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FREHLICH PE ET AL.

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LARISSA DE GODOY BORGES; PEDRO EDUARDO FREHLICH*Trabalho realizado na Faculdade de Farmacia Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS

Artigo de RevisoArtigo de RevisoArtigo de RevisoArtigo de RevisoArtigo de Reviso

RESUMO Esta reviso tem como objetivo apresentar os novosusos da talidomida. O interesse por este frmaco devido ssuas propriedades antiinflamatrias, immunossupressoras, an-tiangiognicas e at mesmo antivirais. Embora o seu mecanismode ao seja desconhecido, resultados demonstram com sucessoo emprego deste frmaco no eritema nodoso leproso, mielomamltiplo, doena enxerto-versus-hospedeiro e tambm comoinibidor do vrus HIV e tratamento dos sintomas da Aids. O

INTRODUOA talidomida foi sintetizada primeira-

mente como sedativo, em 1953, e causouum dos mais dramticos episdios da his-tria da medicina. Foi excepcionalmenteefetiva, entre outras condies, no trata-mento de enjos matinais provocados pelagravidez1. Em 1960, foi sugerido que atalidomida estava associada com neu-ropatias e, mais tarde, em ser a respons-vel por causar malformaes em crianasrecm-nascidas2.

O desastre da talidomida teve incio quan-do a empresa alem Grnenthal lanou nomercado este novo sonfero, comercializadocom o nome de Contergan3.

No entanto, em 1958, esta empresa come-ou a receber notificaes de neuropatia perif-rica, traduzida por intensas cibras, fraquezamuscular e perda de coordenao motorapelas pessoas que a tinham utilizado. Interes-sante notar que poca, na Alemanha, no foiclaramente percebida a correlao entre o seuuso e o surgimento de focomelia nos filhos demulheres que a tinham usado na gravidez3.

Assim, aps trs anos de comercializao eaps intensa presso da imprensa, a talidomidafoi retirada do mercado, em 1961, deixandopara trs o trgico saldo de 8.000 crianas commalformao congnita em 46 pases, inclusiveno Brasil. Nos Estados Unidos o medicamentonunca foi liberado, pois o FDA achou quedeveria aprofundar a experimentao devido aocorrncias de neurite perifrica e alteraestireoidianas3.

Dessa maneira, a catstrofe da talido-mida foi um enorme alerta para todos osgovernos. A partir de ento, os pases con-cluram que os medicamentos deveriam seradequadamente estudados antes de seremintroduzidos no mercado3.

Hoje, quase 40 anos depois, a talidomidaressurge como um frmaco com boa ativida-de imunomoduladora e antiinflamatria, compotencial para o tratamento de uma varieda-de de condies, incluindo Aids, algumasneoplasias2 e como imunossupressora no tra-tamento de pacientes submetidos a trans-plante renal e de medula. Sua eficcia clnicana doena crnica enxerto-versus-hospedei-ro tambm foi estudada2,53. H relatos tam-bm de seu uso, com algum sucesso, notratamento da artrite reumatide5,,6, tuber-culose crnica7, doena de Behcet8,54 e doen-a de Crohn9, 55.

Muito do recente interesse no uso cl-nico da talidomida provm de seu uso no

*Correspondncia:Fac. de Farmcia UFRGS

Av. Ipiranga, 2752/703 90 610-000Porto Alegre RS Fone/Fax: (51) 3316 5313

E-mail: pedroef@farmacia.ufrgs.br

trabalho tambm mostra que apesar dos benefcios, atalidomida exige um controle muito rigoroso no que diz respeito sua utilizao e sua dispensao, devido s suas propriedadesteratognicas. Contudo, a talidomida constitui-se numa impor-tante alternativa farmacutica, sendo que o seu verdadeiropotencial ainda est sendo investigado.

UNITERMOS: Talidomida. Eritema nodoso leproso. Mieloma mltiplo.

tratamento de pacientes com Aids. Estu-dos mostram o benefcio da talidomida notratamento da lcera aftosa10, caquexia11 eno tratamento do sarcoma de Kaposi12,56,todos associados Aids. Estudos tambmdemonstram a capacidade da talidomidaem inibir a replicao do in vitro 13.

A talidomida tambm tem despertado in-teresse por suas propriedades antiangio-gnicas. Relatos incluem o seu uso, com suces-so, em pacientes com cncer de prstata56,57 e,alm disso, considerada por muitos pesqui-sadores como o frmaco com maior atividadeantimieloma dos ltimos 30 anos14.

O uso da talidomida tambm tem sedestacado em vrias condies derma-tolgicas58 e por este motivo o frmaco deescolha para o tratamento do eritemanodoso leproso (ENL), uma sria condioinflamatria em pacientes com Hansenase.O FDA aprova a sua venda para o ENL e aomesmo tempo impe restries para a suadistribuio. Devido ao seu conhecido po-tencial em causar malformaes em crian-as, seu uso tem um controle muito rigoro-so nos Estados Unidos15.

