tao noi

SỰ TẠO NỐI C - C

Từ các tác nhân thân hạch

1. Từ ion cianur CN- Sự tạo thành nitril

• Ta xem phản ứng sau :

• Phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2, và hiệu suất cao tương ứng với chất nền bậc 1 và 2; còn đối với chất nền bậc 3 thì sẽ xãy ra phản ứng tách loại để tạo thành alken.

CH3CH2 X KCN CH3CH2 CN KX+ +

PropannitrilVới X = Br, Cl, I, OSO2R

1854, Williamson

1. Từ ion cianur CN- Sự tạo thành nitril

• Dung phân ít phân cực như DMSO, DMF, THF, … , cho hiệu suất nitril khá tốt.

+ +n C5H11 Br NaCN n C5H11 CN NaBrDMSO

Capronitril(97%)

20 phút

O

Me

HO

TsClpiridin

O

Me

TsO

NaCNDMSO

O

Me

NC

SN2

1. Từ ion cianur CN- Sự tạo thành isonitril

• Cả KCN và NaCN đều cho ra nitril với hiệu suất cao trong dung môi DMSO.

• Nhưng khi tiến hành trong dung môi alcol (hoặc kim loại cianur khác) thì sản phẩm đồng phân sẽ được tạo thành.

• Đó là sản phẩm isonitril RNC.

Đó là báo cáo của Gautier và Hofmann.


C N

Hai tâm thân hạch

Thông thường tâm C- có tính thân hạch tốt hơn tâm N-, tuy nhiên điều này còn phụ thuộc vào kim loại đối tác.


Br M CN+

C NNitril

N CIsonitril

M = K M = AgSN2

R XAgCN

C NAg

X

RN CR + AgX

Theo thuyết cứng-mềm, trong ion CN-, C làm tâm mềm và N là tâm cứng; trong các ion kim loại đối tác thì kim loại chuyển tiếp là tâm mềm và kim loại kiềm là tâm cứng.


MCN %RNC %RCN

AgCN ≈ 100 Vết

CuCN 56 44

Cd(CN)2 11 89

NiCN 8 92

Zn(CN)2 2,6 97,4

KCl Vết ≈ 100


• Isonitril dễ dàng chuyển hóa sang nitril bằng cách đun nóng trong khoảng nhiệt độ140-280oC.

Me

Me n C8H17

H

H H

CN

Me

Me n C8H17

H

H H

NC

270 Co

(99%)3-α-Isocianocholestan 3-α-Cianocholestan

1. Từ ion cianur CN- Ứng dụng của nitril và isonitril

CR N

R COOH

R CH2NH2

Nitril

Acid

Amin

H2O

H2/Pd

H /OH

H2OR N CH

R NH2 + HCHO

Isonitril Amin Formaldehid


OH

OMe Me

O

N CO

O

O

Me

Me

N

H

Acid propionic

t-ButilisonitrilAmid-ester

Phản ứng Passerini


N CCH3 CH3

O+ O

CH3

CH3

C N

OH

O+

O

O C

OH

CH3

CH3

NO

CH3

CH3

C N

O

O CH3

CH3OH

NO

O CH3

CH3O

N

H


t-Butilisonitril(TFA)

Acid trifluoroaceticα-Phenoxiacetaldehid

(69%)

++ CHCl3-50 Co

OH

N

H

O

PhO

dd Na2CO3

O

NH

CF3

O

PhO

O

N C CF3COOHPhO CHO

1. Từ ion cianur CN- Các phản ứng khác

• Các aril halogenur thường trơ với ion cianur. Nhưng với CuCN thì phản ứng thế có xảy ra với hiệu suất tương đối.

Br

CuCN+

N

Me

202 Co

3h

CN

CuBr+

89%1-BromonaptalenPhản ứng Rosenmund – Von - Braun

Đóng vài trò một baz

Phản ứng này không xảy ra được với KCN và NaCN.

1. Từ ion cianur CN- Các phản ứng khác

Ph CHONH3

HCN Ph

NH2

CNPh

NH3

COO

Phản ứng Strecker, dùng để tổng hợp các aminoacid.

Sau này, Tiemann, Zelinsky, Stadnikoff, Knoevenagel và Bucherer cũng đã ứng dụng phản ứng Strecker để tổng hợp các aminoacid. Tuy nhiên, sản phẩm aminoacid đều là hỗn hợp tiêu triền do có 1 tâm thủ tánh.

2. Từ ion acetilur Điều chế ion acetilur

• Có nhiều phương pháp điều chế alkin đầu mạch và ion acetilur.

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Br

CC

H

t-BuOKdioxan

C

C

C

C

H

H

t-BuOKt-BuOH

t-BuOK benzen

2. Từ ion acetilur Điều chế ion acetilur

(CH2) CHH CH BrnEtONa/EtOH

100 Co(CH2) CH CHn

n = 0 61%

n = 5 18%

Cl

Br

Br NaNH2

NH3

Cl CC

H

2. Từ ion acetilur Tính acid của alkin đầu mạch Hợp chất Baz liên hợp pKa

RC≡CH RC≡CΘ 25

R2C=CH2 R2C=CHΘ 36

CH3COCH3 CH3COCH2Θ 20

ROH ROΘ 17

2. Từ ion acetilur Tính acid của alkin đầu mạch

Hợp chất Tính acid tương đối

Ph-C≡CH 1,00

HC≡CH 0,73

n-Bu-C≡CH 0,058

Cl(CH2)4-C≡CH 0,033

CH≡C-(CH2)4-C≡CH 0,076

MeO-C≡CH 2,00

2. Từ ion acetilur Tính acid của alkin đầu mạch

C CRTính baz

Tính thân hạch

C CR M + R'Cl R C C R' MCl+SN2

C CHR + +CH3MgBr MgBrC CR CH4

Tính acid của alkin đầu mạch vẫn đủ mạnh để phá vỡ tác chất Grignard.

