

oromucoso y THC solo contra placebo. La combinación THC/CBD fue significativamente superior que el placebo en la reducción del dolor medido por escala NRS, mientras que el THC solo no mostró una reducción significativa del dolor. Comparado con placebo el THC solo fue más eficaz en la reducción de la media del dolor total medido por BPI-SF. EA: THC/CBD incrementan las náuseas y vómitos medido por QLQ-C30 comparado con placebo. -Brady et al (2004): N=15, diseño cruzado. Incluyeron pacientes con EM. Duración: 8 sem. Como puntos secundarios evaluaron dolor. El THC solo y THC/CBD mostraron la mejoría en la escala VAS dolor, sin diferencias entre ambos. -Wade et al (2003): N=24, diseño cruzado. Duración: 2 sem. Incluyeron pacientes con EM y dolor neuropático. Evaluaron THC/CBD (1:1, 25 mg por disparo), CBD solo, THC solo vs placebo. El CBD solo y el THC solo vs placebo, mostraron mejoría significativa en el dolor medido por escala NRS. La administración de THC solo produce reducción en el test de orientación-memoria y concentración en comparación con el placebo. -Notcutt et al (2004): N=34, diseño cruzado. Incluyeron pacientes con EM y

dolor neuropático. Evaluaron THC/CBD (1:1, 2,5 mg por disparo) CBD solo, THC solo y placebo. El THC/CBD y el THC mostraron ser igualmente beneficiosos para

el dolor. -Berman et al (2004): N=48, diseño cruzado. Incluyeron pacientes con dolor neuropático crónico. Compararon THC/CBD vs placebo. El THC solo, pero no el THC/CBD, demostró una reducción significativa en el dolor medido por McGill Questionnaire cuando se comparó con placebo. El THC/CBD redujo significativamente el dolor, medido por escala de 11-puntos.

Lynch M. y Campbell F40. Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain: a systematic review of randomized trials. Br J Clin Pharmacol 2011; 72: 735-44.

REVISIÓN SISTEMÁTICA. Incluyeron 18 estudios (N=766) cuyos pacientes tenían diagnóstico de fibromialgia, artritis reumatoidea, dolor neuropático crónico, dolor neuropático asociado a HIV y dolor crónico mixto. Evaluaron cannabis fumado, extracto de medicina basada en cannabis (MBCE) oromucuso, nabilona, dronabinol, y un análogo del THC. La duración de los estudios fue de 6 hs a 6 sem.

Primario: Eficacia. Secundarios: -Nivel de función. -EA.

Cannabis fumado: En 4 estudios que incluyeron pacientes con dolor neuropático, dos de los cuales tenían neuropatía asociada a HIV; se comparó con placebo. La duración promedio del tratamiento fue 8,5 días. -Ware et al (2010): N=23, informaron reducción significativa en el dolor diario con el THC 9,4%; así como también mejoría en el sueño. No informaron EA serios. -Abrams et al (2007): N=55, 50 terminaron el estudio. Informaron una reducción significativa del dolor con THC vs placebo. La mediana de reducción del dolor fue del 34% para THC y 17% para placebo. NNT=3,6. -Ellis et al (2009): N=34, 28 terminaron el estudio. Informaron NNT 3,5 para una

Las principales limitaciones de los ensayos fueron su corta duración, los pequeños tamaños muestrales y los efectos leves.

reducción del dolor >30%. Tamaño del efecto: 0,60. -Wilsey et al (2008): el cannabis redujo de

forma estadísticamente significativa el dolor, p=0,016. Medicina basada en extractos de Cannabis oromucoso (CBM): Se examinaron 7 estudios, 5 incluyeron pacientes con dolor neuropático; 1 grupo mixto de personas con dolor crónico y dolor neuropático y 1 con AR. -Rog et al (2005): N=64 terminaron el estudio. Compararon THC/CBD vs placebo. Significativa reducción del dolor y trastornos del sueño con CBM 3,85 vs placebo 4,96, NNT= 3,7. EA no serios: pérdida del equilibrio, somnolencia, cefalea, disociación, náuseas, sequedad de la boca, mareo, agitación y paranoia. -Blake et al (2006): N=58, incluyeron pacientes con AR. Informaron mejoría significativa en el dolor en movimiento, Dif medias DM = 0,95; p=0,04. Dolor en reposo DM = 1,04; p= 0,01. No informaron EA serios. -Berman et al (2004): N=48, incluyeron pacientes con dolor neuropático asociado a avulsión del plexo braquial, realizando la medición del punto final primario durante los últimos 7 días de tratamiento. Reducción significativa en el dolor y los trastornos del sueño pero no en la

reducción completa de 2 puntos. EA: No informaron EA serios. Los EA mas frec fueron: mareo, somnolencia, mal gusto.