O objetivo desta reviso de literatura obter informaes sobre o ressurgimentoda talidomida, seus efeitos teraputicosem uma variedade de condies e os cui-dados que hoje esto sendo tomados paraa sua utilizao.

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NOVOS USOS DA TALIDOMIDA

Propriedades fsico-qumicas /Mecanismo de ao

A talidomida (N-alfa-ftalimido-glutari-mida) (Fig. 1) um derivado sinttico docido glutmico2. A metodologia sintticaempregada na sua obteno explorou,numa primeira etapa, a condensao docido glutmico com o anidrido ftlico, se-guida da etapa chave da estratgia sinttica,que consistiu na condensao do intermedi-rio ftalimdico com amnia em temperatu-ra elevada59. De acordo com Eriksson etal.16, o tomo de carbono 3' na estrutura daglutarimida assimtrico e, por isso, podeexistir nas formas opticamente ativas D(+)ou L(-). A mistura racmica a forma co-mercialmente utilizada e pode haver dife-rena na teraputica ou nos efeitos adversosentre as formas D(+) e L(-). Do ponto devista prtico, tentar separar os vrios efeitosfarmacolgicos da talidomida usando umenantimero puro torna-se sem sentido,pois as formas (+) e (-), quando administra-das separadamente, sofrem rpida inter-converso in vivo e in vitro. A velocidade dainterconverso entre as duas formas de0,12 e 0,17 h-1 para os enantimeros S e R,respectivamente. Assim, cerca de 8h aps aaplicao do enantimero puro, as duas for-mas esto presentes no sangue em concen-traes similares17.

Sofre rpida degradao em pH fisiolgicoe em solues alcalinas18. Mtodos alternati-vos para a sua anlise descrevem o uso daacidificao das amostras de soro que seroutilizadas para estabilizar a talidomida duranteo processo de estocagem19.

O exato mecanismo de ao datalidomida ainda no conhecido, mas ashipteses incluem uma diminuio dos nveisdo fator de necrose tumoral (TNF), a inibioda interleucina 12 e produo e co-estimulao de linfcitos CD818. SegundoEriksson et al.16, no h diferenas significati-vas entre os ismeros isolados e a misturaracmica em suprimir o TNF alfa.

Relatos sugerem tambm que a talidomidatem um papel na regulao dos linfcitos auxi-liares (Th2). Esta aumentaria a produo deTh2, das citocinas IL4 e IL5 e inibiria a produ-o dos linfcitos inflamatrios (Th1) e dacitocina IFN gama em clulas perifricas desangue, estimuladas por antgenos e mit-genos2. O mecanismo de ao da talidomida nomieloma tambm no conhecido. Estudos delaboratrio, feitos com crnea de coelhos,mostram que a talidomida tem propriedadesantiangiognicas, provavelmente por bloqueara ao de potentes fatores angiognicos comoo fator de crescimento fibroblstico (bFGF) e ofator de crescimento endotelial vascular(VEFG)20. De acordo com Rowland et al.21, adeterminao de seu mecanismo de ao invitro complicada, devido a sua baixa solubili-dade e alta velocidade de hidrlise em sol-ventes aquosos. Para alcanar concentraesin vivo com sucesso necessrio dissolver ofrmaco em um solvente orgnico, como odimetil sulfxido (DMSO).

De acordo com Shannon et al.22 e Hasletet al.23, a talidomida tem uma baixa absoroaps a administrao oral. O tempo de meia-vida em torno de 6h e degradada porhidrlise enzimtica.

Alm de causar a focomelia, outras sriasmalformaes ou mesmo a morte fetal, outrasreaes adversas, incluindo sonolncia, neu-ropatia perifrica, hipotenso ortosttica eneutropenia so conseqncias associadas aoseu uso24.

A influncia da talidomida namanifestao do eritema nodosoleproso (ENL)

A aprovao da talidomida com indicaopara o ENL foi recomendada por uma divisodo FDA em setembro de 199724. Tudo come-ou quando, em 1963, Sheskin25 utilizou-acomo sedativo em pacientes com ENL e paraa sua surpresa os sinais clnicos e os sintomasdo ENL haviam sido atenuados aps 48h douso da talidomida. Aps esta descoberta, foiconfirmado que a talidomida havia sido efetivano tratamento de pacientes com ENL nosEstados Unidos, no U.S. Public Health Service(USPHS) Hospital, em Carville, Louisiana. Oestudo foi feito com 102 pacientes e cerca de70% a 80% destes pacientes responderam aotratamento com a talidomida, obtendo umamelhora nas leses da pele24.

A hansenase ou lepra uma infeco,causada pelo Mycobacterium leprae, que aco-mete predominantemente a pele e os nervosperifricos e est dividida em trs tipos:tuberculide, intermediria (boderline) elepromatosa26. Num dos extremos est atuberculide, que encontrada em pacientescom um grande nmero de clulas imunesmediadoras contra o bacilo, onde este raramente encontrado nas leses. No outroextremo est a lepromatosa, que tem umbaixo nmero de clulas imunes mediadorascontra o bacilo e este cresce profundamentena pele e nos nervos perifricos27. A formaintermediria apresenta caractersticas co-muns as outras duas26.