C CHCH2BrMgeter

C CHBrMgCH2

C CMgBrCH3

C CH

MgBrCH2

2. Từ ion acetilur Phản ứng của anion alkin

OTs

Me

Me

Me+

Li

O

C

CPh C

Me

Me

Me

C

O

PhSN2

Johnson

MeO MeHOC

CCH3

C CCH3 Li

EDA, DMSO15h (74%)

SN2

Takahashi

2. Từ ion acetilur Phản ứng của anion alkin

HO

OMe

H

H H

Estron

HC CH , KNH21.H2O2.

HO

H

Me OH

H

C

H

CH

17α-Etinil-17β-hidroxiestradiol AN (C=O)

Phản ứng cộng này có tính chọn lọc đối với aldehid và ceton khi có sự hiện diện của dẫn xuất acid, nếu hàm lượng ion acetilur không đủ lớn.

Có chọn lọc hướng tác kích

3. Từ tác chất Grignard Điều chế và tính chất

• 1900, lần đầu tiên Victor Grignard công bố một phản ứng rất đặc trưng, mà sau này được gọi là phản ứng Grignard.

• 1912, Victor Grignard đoạt giải Nobel. • Phản ứng Grignard là một phản ứng rất

quan trọng trong tổng hợp hữu cơ.

R Cl Mgeter

R MgCl Ar Cl Mgeter

Ar MgClTác chất Grignard Tác chất Grignard


C Brδ δ

C MgBrδ δ

Tính thân hạch

Tính baz

Tác chất Grignard thường tồn tại dưới dạng dimer hoặc trimer.

XMg RR

XMg 2 RMgX R2Mg MgX2+ R2MgX2Mg

RMg

R

XMg

XCân bằng Schlenk


Ashby cho thấy dung môi eter có ảnh hướng đến cấu trúc của tác chất Grignard.

R

Mg X Mg

R

X Mg

R

X

OEt Et

OEt Et

OEt Et

C Mg X

O

O

EtEt

Et Et

Tác chất Grignard bền hơn trong dung môi eter. Trong THF, tác chất Grignard vừa tồn tại ở dạng monomer và dạng dimer. Trong trietilamin (rất ít khi được sử dụng), tác chất Grignard tồn tại ở dạng monomer.


• Tác chất Grignard có thể được tạo thành từ các dẫn xuất halogenur bậc 1, bậc 2 và bậc 3.

• Các alkil clorur, alkil bromur và alkil iodur, cùng với aril halogenur và vinil halogenur đều có thể được sử dụng để điều chế tác chất Grignard.

• Tác chất Grignard không bền trong các dung môi proton.


RMgX H2O RH HOMgX+ +

RMgX RH R'OMgX+ +R'OH

RMgX + O2 ROOMgXRMgX

2 ROMgX H2O 2 ROH

RMgX +H2OCO2 RCOOMgX RCOOH

Các phản ứng phân hủy tác chất Grignard.

3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với alkil halogenur

RMgBr + R'Br R R' MgBr2+SN2

(51%) Không xúc tác

Kharash tiến hành phản ứng thế trên với xúc tác và nhận thấy có sản phẩm Wurtz được hình thành.

+ +PhMgBr Ph2CH Br Ph2CH Ph Ph2CH CHPh2xt

(A) (B)Sản phẩm Wurtz Sản phẩm thế

bình thường


xt %(A) %(B)

Không xúc tác 0 90

CoCl2 82 6

FeCl3 63 17

Cu2Cl2 30 47

MnCl2 0 82


Phản ứng thế theo Grignard với xúc tác kim loại chuyển tiếp được giải thích như sau :

RMgBr MgBr2++ CuBr RCu

R'Br R R' ++ CuBrRCu

+Me

MgBrMe

I THF, CuI

-30 Co

Me

Me

(Z:E = 90:10) (Z:E = 88:12)(97%)


+

Br n C7H15 n C7H15

MgBrTHF

Li2CuCl4

(80%)

Tolstikov và cộng sự

Li2CuCl4LiCl CuCl22 +Kochi


+ +MgBr EtMgBreter

MnCl2

CH2 CH2 CH3 CH3 +

+

52% 48%44% 31%

10%

+

+

+MgBr BrAgBr, THF

LiNO32 Co

3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với dẫn xuất carbonil

RCH O R'MgBr+ RCH O MgBr

R'δ

δ

Ta thường quan niệm phản ứng xảy ra theo tỷ lệ mol 1:1, nhưng thực tế lại theo tỷ lệ mol 1:2.

RCH O Mg

R'

BrMg

BrR'

δ

δRCH O

R'

Mg R'

MgBr2

AN (C=O)


RCH O

R'

Mg

Mg Br

Br

R'

+RCH O MgBr

R'

R'MgBr

Phản ứng giữa tác chất Grignard với hợp chất carbonil là phương pháp phổ biến được dùng để tổng hợp các alcol.


AcO

Me H

Me

H H

MeO

AcO

Me H

Me

H H

Me OAc

MgCl

eter

1.

2. aq NH4Cl3. Ac2O/piridin

O CHO OOH

MgBr1.