-Wade et al (2004): N=160. Incluyeron pacientes con EM, que al menos presentaran dolor o espasticidad; los resultados fueron medidos a través de la escala de VAS. La media de la reducción del dolor (y su DE) fue 74,36 (11,1) a 48,89 (22,0) con CBM y de 74,31 (12,5) a 54,79 (26,3) con placebo. EA: mareo, fatiga, cefalea, trastorno atención, ulceración boca, disconfort en el sitio de aplicación. -Wade et al (2003): N=24 de los cuales 20 completaron el estudio. De estos, 14 participantes presentaban EM, 4 trauma de medula espinal, 1 lesión plexo braquial y otra amputación con dolor de miembro fantasma. Promedio de edad fue 48 años. Seguimiento: 2 semanas. Se estimó la magnitud del dolor mediante la utilización de la escala de VAS. Diferencia de medias CBM vs placebo: 10,3 para CBD y 10,1 para THC, p=0,05. EA: diarrea, somnolencia, intoxicación (1), síntomas vasovagales (1), efecto psicoactivo (1), úlceras orales, hipotensión. -Nurmikko (2007): N=125. Compararon Sativex® vs placebo utilizando una escala de calificación numérica 0 a 10. Sativex® demostró que para una reducción del dolor del 50% presentó un NNT=8,5 y

para una reducción del dolor del 30% un NNT=8,6 cuando se lo comparó contra placebo. EA:

EA no serios: mareo, náuseas, fatiga, boca seca. EA severos 7 en el grupo tratamiento (1 paranoia) y 5 en grupo placebo. Nabilona: -Frank et al (2008): N=96. Incluyeron pacientes con dolor neuropatico crónico. Compararon nabilona (2 mg) vs dihidrocodeina (240 mg), con seguimiento de 2 a 4 semanas. Ambas sustancias mostraron reducción de 10 mm en una escala VAS de 0-100 mm. EA no serios: cansancio, adormecimiento y náuseas. -Skrabek et al (2008): N=40, incluyeron pacientes con fibromialgia. Compararon nabilona (0,5-1 mg) vs placebo. Informaron una disminución significativa del dolor, medido por escala VAS 10 cm, - 2,04; p=<0,02. EA: mareos, desorientación, náuseas, ataxia, incoordinación, boca seca, vértigo, cefalea y somnolencia. -Wissel et al (2006): N=13, 11 participantes culminaron el estudio. Compararon nabilona (1 mg) vs placebo. El punto final evaluado fue dolor, relacionado con espasticidad en EM. La nabilona mostró una reducción significativa del dolor p<0,05; mientras que la espasticidad y la función motora no se modificaron. EA: somnolencia y leve debilidad en

miembros inferiores. -Pinsger et al (2006): N=30, Compararon nabilona (0,25 a 1 mg/día) vs placebo. Para la evaluación del dolor se utilizó la

escala VAS. Informaron una reducción significativa de la intensidad del dolor espinal: 0,6; p=0,006 con la nabilona vs placebo. EA: boca seca, fatiga y mareo. Dronabinol -Svendsen et al (2004): N= 24, incluyeron pacientes con dolor neuropático central en EM. Compararon dronabinol oral (10 mg/día) vs placebo. Seguimiento: 3 semanas. Para la evaluación del dolor utilizaron la escala NRS y SF-36 para evaluar calidad de vida. Informaron reducción modesta de 1 punto en una escala del 0 al 10 para el dolor. NNT para el 50% del alivio, fue de 3,45 (IC95% 1,9 a 24,8.) EA: mareos, cefalea, cansancio, mialgias, debilidad muscular. En 4 pacientes la reducción de la dosis resolvió la intolerancia del EA, en otros 4 se observó agravamiento de la EM (1 durante el tratamiento con cannabinoides, 2 durante el tratamiento con placebo y 1 durante el período de lavado). -Narang et al (2008): N=30, 29 culminaron el estudio, incluyeron pacientes con dolor crónico tratados con opiodes, a los cuales se les asoció dronabinol (10 o 20 mg) o placebo. El dolor fue medido con escala NRS. El dronabinol en ambas dosis redujo

significativamente el dolor comparado con placebo. EA no serios: mareos, boca seca y somnolencia.