De acordo com Sanchez et al.27, a doenatambm caracterizada por dois estadosreacionais: reao reversa e eritema nodosoleproso (ENL). A reao do tipo II ou eritemanodoso leproso ocorre em pacientes lepro-matosos multibacilares e inclui tambm a for-ma intermediria28. Clinicamente, o ENL caracterizado pelo aparecimento de ndulosdrmicos ou subcutneos eritematosos, quen-tes, mveis, por vezes dolorosos. Ocorremleses eritematosas com formaes de ves-culas, bolhas, evoluindo muitas vezes para ul-

Ftalimida

NN O

OO

O

H

Glutarimida

Figura 1 Estrutura qumica da talidomida

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ceraes. Manifestaes sistmicas como fe-bre, adenomegalia, perda de peso, artralgia,mialgia, dor e sensibilidade dos nervos podemocorrer29.

Diversos estudos j demonstraram nveiselevados de TNF alfa e IL1, principalmente oTNF alfa, no curso da hansenase30, 31, 32,60. Deacordo com Sarno et al.31, o nvel de TNF alfa elevado no soro de pacientes com ENL. OTNF alfa, assim como a IL1, so citocinasinflamatrias com ao sinrgica sobre oendotlio capilar, levando a um aumento napermeabilidade durante a reao inflamatriain vivo e ensaios in vitro. A talidomida ofrmaco de escolha com efeito teraputicoexcelente nas reaes tipo II, porm comindicao limitada em mulheres em idade frtildevido elevada teratogenicidade29. Reduz aproduo de TNF alfa30 atravs do bloqueio doRNA mensageiro que comanda a produodesta citocina, o que poderia explicar o seuefeito no ENL33.

O efeito da talidomida em reduzir os nveissricos de TNF alfa ocasiona a melhora dasmanifestaes locais e sistmicas do ENL, ini-bindo a migrao de clulas inflamatrias emdireo s leses28.

A talidomida no tratamento domieloma mltiplo recidivo

Atualmente, a terapia disponvel para otratamento do mieloma mltiplo (MM) podeocasionar uma temporria regresso da doen-a, mas o que se tem observado que esta temtido um curso fatal34. De acordo com Barlogieet al.35 e Grosbois et al.61, poucos frmacos tmse mostrado eficazes para o tratamento do MM.Esterides e agentes alquilantes, principal-mente o melfalano e a ciclofosfamida, parecemter um efeito anticancergeno significativo.

A talidomida parece ser o primeiro fr-maco a demonstrar uma importante atividadeclnica no MM recidivo nos ltimos 20 anos e,por isso, pode ser considerada como um tra-tamento alternativo para os pacientes tratadoscom terapia convencional ou queles submeti-dos a transplantes20. O benefcio da talidomidapara pacientes com MM pode ser devido suahabilidade em inibir o crescimento de novosvasos sanguneos (angiognese), fenmenoobservado em muitos tumores. O crescimen-to destes novos vasos sanguneos aumenta osuprimento de sangue para o tumor, alimen-tando assim as suas clulas15.

De acordo com White36, o mieloma ml-tiplo uma proliferao maligna descontroladade plasmcitos. Caracteriza-se pela presena,no soro, de uma imunoglobulina monoclonal,anemia e leses osteolticas. Esta protenatambm chamada de paraprotena, protenaM (fator) ou protena do mieloma. De todos ospacientes com mieloma, cerca de 50% apre-sentam a paraprotena IgG e 25% a IgA37.

Estudos sobre o uso da talidomida empacientes com MM recidivo e avanado mos-tram que pacientes tratados inicialmente comdoses de 200 mg/d de talidomida, at ummximo 800 mg/d, de acordo com a tolernciade cada paciente e o decorrer do tratamento,apresentam um declnio nos nveis da parapro-tena, evidenciando assim uma respostados pacientes ao tratamento38,39,20. SegundoKneller et al.39, o tratamento foi bem tolerado.Alguns pacientes, devido aos efeitos adversos,tiveram que reduzir a dose, mas mesmo assima resposta ao tratamento foi mantida.

De acordo com Rajkumar et al.20, os efei-tos adversos incluem a constipao, sedaoexcessiva, fadiga e erupo cutnea. A ocor-rncia de hipotireoidismo tambm se faz mui-to freqente em pacientes com MM tratadoscom talidomida62. A neuropatia perifricapode ocorrer com um tratamento de seismeses ou mais, caracterizando-se por intensasdores nas pernas e nos ps, reduo dos refle-xos e ocorrncia de cibras58.

Um caso ilustrativo, num estudo feito porRajkumar et al.20, inclui uma mulher de 69anos, submetida a um regime de quimioterapiae radioterapia, aplicada ao MM. Ela estava numestgio avanado da doena, apresentandosangramento nas gengivas e equimose extensi-va. A concentrao de hemoglobina era de 9,9g/dl e a contagem dos seus leuccitos era de14,8x109/ l. Ela apresentava trombocitopeniacom contagem de 3x109/ l. Um exame da suamedula revelou que mais de 90% estava en-volvida por mieloma e o nvel da protena M nosoro era de 66g/l (IgAk). Aps dois meses detratamento com talidomida, observou-se umasignificativa melhora dos sintomas e dos resul-tados dos testes de laboratrio. A concentra-o de sua hemoglobina aumentou para 12,2g/dl, a contagem dos linfcitos foi de 3,6x109/l. O nvel da protena M no soro diminuiu paramenos de 10 g/l.