2. H3O

(50%)


• Đối với các dẫn xuất acid :

R Z

O R'MgBr

R Z

O

R'

MgBr

R R'

O

(- MgBrZ)

Đầu tiên, tạo trung gian ceton, rồi lại phản ứng tiếp cho ra alcol bậc 3.

R'MgBr

R R'

O

R'

MgBr

R R'

O H3O

R R'

OH

R'

Ceton

Alcol bậc 3

Z phải là nhóm xuất tốt.



H

Me

MeCOOMe

1. MeMgBr/THF

H3O2.

Me

H

Me Me

MeOH

dl-Elemol

Corey

Me

Me

Me

O

On C4H9

1. PhMgI

2.H3OMe

Me

Me

O

OH+ n C4H9I

Đối với các ester có cấu trúc cồng kềnh.

SN2 Acid mesitoic



n C6H13 Cl

OO O

MgBr

+ 1. THF

2. HOOC-COOH aq n C6H13

O

CHO(89%)-78oC

Đây còn là phương pháp tổng hợp ceton.

n C6H13 Cl

On C4H9MgBr1.

H3O2. n C6H13 n C4H9

O

n C6H13 OH

O

n C6H13 n C4H9

OH

n C4H9

+ +

Không xúc tác, -60oC 13% 4% 60% FeCl3 (2%), -60oC 76% 3% 15%


• Đối với các dẫn xuất acid : (Amid) Các amid phản ứng với tác chất Grignard lại cho sản

phẩm cuối cùng là ceton.

Ph

O

N

H

Me 2 PhMgBrPh

Ph

N

H

Me

OMgBrH3O Ph

Ph

NH H

MeO H

Ph Me

OPh NH2

(- H )

+

Amid

Ceton


• Đối với các dẫn xuất acid : (Amid)

N

MeO N

MeEt

EtN

MeEt

1. EtMgBr

2. H3O+

NMe H

Et

O

EtMgBrTHF/eter

Lactam (42%)(23%)


• Đối với nitril : Sản phẩm sau cùng vẫn là ceton.

Ph C N

MgBr

Ph

NBrMg

H3OPh

O

Lập thể cũng quyết định hiệu suất của phản ứng cộng tác chất grignard vào nitril.


• Đối với nitril :

C N

MgBrO1.

H3O2.(80%)

C N

MgBrO1.

H3O2.(35%)

3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với carbonil tiếp cách

Phản ứng có thể xảy ra theo 2 hướng : Sự cộng 1-4 và sự cộng 1-2.

R

O

R'MgBr + R

OMgBr

R' R

OMgBr

R'

+

Cộng 1-4 Cộng 1-2

R

O

MgBrR'Cộng 1-4

Cộng 1-2

Sự định hướng cộng 1-4 hay cộng 1-2 phụ thuộc vào lập thể của nhóm R’ của tác chất Grignard và nhóm R của dẫn xuất carbonil.


O

O 1. PhMgBr

2. H3O

OPhH

Ưu thế cho sự cộng 1-4

(46%)

R

O

PhR'MgBr +

R

O

Ph

R'

H3O

Ta xét phản ứng cộng 1-4 sau :


R’ R %Cộng 1-4 Me i-Pr 50 Me t-Bu 33 t-Bu i-Pr 60 t-Bu t-Bu 48 Ph i-Pr 66 Ph t-Bu 67 Ph-CH=CH- i-Pr 70 Ph-CH=CH- t-Bu 93


Việc thêm muối CuX (X : halogen) giúp tác chất grignard dễ dàng định hướng cho sự cộng 1-4.

Me

Me

OO

O

MgBr+

CuBr

Me

Me

O

O

O

(68%)Me

CHO

Me Me

MgBr

OMe

+ 2 CuITHF

Me

CHO

Me Me

MeO

Htdralimanol A

Anderson và Wright

3. Từ tác chất Grignard Phản ứng với epoxid

Phản ứng giữa epoxid và tác chất Grignard xảy ra theo cơ chế SN2.

O

2.H3O

CH3MgBr1.OH

CH3

CH3

OH

+

Có 2 hướng tác kích

O

2.H3O

CH3MgBr1.OH

CH3

CH3

OH

+

SN2

Nhiều Ít


BnO

MeOH

O

BnO

MeOH

OH

CH2 CHMgBr

CuI eter-20 Co

Epoxi-alcol

Việc thêm muối MgX2 (X : halogen) giúp cho sự mở vòng epoxid nhanh hơn, tuy nhiên phản ứng lại xảy ra theo hướng SN1.


MeO

Ph

Me

MeO PhMgBr

MgBr2 MeO

Ph

Me

MePh OH

MgBr2

MeO

Ph

Me

MeO

MgBr

MeO

Ph

Me

MeOMgBr

PhMgBr

Ion carbocation bền hơn


Me H

Me C8H17

OHO

H H

HO

Me H

Me C8H17

HO

H H

Mr

HMeMgBr

MgBr2

Me H

Me C8H17

OHO

H H

Br2MgH

HO

Me H

Me C8H17

H HH

O

3. Từ tác chất Grignard Độ chọn lọc phản ứng

Khi tác chất Grignard phản ứng với một hợp chất carbonil không đối xứng, thì sẽ cho ra một tâm phi đối xứng trong sản phẩm (nghĩa ra cho ra một tâm thủ tánh).

C OB

AR MgBr+

OMgBr

RC

B

A

R

OMgBrC

B

A

Hỗn hợp tiêu triền


O

Norbornanon

H

HH

Che chắn hướng endo, nên hướng tác kích ưu tiên là exo.