CT-3-acido ajulémico: -Karst et al (2003): N=21, 19 culminaron el estudio, incluyeron pacientes con dolor neuropático e hiperalgesia o alodinia. Compararon ácido ajulémico (1',1'dimethylheptyl-delta-tetrahydrocannabinol-11-oic acid (CT-3)) vs placebo. El dolor fue medido con escala VAS. Diferencia de media: -11,54 vs 9,86; p=0,02 a las tres hs de ingesta. EA no serios: cansancio, mareos, boca seca, disminución en la concentración, sudoración.

Phillips TJ, Cherry CL, Cox S, et al27. Pharmacological Treatment of Painful HIV-Associated Sensory Neuropathy: A Systematic Review and MetaAnalysis of Randomised Controlled Trials. PloS ONE. 2010; 5: 1-10.

METAANÁLISIS. Se incluyeron 2 estudios (N=89) que evaluaron THC fumado vs placebo. El estudio de Ellis et al (N=34) que tenía diseño cruzado comparó la eficacia del cannabis fumado (dosis máxima tolerada: 1-8% THC) vs placebo. Utilizó como medida de resultado la escala diferencial de descriptor (DDS). Duración del tratamiento: 5 días, con un periodo de lavado de 2 sem. El estudio de Abrams et al (N=55), de diseño paralelo, compara

Reducción del dolor asociado a neuropatía sensorial distal en pacientes HIV +.

-Ellis et al: informaron que el cannabis fumado fue superior al placebo en la reducción de DDS (0-20) desde la línea de base hasta el final del tratamiento. La diferencia en la reducción de DDS entre el cannabis y el placebo fue -3,3 sobre 20; P=0,016. Los datos de VAS no fueron informados por los autores, pero se suministraron a petición, comparando cannabis con placebo informaron una mejoría ≥30% (18/34 y 7/34 respectivamente) y ≥50% (13/34 y 4/34 respectivamente) en la intensidad del dolor. -Abrams et al: el cannabis fumado fue superior al placebo en la reducción del dolor desde el inicio hasta el final del día 5

Ellis et al: elevada propician de no cegamiento inadvertido entre los participantes luego de la titulación de la dosis en el grupo cannabis. Abrams et al: la inclusión en el estudio requería que los participantes hubieran tenido una exposición previa al cannabis, y se pidió a los usuarios actuales que interrumpieran el consumo antes del estudio. No se intentó evaluar el desenmascaramiento involuntario durante el curso del estudio, que puede haber sido alto debido a la

cannabis fumado (3,56% THC) vs placebo. Duración del estudio: 5 días.

del tratamiento en el análisis ITT: cannabis -34% (IQR -71 a -16), placebo -17% (IQR -29 a 8) p=0,03. Mayor cantidad de participantes informaron

mejoría de VAS ≥30% con cannabis fumado en comparación con placebo: 13/27 y 6/27 respectivamente. Ellis et al y Abrams et al: N=122, Eficacia de beneficio durante el tratamiento (mejoría VAS ≥30%): 31/61 Eficacia placebo (mejoría VAS ≥30%): 15/61, RR= 2,38 (IC95% 1,38 a 4,10). NNT=3,38; (IC95% 2,19 a 7,50).

experiencia previa de los sujetos con el cannabis fumado.

Teasell RW, Mehta S, Aubut J, et al41. A systematic review of Pharmacologic treatments of pain after spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil. 2010; 91: 816-31.

REVISION SISTEMATICA que evalúa la eficacia diversos tratamientos. Incluyeron 1 estudio (Hagenbach et al), fase 1 (N=22) y fase 3 (N=13) que incorporó pacientes con EM y injuria de la médula espinal. Compararon THC con placebo.

Primario: Mejoría de espasticidad en la EM. Secundario: Mejoría del dolor en pacientes con injuria de la medula espinal.

Fase 1: utilizaron THC 10 mg VO cuya dosis se tituló hasta la máxima tolerancia o hasta completar las 6 sem. Informaron una mejoría significativa del dolor en pacientes con injuria de la médula espinal; p= 0,047. Fase 3: incluyeron 13 pacientes de la fase 1 que fueron asignados a recibir dosis máxima de THC VO (N=6) o placebo (N=7) durante 6 sem. No se informaron diferencias significativas entre los grupos con respecto al dolor.

Martin-Sanchez E, Furukawa TA, Taylor J, et al28. Systematic review and Meta-analysis of cannabis treatment for chronic pain.

Pain Med 2009; 10:1353-68.