Baseado nestas evidncias, a talidomidapode ser considerada como uma alternativa

para o tratamento de pacientes com MMrecidivo. Munshi et al.40 sugerem que a tali-domida possa ser mais efetiva combinada comquimioterapia. Entretanto, devido toxici-dade, Rajkumar et al.20 no recomendam o usoda talidomida combinada com dexametasonaou outro agente quimioterpico, exceto emalgum ensaio clnico.

Atividade anti-HIV da talidomida eseus efeitos nos sintomas da Aids

O ciclo da replicao do vrus daimunodeficincia humana (HIV), agente cau-sador da Aids, oferece muitos alvos tera-puticos. De acordo com as diferentes fasesdo ciclo, muitas estratgias so usadas paradescobrir novos agentes quimioterpicoscontra a Aids41. provvel que a talidomidapossa exercer uma atividade anti-HIV atravsda interferncia na produo do fator denecrose tumoral5. O TNF alfa induz direta-mente a expresso do HIV da clula infectadapela estimulao do fator nuclear kappa-B,que um fator celular de transcrio essenci-al para a expresso do HIV42.

Estudos feitos por Makonkawkeyoon etal.13 sugerem que o efeito estimulatrio doTNF alfa na replicao do VIH1 bloqueado invitro pela talidomida em linhagem de clulasU1 e em clulas mononucleares de sangueperifrico de pacientes com infeco avanadade HIV e Aids. Em estudos in vivo, Klausneret al.7 observaram que a talidomida inibe aproduo de TNF alfa, mas resultados contra-ditrios foram encontrados por Jacobson etal.43 em estudos em que os nveis de TNF alfano foram afetados ou mesmo aumentaramaps o uso da talidomida. Baseado nestes re-sultados, torna-se necessrio a realizao deestudos mais aprofundados sobre o frmaco,sendo que o seu verdadeiro potencial aindaest sendo investigado44.

Segundo Moreira et al.33, estruturas anlo-gas talidomida tm demonstrado uma ativi-dade antiviral maior que esta, quando utilizadasozinha. Recentemente, a atividade anti-HIVda ftalimida, molcula presente na talidomida,foi confirmada13. Estudos realizados por Der-poorten et al.41 demonstram que derivados deN-1-fenilftalimida, N-adamantilbenzamida eN-1-adamantilftalimida apresentam atividadeantiviral.

O papel da talidomida no tratamentode muitas patologias associadas ao HIV

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NOVOS USOS DA TALIDOMIDA

parece ser bastante promissor. A caquexia uma destas patologias. caracterizadapela perda progressiva de peso e da mus-culatura, acompanhada de distrbios me-tablicos como anorexia ou diarria. Con-sidera-se a caquexia como o passo final naprogresso da doena, levando morte. Atalidomida parece melhorar significativa-mente o quadro da caquexia. Induz oganho de massa corporal e reverte os sin-tomas da mesma. O TNF alfa conside-rado um fator relevante em causar acaquexia11 e segundo Ravot et al.44, o gan-ho de peso est associado com a diminui-o da produo de TNF alfa em pacientestratados com talidomida.

Segundo Alexander e Wilcox45, efeitospositivos da talidomida tambm foramdescritos no tratamento de ulceraesaftosas orais, esofagianas e genitais asso-ciadas Aids. A causa das ulceraesaftosas no clara, mas presume-se queseja devido a fatores imunolgicos, osquais podem ser revertidos pelas proprie-dades imunomoduladoras da talidomida.

Num estudo conduzido pelo Aids ClinicalTrials Group em New York, Estados Uni-dos, 55% (16/29) dos pacientes tratadoscom doses de 200 mg/d de talidomidaapresentaram a cicatrizao completa delceras aftosas orais, quando comparadascom um grupo placebo (7%, 2/28)43.

No entanto, segundo Ravot et al.44, embo-ra haja indicaes dos efeitos benficos datalidomida em condies associadas ao HIV,sugere-se um cuidado e um controle no usodeste frmaco.

Atividade imunossupressorada talidomida

O uso da talidomida no tratamento de umavariedade de doenas imunes tem sido alvo demuito estudo pelos pesquisadores25. Mais re-centemente, o benefcio da talidomida comoagente imunossupressor tem sido descrito emmodelo animal , na doena do enxerto-versus-hospedeiro, aps transplante de medula46 etransplante renal9.