7 R Hướng exo bị che chắn

bởi nhóm thế R tại C7, nên hướng tác kích ưu tiên là endo.


ONorbornanon

H3O2.

BrMg Ph1.

OH

Ph

Ph

OH+

Coates Nhiều Ít

Trong trường hợp cả 2 hướng tác kích đều như nhau thì sẽ tạo thành alcol hỗn hợp tiêu triền. Vậy, để tránh một trong hai hướng tác kích, người ta dùng đến chất xúc tác phi đối xứng.

Chất xúc tác phi đối xứng có khả năng tạo phức chất với tác chất grignard nhằm dẫn đến một cấu trúc cồng kềnh của tác chất Grignard, nên sự tác kích vào hợp chất carbonil chỉ còn được ưu tiên cho một hướng mà thôi.


Các chất xúc tác phi đối xứng

O

O

Me

Me

Me

Me

(2R,3R)-(+)-Dimetoxibutan

N

N

HH

HH

(-) Spartein

NMe2Me2N

OMe

OMe

O

O

O Me

Me

O

O

MeMe

OH

Furanose O

O

Me

Me

Me

Me

RMg

Br


RM PhCHO+

N

H

N

MeOH

H

Ph OH

R

Mukaiyama

Kết quả thực nghiệm của Mukaiyama như sau :


RM Dung môi Nhiệt độ (oC)

%Sản phẩm %ee

n-BuCu Eter -78 22 0 Et2Zn Eter -78 76 0 n-BuMgBr Eter -78 90 47 (R+) n-Bu2Mg Eter -123 89 73 (R+) n-Bu2Mg MeOMe -123 84 43 (R+) n-Bu2Mg THF -110 91 59 (R+) n-Bu2Mg DMM -78 87 51 (R+) n-Bu2Mg DME -78 96 28 (R+)

DMM : Dimetoximetan. DME : Dimetoxietan.


RM Dung môi Nhiệt độ (oC)

%Sản phẩm %ee

n-Bu2Mg Toluen -78 93 60 (R+) n-Bu2Mg Toluen -110 94 88 (R+)

Bảng kết quả thực nghiệm trên cho thấy phản ứng của Mukaiyama phụ thuộc vào cả dung môi và nhiệt độ.

Trong trường hợp Cα của hợp chất carbonil là C phi đối xứng, ta có thể áp dụng qui tắc Cram để xác định hướng ưu tiên của tác chất Grignard tác kích vào hợp chất carbonil.


L

R

O

SM R'MgBr

RL

R'SM OH

RL

OHSM R'

+

A B

M S

L

O

R

Có 2 hướng tác kích

Hướng tác kích được ưu tiên do ít bị che chắn nhất.


S M L R R’ X A:B H Me Ph H Me Br 2,4:1 H Me Ph H Me I 2,0:1 H Me Ph H Et Br 3,0:1 H Me Ph H Ph Br 4,0:1 H i-Pr Ph H i-Pr Br 1,9:1 Me Et Ph H Ph Br 2,9:1 H Et Ph H Me I 2,5:1 H Et Ph H Et Br 3,0:1


Trong trường hợp nhóm lớn L có chứa nguyên tử còn cặp điện tử tự do :

O

Br

MgR'

ZO

M S

R

Hướng tác kích được ưu tiên.


OBnO

MeHMe MgBr

THF, 0 Co OBnO

MeHMe

MgBr

BnO

MeHMe

OH

Williams

Trong trường hợp cả chất nền carbonil và tác chất Grignard đều có cấu trúc cồng kềnh thì phản ứng cộng AN không thể xảy ra một cách bình thường được nữa, mà xảy ra sự hoàn nguyên hoặc sự enol hóa.


Sự hoàn nguyên :

H

O

H

MgCl

H3O H

OH

> 90%

+

Hamelin

Sự hoàn nguyên xảy ra khi cả chất nền carbonil lẫn tác chất Grignard đều có cấu trúc cồng kềnh, và tác chất Grignard có chứa Hβ.


H

OH

OH

HRMgXO

Camphor

+

Borneol Isoborneol

EtMgBr 35% 29%

i-PrMgBr 45% 45%

n-PrMgBr 34% 48%

Et2CHMgBr 29% 55%


Sự enol hóa : O

RMgX

O OH OH

R+ +

Enol hóa Hoàn nguyên Cộng RMgX RMgX:Ceton

EtMgBr 1,3 1% 21% 78%

1,5 1% 19% 80%

2,5 1% 15% 80%

n-PrMgCl 1,2 2% 51% 46%

2,5 1% 37% 62%

n-PrMgBr 1,2 1% 64% 35%

1,4 2% 60% 36%


RMgX RMgX:Ceton Enol hóa Hoàn nguyên Cộng

n-PrMgI 1,2 2% 69% 30%

i-PrMgCl 1,2 28% 72% 0%

i-PrMgBr 1,2 29% 65% 0%

1,4 30% 65% 0%

i-PrMgI 1,2 30% 70% 0%

4. Từ tác chất cơ Liti Điều chế, cấu trúc

Cl Li+ 2 Li + LiCl

Hợp chất cơ liti đã được Schlenk và Holtz tổng hợp vào năm 1917. Nhưng mãi đến 1030 mới được Ziegler và Colonius dùng nó như một tác nhân cơ liti trong tổng hợp hữu cơ.

Hợp chất cơ liti được tổng hợp bằng cách cho phản ứng trực tiếp liti kim loại với dẫn xuất halogen.