METAANÁLISIS 18 ECCAs (N=809), 12 de diseño cruzado y 6 de grupos paralelos, incluyeron pacientes con dolor crónico constante o intermitente, durante un periodo mínimo de 6

meses y rango etario de 39 a 63 años. Entre las preparaciones utilizadas se incluyó cannabis sintético, con

1. Reducción de la magnitud del dolor. 2. EA.

Magnitud del dolor: medida por escala VAS. Incluyeron 7 estudios (Noyes et al, 1975 a y b; Staquet et al, 1978 a y b; Wade et al, 2003; Rog et al, 2005 y Wisell et al, 2006). DEM= -0,61, (IC95% -0,84 a -0,37), I2=0%.

EA: Euforia (4 estudios): OR= 4,11, (IC95% 1,33 a 12,72), I2=0%. NNH=8 (IC95% 5 a

La mayoría de los estudios no establecen la metodología utilizada en la aleatorización ni en el ocultamiento de la asignación. Dos estudios tuvieron un score

de Jadad de 5, dos de 4, seis de 2 y ocho de 3,

un mínimo de THC, administrado por cualquier vía, comparado contra placebo.

19). Alteraciones de la percepción (9 estudios): OR= 4,51; (IC95% 3,05 a 6,66), I2=2,8%. NNH=7.

Funciones motoras (8 estudios): OR= 3,93, (IC 95% 2,83 a 5,47), I2=0%. NNH=5. Funciones cognitivas (5 estudios): OR= 4,46, (IC 95% 2,37 a 8,37), I2 =0%. NNH=8. Disforia: No hubo diferencias significativas. Gastrointestinales: se encontraron incrementados, pero la síntesis estadística no fue realizada debido a la heterogeneidad entre los estudios.

Correa Castillo DP, Moreno Benavides C30. Revisión sistemática de la literatura: tratamiento del dolor central en la esclerosis múltiple. Acta Neurol Colomb 2009; 25: 4-15.

REVISIÓN SISTEMÁTICA. Se incluyeron 7 ECCAs, N=1041 participantes, Nmín=14 y Nmáx= 611, 859 estaban incluidos en el grupo de estudio con opiodes (CBD y THC (N=61), dronabinol (N=24), deltaTHC (N=611) y el resto distribuidos de la siguiente forma: 14 con morfina, 138 con lofepramina, vitamina B12 y L-fenilalanina y 30 con lidocaína y mexiletina vs placebo. La medicación se administró mayoritariamente por vía oral (sola o combinada), morfina endovenosa, lidocaína endovenosa. Una aplicación se realizó con cannabinoides en spray nasal. Las dogas utilizadas incluyeron: cannabidiol, dronabinol, THC,

Eficacia en EM. EA.

-Rog et al (2005): N=64, utilizaron CBM (mezcla THC:CBD, 1:1) spray oromucoso (N=32) y placebo (N=32) con una duración de 5 semanas, edad promedio 49,2 años. RR = 3,26, (IC95% 1,33 a 7,98) p= 0,005; NNT= 3,7. EA: debilidad, somnolencia, alteraciones en la atención, cefalea, euforia, disociación, náuseas, diarrea, glosodinia, sequedad de la boca, vómito y faringitis. -Svendsen et al (2005): N=24, promedio de edad 50 años y medicación activa (N=12) (dronabinol vía oral, en dosis escalada hasta máximo de 10 mg/día) contra placebo (N=12), durante 3 semanas. La diferencia relativa en la reducción del dolor entre dronabinol y el placebo: -20,5 (IC95% -37,5 a -4,5); NNT para alcanzar la reducción del 50% del dolor fue 3,5 (IC95% 1,9 a 24,8). -Zajicek et al (2003): N= 611, promedio

Todos los estudios tuvieron un score de Jadad de 3; ninguno especifico el ocultamiento de la asignación al azar ni la evaluación del enmascaramiento del resultado. No hay reportes de la totalidad de pacientes ni de los eventos adversos La mayoría utilizó escalas subjetivas de evaluación del dolor, pero no pudieron resumirse los resultados debido a que algunos estaban expresados como preferencia de fármacos y como beneficio percibido por el paciente.

Los estudios de Kalman et al (2002) , Loder et al (2002) y

morfina, lidocaína, mexiletina, lofepramina, fenilalanina, B12 y CBM (medicina basada en cannabinoides) nasal.