A doena crnica do enxerto-versus-hospedeiro a complicao mais freqen-

te aps transplante de medula, ocorrendoem aproximadamente 40% dos pacientesque sobrevivem por 100 dias aps o trans-plante47. Dentre as manifestaes clnicasmais comuns ps-transplante, esto a diar-ria, doenas na pele, disfuno heptica emucosites orais53. Ensaios clnicos comdiferentes terapias para a doena mostram quemuitos pacientes respondem com sucesso aotratamento, entretanto muitos deles noconseguem resultados satisfatrios48.

A associao com baixas doses deciclosporina demonstrou prevenir a rejeioaguda em transplante alognico cardaco emratos49 e de acordo com Vogelsang et al.46 estacombinao usada na profilaxia da doena doenxerto-versus-hospedeiro, sugerindo umapossvel ao sinrgica entre estes doisfrmacos.

Estudos feitos por Vogelsang et al.46mostram que doses de 50 mg/kg detalidomida ou 15 mg/kg de ciclosporina pre-vinem com sucesso a doena do enxerto-versus-hospedeiro em modelo animal. Bai-xas doses de cada um dos compostos foramineficientes na preveno da doena. A com-binao das doses da talidomida e deciclosporina encontram-se na Tabela 1.

Em um estudo realizado por Huy-Pham et al.50 observou-se interessantespropriedades imunossupressoras de umderivado da talidomida, a N-hidroxitali-domida. O estudo mostra que a N-hidroxitalidomida apresenta potencial si-milar e em muitos casos melhor que o datalidomida, enquanto que a combinao decada um destes compostos com a ciclos-porina A, em baixas concentraes, levama um aumento da atividade e podem dimi-nuir a toxicidade de ambos.

O mecanismo sinrgico entre a talidomidae a ciclosporina A no conhecido. Estudosenvolvem anlise funcional e fenotpica delinfcitos de animais que receberam ciclos-porina, talidomida e a combinao destes doisfrmacos para tentar determinar o mecanismosinrgico nos nveis celulares48.

De acordo com Vogelsang et al.46, atalidomida bem tolerada e sua adio com aciclosporina A melhora a velocidade de res-posta doena do enxerto-versus-hospedeiroe esta pode inclusive ser reversvel com autilizao desta terapia.

Tabela 1 Combinao de baixas doses de ciclosporina (CsA) e talidomida (Tal) paraavaliar o desenvolvimento da doena crnica do enxerto-versus-hospedeiro.

Frmaco (mg/Kg) Animais avaliados Animais com a doena do

enxerto vs hospedeiro

CsA 2.5 8 8

CsA 5 8 8

CsA 10 12 10

CsA 15 12 0

Tal 1 8 8

Tal 2.5 8 8

Tal 5 8 8

Tal 10 8 8

Tal 25 8 8

Tal 50 12 0

CsA 2.5 + Tal 1 12 6

CsA 2.5 + Tal 5 12 3

CsA 2.5 + Tal 10 13 1

CsA 5 + Tal 1 10 3

CsA 5 + Tal 2.5 14 2

CsA 5 + Tal 5 19 1

Fonte: Vogelsang et al.; 198846.

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Consideraes finaisTendo sido introduzida no mercado

ainda na dcada de 50, a talidomida teveseu uso redirecionado aps problemasgraves associados ao seu uso. Inicialmentelanada como uma alternativa para enjosda gravidez, ela passou a ser uma boaalternativa em uma grande variedade dedoenas, como o eritema nodoso leprosoe o mieloma mltiplo, entre outros. Desdeento tem sido usada efetivamente no tra-tamento de uma variedade de condiesautoimunes ou inflamatrias22.

Em 1998, o FDA aprovou, nos EstadosUnidos, o uso da talidomida, mas sob umrgido controle2. A Celgene, em coopera-o com o FDA e com outros rgos go-vernamentais, como a Associao de Vti-mas da Talidomida do Canad, iniciou umprograma chamado STEPS (System forThalidomide Education and PrescribingSafety) com o objetivo de dispensar atalidomida de uma forma segura. O pro-grama STEPS inclui material educativopara mdicos, farmacuticos e nenhumpaciente poder receber o frmaco, amenos que esteja participando do progra-ma. Para os pacientes, o programa incluiteste de gravidez e mtodos contracep-tivos para as mulheres, documento infor-mando o consentimento dos pacientes eum registro confidencial dirigido por grupode estudo epidemiolgico. Os mdicosdevem estar registrados e agir de acordocom o STEPS. Farmacuticos tambm de-vem estar registrados e no devem aceitarprescries de mdicos que no estejamno programa51.

No Brasil, a talidomida s poder serindicada e utilizada no mbito dos seguintesprogramas oficiais:

a) Hansenase (reao hansnica tipo EritemaNodoso ou Tipo ll);b) DST/Aids (lceras aftides idiopticas nospacientes portadores de HIV/Aids);c) Doenas crnicas degenerativas (lpuseritematoso, doena enxerto-versus-hospedeiro).

Todas as vezes que for prescrita, opaciente dever receber, juntamente como medicamento, um Termo de Esclareci-

mento, bem como dever ser preenchidoe assinado um Termo de Responsabilidadepelo mdico que a prescreveu. Pesquisasou ensaios clnicos com a talidomida de-vem se adequar legislao vigente noPas, particularmente a Resoluo 196/96do Conselho Nacional de Sade e seremautorizadas pela CONEP52.