H H H Li

EtLi EtH+ +

Fluoren Fluorenil liti

Schlenk và Bergmann

Hidro linh động Đây là khả năng hoán đổi hợp chất cơ liti.

Cơ chế gốc tự do


Khả năng hoán đổi giảm dần như sau :

LiLi

Li

Li

LiLi

LiLi

Li

Li

Li

Li NMe2 Li

CH3Li

Người ta có thể tạo sự hoán đổi tác chất cơ liti bằng các dẫn xuất halogen.


I Li

Li

n-Pentan/eter-78 Co

S

Br

S

Lin C4H9Li

eter-70 Co

Bailey

n C4H9Li

Me Me

Br

Me Me

Li

n C4H9Li

Me Br

Me

Me Li

Me


LiRTính thân hạch

Tính baz

Hoạt tính của tác chất cơ liti giống như tác chất Grignard :

LiH2O2.

CHO1.

OH(89%)

AN(C=O)

S

LiBr

S+SN


Khác với tác chất Grignard, phản ứng của tác chất cơ liti có thể tiến hành trong các dung môi eter và hidrocarbon (như n-hexan, ciclohexan, benzen).

4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng với aldehid - ceton

N Li

O

+ NO

Li

H3O

NHO

(58%)

Khác với tác chất Grignard, tác chất cơ liti không chịu ảnh hưởng của lập thể của hợp chất carbonil.

O OH

2. H3O

Lihexan, -78 Co

1.


2. H3O

1.MeLi, eter

MeO

MeMe

Me

MeMe

OH

Me

Corey

2. H3OO

O

H

HHO

HO

H

H

OH

OH

OEt

O Li1.

Corey


O

OH

OMe

CHO

O

OH

OMe

OH

1.n C5H11Li

2. H3OCorey

Corey nhận thấy tác chất cơ liti thường cho ưu thế cộng 1-2.

Khi ông cho metil liti tác dụng với 3-penten-2-on thì chỉ thu được 1% sản phẩm cộng 1-4, nhưng khi thêm CuI làm xúc tác thì lại thu được 99% sản phẩm cộng 1-4.


2. H3OL

RSM

O1. R'Li

L

RSR'M

HO

L

RSOHM

R'

+

S M L R R’ Tỷ lệ mol A:B

H i-Pr Ph H i-Pr 1:1

Me Et Ph Me Et 2,3:1

Me Et Ph Et Me 10:1

H Me Ciclohexil H Me (pentan) 1,5:1

H Me Ciclohexil H Me (eter) 1,2:1

A B

4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng với dẫn xuất acid

HO

OMe

O

COOMe

OHO

OMe

O

O

OH

1. MeLi-78 Co

2. H3OCorey

(±) Fumagillin

Sản phẩm là một alcol bậc 3


O Li21. CH3COOH

O

CH3

O OLi

Li

2. H3O

OCH3

OO

OCH3

OH

+


Ph

O

NH2

THF, hexann C4H9Li3

Ph

OLi

N

Li

LiPh C

Li

N

Ph C N

H3O

(72%)

Amid bậc 1

Các amid khác phản ứng tác chất cơ liti, rồi thủy phân sẽ cho ra ceton.

Sự thủy phân tiếp sẽ dẫn đến xự tạo thành acid.


N

Me

C N S

Li

+

N

Me

NLi

S

H3O

N

Me

O

S

N O

Ph

C

OO

N

n C4H9Lieter, -70 Co

N O

Ph

OO

NLi

NaBH4/MeOH1.aq NH4Cl2.

N O

Ph

OO

NH2

(84%)

(90%)

4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng với epoxid

OMeLi, eter H3O

OH

Me

Từ -10oC đến +25oC

MeLi tác kích chọn lọc vào vị trí allil. (68%)

Me2N Ph

O

1. PhLi, eter, -45 Co

2. H3OMe2N Ph

HO Ph

SN2

Thông thường, tác chất cơ liti tác kích vào epoxid theo hướng ít bị che chắn nhất.

4. Từ tác chất cơ Liti Phản ứng nội alkin-alken

C CPh Brn C4H9Li

C CPh Li

H3O

Ph

Ward

(60%)

I

Li

pentan, eterLi-78 CoLi

Li

MeOH (76%)

(5,6%)

MeOH

(14,2%)


C C

I

Li+

pentan, eter

-78 CoLi

CHO1.

H2O2.OH

(83%)

AN (C=O)

Bailey


BrSN2

(82%)

Cooke

Br

Li

+pentan, eter

-78 Co Li Li

5. Từ tác chất cơ đồng

• Có 3 loại tác chất cơ đồng : • Liti dialkil Cu (R2CuLi) (Tác nhân Gilman) • Phức cơ đồng nitril (R2Cu(CN)Li2) • Phức cơ đồng isonitril

5. Từ tác chất cơ đồng Tác nhân Gilman – Điều chế

Gilman Tác chất Gilman RLi2 + R2CuLi +CuI LiI

Hoạt tính : CuI > CuBr > CuCl, tuy nhiên Me2S.CuBr cho kết quả khá tốt.

Độ bền của tác chất Gilman phụ thuộc vào cấu trúc.

Whitesides và House cho thấy Me2CuLi bền trong eter trong vài giờ ở 0oC và trong bầu khí quyển nitơ.

Tác chất Gilman với các alkil bậc 2 và bậc 3 thường nhanh chóng bị phân hủy khi ở > -20oC.