La mayoría de los estudios utilizó escalas subjetivas para la evaluación del dolor.

edad 50,2. Compararon marinol (Δ THC sintético) (N=197) ó THC:CBD (N=207) vs placebo (N=207). Duración 15 semanas. Evaluaron la espasticidad medida por

escala de Ashworth. RR=3,19 (IC95% 1,02 a 9,92). EA: mareos, trastornos del sueño trastornos relacionados con el tracto urinario, dolor, debilidad, espasmos y constipación. -Wade et al (2004): N=160, promedio edad 51 años. Compararon Sativex® (spray oromucoso con mezcla de THC 2,7 mg: CBD 2,5 mg) (N=80) vs placebo, durante 10 semanas. Resultado escala VAS dolor: activo -11,44 vs placebo -20,17, diferencia -8,73 (IC95% -10,31 a 27,84), p=0,360. EA: mareo, alteraciones en la atención, cefalea, fatiga, somnolencia, diarrea. desorientación, náuseas, vértigo, ulceración de la boca.

Sakurai et al (1999) fueron excluidos de esta evaluación. Kalman et al: estudio abierto, no aleatorizado ni doble ciego.

Comparó morfina vs placebo. Sakurai et al: estudio abierto, no aleatorizado ni doble ciego. Compararon lidocaína EV y mexiletina vs placebo. Loder et al: aleatorizado, doble ciego. Compararon lofepramina, vitamina B12, fenilalanina vs placebo.

Iskedjian M, Bereza B, Gordon A, et al31. Meta-analysis of cannabis based treatments for neuropatic and multiple sclerosis related pain Current Medical Research and Opinion 2007;23:17-24

METAANÁLISIS. 7 ECCAs (N=298), 4 de ellos con diseño cruzado. Se incluyeron pacientes con EM o dolor neuropático comparable a la EM. El rango etario fue 39 a 54,6 años. El período de seguimiento fue 1 a 6 semanas. Fueron tratados 222 participantes con preparados de cannabis (muchos de los cuales compararon contra placebo) y 76 sólo con

Reducción del dolor asociado a EM u otros síndromes con dolor neuropático.

Se utilizó la escala VAS o la escala numérica de 11 puntos (BS-11) para evaluación del dolor. Los resultados se expresaron mediante DEM y su error estándar. Las preparaciones de cannabis fueron más efectivas en reducir las escalas de dolor que el placebo. Tamaño del efecto: 0,8 puntos, p=0,029, La diferencia con respecto al valor basal fue de 1,7 (EE 0,7) p=0,018 para el cannabidiol/THC (6 estudios, n=196), 1,5 (EE 0,7) p=0,044 para el cannabidiol solo (5 estudios, n=41) 1,5 (EE 0,6) p=0,013 para dronabinol (3 estudios, n=91) y 1,6

De los 7 estudios incluidos 5 tuvieron un score de Jadad de 5, uno de 4 y otro de 3, No hubo heterogeneidad estadística entre los estudios. No hubo sesgo de publicación.

placebo. Los cannabinoides estudiados fueron: cannabidiol en asociación con THC,

spray bucal, cannabidiol sólo, o dronabinol solo.

(EE 0,4) p <0,001 para todos los cannabinoides (14 estudios, n=328). En el grupo placebo (10 estudios, n=250) se informó una reducción promedio en las

escalas de dolor de 0,8 puntos, p=0,023, El análisis post-hoc, removiendo 2 estudios en los cuales se utilizó medicación de rescate, incluyendo analgésicos, redujo el efecto a 0,6 puntos el cual no es estadísticamente significativo. EA: El mareo fue el EA más frecuentemente reportado en el grupo cannabinoides (32,5% +/-16,4) y placebo (10,1% +/-3,8). Retiros por EA: fueron similares entre cannabinoides (5,5%, 14 de 255) y placebo (5,1%, 13 de 253).

Glosario: VO: vía oral. d: día. FC: frecuencia cardiaca. TA: presión arterial. EM: esclerosis múltiple. VAS: escala visual analógica. NRS: Numeric Rating Scale-escala de clasificación numérica. ESAS: Edmonton Symptom Assessment System questionnaire. MSE: equivalente de sulfato de morfina. SNC: sistema nervioso central. MedRA: Medical Dictionary for Regulatory Activities. ACR: American Collegue of Rheumatology. THC: tetrahidrocannabinol. CBD: cannabidiol. EA: eventos adversos. AR: artritis reumatoidea. EM: esclerosis múltiple. DPM: diferencia ponderada de medias. DM: diferencia de medias. DEM: diferencia estandarizada de medias. PCIG: impresión global de cambio relacionada con el paciente. SF-MPQ: versión abreviada del Cuestionario de Dolor de McGill. NNTH: número necesario para daño. EE: error estándar. BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form. IQR: intervalo intercuartil. CBM: medicina basada en cannabis. DDS: descriptor differential scale. QoL: Quality of Life.