Atualmente, h um interesse no desen-volvimento de novos compostos baseadosna estrutura da talidomida, visando o apri-moramento de suas propriedades farma-cocinticas e a reduo de seus efeitosteratognicos59. Um grande nmero deanlogos tm sido sintetizados pelacorporao Celgene, companhia farma-cutica com viso na descoberta, desen-volvimento e comercializao de novasmolculas para cncer e doenas imunol-gicas. Todos estes compostos so devida-mente avalidos em estudos e ensaios clni-cos de laboratrio51.

Hoje existe muito para se descobrirsobre o mecanismo de ao da talidomidae de que forma este frmaco age no siste-ma imune de humanos. Apesar de suasterrveis consequncias devido ao uso in-correto, o benefcio da talidomida nopode ser ignorado e a sua utilizao, porisso, deve ser monitorada com muito cui-dado. Para o futuro, fica a esperana deque pela estrutura da talidomida possa serpossvel desenvolver frmacos mais segu-ros e mais efetivos para o tratamento devrias doenas humanas2.

SUMMARY

THALIDOMIDE NEW PERSPECTIVES FORITS USE AS ANTIINFLAMMATORY, IMMUNOS-SUPRESSIVE AND ANTIANGIOGENIC DRUG

The new uses of thalidomide arereviewed. It has recently been used asantinflammatory, immunosuppressive, an-tiangiogenic, and antiviral agent. Althoughits mechanism of action is not yet un-derstood, the advantage of its use in severaldiseases, such as erythema nodosumleprosum, multiple myeloma, and graft-versus-host-disease is evident. Owing to itsteratogenic properties, the use of thali-domide must be very well controlled.

However, thalidomide has become a veryimportant alternative, with new applicationsbeing studied.[Rev Assoc Med Bras 2003;49(1): 96-102]

KEYWORDS: Thalidomide. Erythema nodosumleprosum. Multiple myeloma.

REFERNCIAS1. Dally A. Thalidomide: was the tragedy

preventable? Lancet 1998; 351:1197-9.2. Marriot JB, Muller G, Dalgleish AG.

Thalidomide as an emerging immuno-therapeutic agent. Immunol Today 1999;20:538-40.

3. Oliveira GG. A indstria farmacutica e ocontrole internacional de medicamentos.Braslia: Editora Grfica do Senado; 1998.

4. Vogelsang GB, Farmer ER, Hess AD,Altamonte V, Beschorner WE, Jabs DA, et al.Thalidomide for the treatment of chronic graft-versus-host-disease. N Engl J Med 1992;326:1055-8.

5. Schuler U, Ehninger G. Thalidomide: rationalefor renewed use in immunological disorders.Drug Saf 1995; 12:364-9.

6. Ehninger G, Eger K, Stuhler A, Schuler U. BoneMarrow Transplant 1993; 12:s26-s28.

7. Klausner JD, Makonkawkeyoon, Akarasewi P,Nakata, K, Kasinrerk W, Corral L, et al. Theeffect of thalidomide on the pathogenesis ofhuman immunodeficiency virus type 1 andMicobacterium tuberculosis infection. J AcquirImmun Defic Syndr Hum Retrovirol 1996;11:247-57.

8. Hamuryudan V, Mat C, Saip S, zyazgan Y,Siva A, Yurdakul S, et al. Thalidomide in thetreatment of the mucocutaneous lesions of theBehet syndrome. Ann Intern Med 1998;128:443-50.

9. Wettstein AR, Meagher AP. Thalidomide inCrohns disease. Lancet 1997; 350:1445-6.

10. Youle M, Clarbour J, Farthing C, Connoly M,Hawkins D, Gazzard B. Treatment of resistantapthous ulceration with thalidomide in patientspositive for HIV antibody. Br Med J 1989;298:432.

11. Reyes-Tern G, Sierra-Madero JG, DelCerroVM. Effects of thalidomide on HIV-associatedwasting syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. AIDS1996; 10:1501-7.

12. Fife, K., Howard MR, Gracie F, Phillips RH,Bower M. Activity of thalidomide in AIDS-related Kaposis sarcoma and correlationwith HHV8 titre. Int J STD AIDS 1998;9:751-5.

13. Makonkawkeyoon S, Limson-Pobre RN,Moreira AL, Schauf V, Kaplan G. Thalidomideinhibits the replication of human immuno-deficiency virus type 1. Proc Natl Acad Sci USA1993; 90:5974-8.

Rev Assoc Med Bras 2003; 49(1): 96-102 101

NOVOS USOS DA TALIDOMIDA

14. FDA (Food and Drug Administration).Thalidomide promising for multiple myeloma.Avaliable in: URL: http://www.cancer.gov/elinicaltrials/results/thalidomide-and.multiple-myeloma 1299.

15. FDA. Food and Drug Administration. FDAapproves thalidomide for hansens diseadeside effects, umposes unprecedent restrictionson distribuition. Avaliable in: URL:http://w w w . f d a . g o / b b s / t o p i c s / A N S W E R S /ANS00887.html.