5. Từ tác chất cơ đồng Tác nhân Gilman – SN2

RX n Bu2CuLi Rn Bu+ eter-20 Co

RX Dung môi Thời gian (giờ)

1-Iodopentan Eter 1 68%

26 70%

THF 1 98%

1-Bromopentan THF 1 98%

1-Cloropentan THF 1 80%

eter 1 10%

26 10%

2-Bromo-2-metilpentan THF 1 <10%

Hoạt tính : RI > RBr > RCl

5. Từ tác chất cơ đồng Tác nhân Gilman – SN2

O

CuLi

2

+ n C10H21BrO

n C10H21

OHO

n C10H21O1. TsCl, piridin

2,(n C10H21)2CuLi

(69%) -10oC

tphòng

SN2’ Br O

MeO Me2CuLi

O

Me

Me

O

5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – SN2

Ph

BrPh2CuLi

Ph

Ph

Ph Ph+

(E) 2-Bromostiren (E) Stilben (Z) Stilben

Ph Br

Ph2CuLi

Ph

Ph

Ph Ph+

(Z) 2-Bromostiren (E) Stilben (Z) Stilben

4 giờ 90 <2

4 giờ <1 73


Ph2CuLi

Br

Ph

Ph Br

LiCuPh2

Phản ứng của các tác chất cơ đồng với các alkenil halogenur thường có độ chọn lọc lập thể cao.

5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – SN2 COOMe

OTf

H

COOMe

Me

H

Me2CuLieter

Từ -78oC đến -30oC

Corey

Hơn nữa, người ta có thể dùng tác chất cơ đồng với hai aklil khác nhau. Thông thường, liên kết alkinil – Cu rất ổn định hơn so với các liên kết alkil – Cu và alkenil – Cu.


Me

OMe

Me

C C CuLi

Me OTHP

Cl

MeO N

I

Me

COOMe+

THF-78 Co

Cl

MeO N

Me

COOMe

Me OTHP

THP : Tetrahidropiran Corey

Do liên kết C≡C-Cu bền hôn C=C-Cu, nên alkenil lá tác nhân thân hạch.


Để dễ dàng thế các halogen gắn trực tiếp trên nhân thơm, người ta dùng thêm các muối là xúc tác.

I Ph

Ph2CuLiLiBr/CuCl2

(81%)

Không xúc tác (0%)


Tác chất cơ đồng cũng làm mở vòng epoxid theo hướng SN2.

O

Et

CuLi2 O

O

O

+O

Et

OHO

O

SN2

(87%) Sản phẩm alcol này được dùng để điều chế tafaromycin B.


O

Et

OHO

O

H3O O

Et

OHHO

HO

OEt

OOH

OH

Tafaromycin B

(23%)

5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN

Liti dialkil Cu phản ứng rất nhanh với aldehid.

Me2CuLi phản ứng với benzaldehid để tạo thành alcol pheniletil ở <-90oC.

Còn 5-nonanon chỉ phản ứng ở -10oC để tạo thành 5-metil-5-nonanol.

Ở nhiệt độ cao, liti dialkil Cu bị phân hủy.


O O

CHO

Me

PhMe2CuLi

-78 Co O O Ph

Me

Me

OH*

Tỷ lệ mol 2 đối quang là 30:1.

Nguyên nhân có thể do khả năng tạo phức chất vòng bởi các nguyên tử O.

Me

PhCHO

n Bu2CuLi, THF

Me3SiCl -70 Co

Ph

n BuMe

OTMS Ph

n BuMe

OTMS+

A B Tỷ lệ mol 6,4 : 1

Trong đó sản phẩm A được dự đoán ưu tiên theo qui tắc Cram.


n Bu2CuLi, THF

Me3SiCl -70 CoO

Me Me

OTMS

n Bu(68%)

Các ceton cho phản ứng với tác chất liti dialkil Cu rất chậm.

-78 Co

O

O

(CH2 CH)2 CuLi

THF TMS-Cl

OTMS

O

OTMS

O

+

Tỷ lệ mol : 99 : 1

Cộng 1-4

5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman Cu – AN

OR2CuLi +

ORH2O

R O

Ion enolat Ceton R' X

R O

R'

Cộng 1-4

SN2 Ion enolat có khả năng đóng vai trò là một tác chất thân hạch tạo phản ứng thế theo SN2.

Ceton


O

CuLiMe

THFO

Br

O

(69%) O

Ph2CuLi1.

Br2.

O

Ph

O

Ph

+

(5%) (67%)


CHO

HOTBS

H

2. M

CuLi2

1.

HOTBS

H

OHCHO

HOTBS

H

HOTBS

HMe CHOCHO

HOTBS

H

(A) (B)

(C) (D)

Marshall

Eter/THF M=MeI 0%(A) 30%(B) 22%(C) 33%(D)

Eter/THF M=H2O 0%(A) 65%(B) 0%(C) 0%(D)


Các ester có nối nôi tiếp cách ít hoạt tính cộng 1-4 hơn các hợp chất carbonil.

n C6H13

COOEt

Me Me2CuLi

eter

Men C6H13

Me COOEt0oC, 44 giở (8%)

n C6H13 Me

MeO

Me2CuLi

eter

Men C6H13

Me MeO

0oC, 44 giở

(70%)

Ester tiếp cách

Ceton tiếp cách


Cl

O

O

O

t BuS

OMe

MeMe

Me

Me

Me

Et2CuLi

eter -78 Co

Et

O

O

OO

t BuS

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Clorur acid Ceton

Masamune


Với tác chất Gilman, người ta cũng dùng đến các chất xúc tác phi đối xứng (Z*) trong trương hợp phản ứng cho ra sản phẩm có tính triền quang (để tránh sự tạo thành hỗn hợp tiêu triền).

O

OO

O

O

OH

1,2,5,6-di-O-isopropiliden- α-D-glucofuranose

N

H

COOH

H(S) Prolin

N

H

COOH

CH3

(S) N-Metilprolin

Me

SH

Neometniltiol


O

R(Z )CuLi*

O

R*Cộng 1-4

R Z* Dung môi Nhiệt độ (oC) %SP %ee

Me α-D-Glucofuranose Eter 0 - 6,5 (S)

Me (S) Prolin Eter -5 - 15,5 (S)

Bu (S) N-Metilprolin Eter -70 26 4,7

Bu Neomentiltiol THF -90 66 15,3

Me Cinchonidine Benzen 0 61 26 (S)


Kukaiyama

Z* M Dung môi %SP %ee

(S) N-Metilprolin Mg THF 71 68 (S)

Conchinidine Li Eter 21 34 (S)

Ph

O

Ph

Me(Z )CuM*

Ph

O

Ph

Me

5. Từ tác chất cơ đồng Tác chất Gilman – AN O O

Ph

Ph(Z )CuLi*

Bertz

O

OMe

PhH2N

Me

H

H

(4S,5S) (+)-5-Amino-2,2-dimetil- 4-phenil-1,3-dioxan

(62%) với %ee – 50%

Me Ph

NMe2H

(R/S) α-Metilbenzilamin (70%) với %ee = 30%

NH2MeH

(R/S) α-(1-Naptil)etilamin (70%) với %ee = 30%

5. Từ tác chất cơ đồng Phức cơ đồng nitril

RLi CuCN R2Cu(CN)Li2+Lipshutz

Tác chất dạng phức cơ đồng nitril được dùng trong các phản ứng thế thân hạch SN2 và AN.

n Bu2Cu(CN)Li2+RX R n BuSN2


RX Nhiệt độ (oC) Thời gian (giờ) %SP

Iodociclopentan -78 2 82

Bromociclop[entan 0 6 86

Iodociclohexan -78 1 100

Bromociclohexan thường 6 41

2-Iodopentan -50 2 99

2-Bromopentan thường 2 94

2-Cloropentan thường 11 28


BrH EtHEtMeCu(CN)Li2

THF, 0 Co(72%)

OTf

COOEtCu(CN)Li2

S

+THF, -70 Co

COOEt

(87%)


O

n C3H7

Cu(CN)Li22

THF, 0 CoOH

n C3H7

6 giờ

(86%)

CuLi2

THF, 0 Co

16 giờ

(30%)


OCuMe(CN)Li2

eter, -58 Co

O

(97%)

eter, -78 Co

COOMe Cu(CN)Li22

COOMe

(86%)

Cộng 1-4

Cộng 1-4

5. Từ tác chất cơ đồng Phức cơ đồng isonitril

Saegusa phát triển phức cơ đồng isonitril để dùng làm tác chất thân hạch.

Cu2O N CR A B+ +B

ACu R N C

+B

ACu R N C

Me Me

O B

A

Me

Me

+B

ACu R N C COOEt

A

B

COOEt

Cộng 1-4

AN

6. Từ ylur

• Các tác chất ylur được phân loại : • Phosphor ylur (tác chất Wittig). • Sulfur ylur (gồm có sulfonium ylur và

sulfoxonium ylur). • Nitrogen ylur

R P

R

R

CR

RPhosphor ylur

RS

RC

R

R

Sulfur ylur

R N

R

R

CR

R

Nitrogen ylur

6. Từ ylur Tác chất Wittig

PPh3 CH3I+ Ph3P CH3I

Ph3P CH2 Ph3P CH2

Baz

Tác chất Wittig

Phản ứng Wittig nhằm tạo ra các olefin.


R P

R

R

CR

RH

1

2

BazR P

R

R

CR

R1

2

R là alkil bậc 3 hay phenil

Ph

PPhBaz +

Ph

PPh

Ph

PPh

Cho ra 2 tác chất Wittig


Ph3P CH2Ph Ph

O+ OPh3P

PhPh

P O

PhPh

Ph3

Ph

PhPh3P O+

Sản phẩm là olefin


OMe

Me

Me

CH2Me

Me

MePh3P CH2

Pirrung

Me

CHOMe Me

Me

Me MeO

O

PPh3

+

Matsumoto


O

OTHP

n C5H11

OTHP

OH

Ph3P COONaHO

OTHP

n C5H11

OTHP

COONa

HO

OTHP

n C5H11

OTHP

CHO

Dạng hemiacetal


O

OBnBnO

OHBzO Ph3P CHCOOEt

OH

OBnBnO

BzO

COOEtDạng hemiacetat

Tác chất Wittig có thể gây nên phản ứng nội phân tử.