16. Eriksson T, Bjorkman S, Roth B, Fyge A,Hoglund P. Stereospecific determination,chiral inversion in vitro pharmacokinetics inhumans of the enantiomers of thalidomide.Chirality 1995; 7:44-52.

17. Wnendt S, Zwingenberger K. Thalidomideschirality. Nature 1997; 385:303-4.

18. Torao JS, Verbon A, Guchelar HJ. Quanti-tative determination of thalidomide in humanserum with high-performance liquid chroma-tography using protein precipitation withtrichloroacetic acid ultraviolet detection. JChromatogr B Biomed Sci Appl 1999;734:203-10.

19. Wnendt S, Finkam M, Winter W, Ossig J,Raabe G, Zwingenberger K. Enantioselectiveinhibition of TNF-alpha release by thalidomideand thalidomide-analogues. Chirality 1996;8:390-6., 1996

20. Rajkumar SV, Fonseca R, Dispenzieri A, Lacy,MQ, Lust JA, Witzgi TE, et al. Thalidomide inthe treatment of relapsed multiple myeloma.Mayo Clin Proc 2000; 75:897-901.

21. Rowland TL, Mchugh SM, Deighton J,Dearman RJ, Ewan PW, Kimber I. Differentialregulation by thalidomide and dexamethasoneof cytokine expression in human peripheralblood mononuclear cells. Immunopharma-cology 1998; 40:11-20.

22. Shannon EJ, Morales MJ, Sandoval F. Immu-nomodulatory assays to study structure-activity relationships of thalidomide. Immuno-pharmacology 1997; 35:203-12.

23. Haslett PAJ, Corral LG, Albert M, Kaplan G.Thalidomide costimulates primary human Tlymphocytes, preferentially inducing proli-feration, cytokine production, and cytotoxicresponses in the CD8+ subset. J Exp Med1998; 187:1885-92.

24. Nightingale SL. From the food and drugadministration. J Am Med Inform Assoc 1998;280:872.

25. Sheskin J. Thalidomide in treatment oflepra reactions. Clin Pharmacol Ther1965; 6:303.

26. Portinho CP, Meine MH, Scroferneker ML.Hipersensibilidade tipo IV. In: ScrofernekerML, coordenadora. Notas de imunologia.Porto Alegre: Editora da Universidade; 1996.Cap.18, p.284-95.

27. Partida-Sanchez P, Favila-Castillo L, Pedra-za-Sanchez S, Gomes-Melgar M, Saul A,Estrada-Parra S,et al. IgG antibody sub-

classes, tumor necrosis factor and IFN-gamalevels in patients with type II lepra reactionon thalidomide treatment. Int Arch AllergyImmunol 1998; 116:60-6.

28. Sampaio EP, Kaplan G, Miranda A, Nery J,Miguel CP, Viana SM. et al. The influence ofthalidomide on the clinical and immunologymanifestation of erythema nodoso leprosum. JInfect Dis 1993; 168:408-14.

29. Valentini A, Nery JAC, Salles AM, Vieira LMM,Sarno EN. Edema na hansenase: aspectosclnicos e teraputicos. Rev Soc Bras Med Trop1999; 32:1-12.

30. Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R, Cohn Z,Kaplan G. Thalidomide selectively inhibitstumor necrosis factor alfa production bystimulated human monocytes. J Exp Med1991; 173:699-703.

31. Sarno EN, Grau GE, Vieira LMM, Nery JAC.Serum levels of tumour necrosis factor-alpha and interleucin-1beta during leprosyreactional states. Clin Exp Immunol 1991;84:103-8.

32. Silva CL, Foss NT. Tumor necrosis factor inleprosy patients. J Infect Dis 1989; 159:787-9.

33. Moreira AL, Sampaio EP, Zmuidzinas A, FrindtP, Smith K, Kaplan G. Thalidomide exerts itsinhibitory action on tumor necrosis factor alfaby enhancing mRNA degradation. J Exp Med1993; 177:1675-80.

34. Anderson KC, Hamblin TJ, Taylor A. Mana-gement of multiple myeloma today. SeminHematol 1999; 36(suppl 3):3-8.

35. Barlogie B, Jagannath S, Desikan KR, Mattox S,Vesole D, Siegel D, et al. Total therapy withtandem transplant for newly diagnosedmultiple myeloma. Blood 1999; 93:55-65.

36. White MJ. Mieloma mltiplo e macroglo-bulinemias. In: Wood ME, Bunn PA.Segredos em hematologia/ oncologia.Porto Alegre: Artes Mdicas; 1996. Cap 35,p.186-92.

37. Fundenberg HH, Stites DP, Cadwell JL, WellsJV. Imunologia bsica e clnica. 2a ed. Rio deJaneiro: Guanabara Koogan; 1980.

38. Juliusson G, Celsing F, Turesson I, Lenhoff S,Adriansson M, Malm C. Frequent good partialremission from thalidomide including bestresponse ever in patients with advancedrefractory and relapsed myeloma. Br J Hae-matol 2000; 109:89-96.

39. Kneller A, Raanani P, Hardan I, Avigdor A, LeviI, Berkowicz M, et al. Therapy with thalido-mide in refractory multiple myeloma patients-the revival of an old drug. Br J Haematol 2000;108:391-3.

40. Munshi N, Desikan R, Zangari M. Chemoan-giotherapy with DT-PACE for previouslytreated multiple myeloma(MM). Blood 1999;94(suppl 1):123a.

41. Derpoorten KV, Balzarini J, De Clercq E,Poupaert JH. Anti-HIV activity of N-1 ada-mantyl-4-aminophthalimide. Biomed Phar-macother 1997; 51:464-8.

42. Poli G, Kinter A, Justement JS. Tumor necrosisfactor alpha functions in an autocrine manner inthe induction of human immunodeficiencyvirus expression. Proc Natl Acad Sci USA1990; 87:782-5.

43. Jacobson JM, Greenspan JS, Spritzler J,Ketter N, Fahey JL, Jackson JB, et al.Thalidomide for the treatment of oralaphthous ulcers in patients with humanimmunodefrciency virus infection. N Engl JMed 1997; 336:1487-93.

44. Ravot E, Lisziewicz FL. New uses for old drugsin HIV infection. The role of hydroxyurea,cyclosporin and thalidomide. Drugs 1999;58:953-63.

45. Alexander LN, Wilcox CM. A prospective trialof thalidomide for the treatment of HIV-associated idiopathic esophageal ulcers. AIDSRes Hum Retroviruses 1997; 3:301-4.

46. Vogelsang GB, Wells MC, Santos GW, Chen TL,Hess AD. Combination low-dose thalidomideand cyclosporine prophylaxis for acute graft-versus-host-disease in rat mismatched model.Transplant Proc 1988; 20:226-8.

47. Sullivan KM, Witherspoon RP, Storb R, DeegHJ, Dahlberg S, Sanders JE, et al. Alternating-day cyclosporine and prednisone for treatmentof high-risk chronic graft-versus-host-disease.Blood 1988; 72:555-61.

48. Vogelsang GB, Hess AD, Friedman KJ, SantosGW. Therapy of chronic graft-versus-host-disease. Blood 1989; 74:507-11.

49. Tamura F, Vogelsang GB, Reitz BA, BaumgartnerWA, Herskowitz A. Combination thalidomideand cyclosporine for cardiac allograft rejection.Transplantation 1990; 49:20-5.

50. Huy-Pham C, Galons H, Voisin J, Zhu J,Righenzi S, Warnet JM, et al. In Vitro and InVivo immunosuppressive potential ofthalidomide and its derivate N-hydroxy-thalidomide, alone and in combination withcyclosporin A. Int J Immunopharmacol1997; 19:289-96.

51. CELGENE. Disponvel em: URL: http://www.celgene.com. Acesso em: nov. 2002.

52. Brasil. Ministrio da Sade. Portaria n 344, 12maio de 1998.

53. Poel MHW, Pasman PC, Schouten HC. The useof thalidomide in chronic refractory graft versushost disease. Neth J Med 2001; 59:45-9.

54. Shek LPC, Lim DLC. Thalidomide in Behcetsdisease. Biomed Pharmacother 2002; 56:31-5.

55. Ginsburg PM, Hanan I, Ehrenpreis ED. Treat-ment of severe esophageal Crohns diseasewith thalidomide. Am J Gastroenterol 2001;96:1305-6.

56. Singhal S, Mehta J. Thalidomide in cancer.Biomed Pharmacother 2002; 56:4-12.

57. Figg WD, Dahut W, Duray P, Hamilton M,Tompkins A, Steinberg SM, et al. A rando-mized phase ll trial of thalidomide, an angio-genesis inhibitor, in patients with androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res2001; 7:1888-93.

Rev Assoc Med Bras 2003; 49(1): 96-102102

FREHLICH PE ET AL.

Artigo recebido: 30/11/2001Aceito para publicao: 19/07/2002

58. Chave TA, Finlay AY, Knight AG. Thalidomideusage in Wales: the need to follow guidelines.Br J Dermatol 2001; 144:310-5.

59. Lima LM, Fraga CM, Barreiro EJ. Orenascimento de um frmaco: talidomida.Qumica Nova 2001; 24:1-15.

60. Sampaio EP, Hernandez MO, Carvalho DS,Sarno EN. Management of erythema nodosumleprosum by thalidomide: thalidomide analo-

gues inhibit M. Leprae- induced TNF alfaproduction in vitro. Biomed Pharmacother2002; 56:13-8.

61. Grosbois B, Decaux O, Azais I, Facon T, Avet-Loiseau H. Current treatment strategies formultiple myeloma. Eur J Intern Med 2002;13:85-95.

62. Badros AZ, Siegel E, Bodenner D, Zangari M,Zeldis J, Barlogie B, et al. Hypothyroidism in

patients with multiple myeloma followingtreatment with thalidomide. Am J Med 2002;112:412-3.