Ph3P Br Ph3P

Và trong môi trường baz, tạo nên một tác chất Wittig mới

Ph3P


Ph3P OEt

O

Ph3PO OEt

O

Ph3P

O

Ph3P

Tác chất Wittig mới

6. Từ ylur Tác chất Wittig – Đồng phân E/Z

MePh3P

Me

O+

OPh3P

MeMe

OPh3P

Me Me+

OPh3P

MeMe

OPh3P

Me Me+

Me

Me

Me Me

Đồng phân (E)

Đồng phân (Z)


RCHO Ph3P CHCOOMe+

PPh3O

R COOMeH H

PPh3O

H COOMeR H R

COOMe

COOMeR

O

PPh3

COOMe

R

H

H

O

PPh3

COOMe

H

H

R

Hường được ưu tiên hơn


OMe CHO Ph3P OMe

Hemesley và Pattenden (Z)-Alken

Ph3P

OH

CHO

OH

Tỷ lệ (E):(Z) là 82:18

6. Từ ylur Tác chất Wittig – Dạng khác

• Tác chất Wittig có thể tồn tại ở các dạng khác như :

• Phosphin oxid. • Phosphonat ester. CP

Ph

O

PhR

RPhosphin oxid

CPEtO

O

EtOR

RPhosphonat ester


P

O

RORO L

+L' S

O

O

P L'

H

S

L

RO

O

RO

O

P S

H

L'

L

RO

O

RO

OP

SHL'L

ORORO

OP

L'HSL

ORORO

L'

S

L

H

S

L'

L

H

Hướng được ưu tiên


O

+ PCOOEt

EtO

O

EtO

MX, Et3N, THF

25 Co

COOEt

Horner – Wadsworth - Emmons

5 giờ

MX %SP

Không muối 0

LiCl 19 (50% sau 24 giờ)

LiBr 39 (85% sau 24 giờ)

MgCl2 52 (86% sau 24 giờ)

MgBr2 (5 mmol) 50 (48% sau 24 giờ)

MgBr2 (10 mmol) 62 (85% sau 24 giờ)

MgBr2 (20 mmol) 70

MO

EtOEtO

O OEtP


+ PCOOEt

EtO

O

EtO

MX, Et3N

25 CoPhCHO

Ph

COOEtHorner – Wadsworth - Emmons

Dung môi MX %SP Dung môi MX %SP

CH3CN LiCl 77 THF LiCl 86

LiBr 93 LiBr 96

MgCl2 15 MgBr2 81

MgBr2 71 CH2Cl2 LiCl 56

Eter LiCl 77 LiBr 70

LiBr 71 MgBr2 47

MgBr2 80 DMF LiBr 25

MgBr2 10


PCOOEt

EtO

O

EtOO

MeMe

O

NaH

O

MeMe

COOEt

Fukamaya và Yasuda (42%)

Tỷ lệ trans:cis là 3:1

OCHO

MeMe

OMe

OMeMe

OMe

Me

COOMe

MeO P

O

MeO

Me

COOMe

KH, THF, -50 Co

Kishi (73%) Chỉ có đồng phân (Z)


CHOn C6H13

RO P

O

OR COOMe

Bazn C6H13 COOMe n C6H13

COOMe

+

KN(TMS)2/THF với OR = OMe thì H = 81% với tỷ lệ Z:E = 8:1

vời OR = OCH2CF3 thì H = 90% với tỷ lệ Z:E = 12:1

PhCH2N+Me3OH- (Triton B)/THF với OR = OCH2CF3 thì H = 84% với tỷ lệ Z:E = 7:1

t-BuOK/THF thì H = 70% với tỷ lệ Z:E = 2:5

Sản phẩm (Z)-alken thường được ưu tiên.


Me OSiMe2t Bu

O

O

P

O

OMeOMe

NaH/DMFMe OSiMe2t Bu

O

Phản ứng nội phân tử

Paquette

(89%)


P

O

PhPh

n C4H9LiP

O

PhPh

OO

CHO

OO

COOEt

P

O

PhPh

HO

MeH

H

OO

P

O

PhPh

HO

Me

H

H

O

O OO

OO

P

O

PhPh

HO

Me

H

H

O

O

Warren

P

O

PhPh

O

MeH

O

O

NaBH4

9:1

6. Từ ylur Sulfur ylur

PhS

PhEtI

PhS

Pht BuLi

PhS

Ph

PhS

Ph+ Br

PhS

Ph

PhS

Ph+

n BuLi

MeS

MeO

CH3I

MeS

MeOCH3

I

MeS

MeOCH2

Sulfonium ylur

Sulfoxonium ylur


O

MeS

MeCH2 O S

Me

Me

O

MeSMe+

MeS

MeCH2 OO O S

Me

MeO

O

+ DMSO


O OO

+

MeS

MeCH2

MeS

MeOCH2

( 5 : 1 )

(0 : 100)

Tác kích hướng trục Tác kích hướng xích đạo

HH

HH


OMe2S CHCOOEt

O

SMe2

COOEt

O COOEt

Me2S+

Me2S CHCOOEt

O

O

COOEt

SMe2

O

O

COOEt DMSO+

Sulfonium ylur ưu thế cộng 1-2

Sulfoxonium ylur ưu thế cộng 1-4


Me

Me COOEtMe

SMe

CH2 O

Me

Me COOEt

Me

Me COOEt

COOEt

MeS

MeCH2 O

Me

Me COOEt

COOEt

(9%)

(91%)


N

N

H

Bn

O

CN

N

N

H

BnCN

OMe2S

O

CH2

Mashimo và Sato (70%)

Me2S

O

CH2

Ph

O

N

NH

PhO

N

NH H2O

N

N

Ph OH


O+ SPh2

SPh2O

( Ph2S)-

O

HBF4

O

Người ta có thể thay HBF4 bởi LiClO4 hoặc acid Lewis khác.


Sự chuyển vị vinil ciclopropan :

CH3

OO

LDA Me3SiCl

OSiMe3

o500 C

OSiMe3

H3O

OHO

6. Từ ylur Nitrogen ylur

NPh

O

K2CO3 NPh

O

NPh

O

Me N

Me

Me

CH3

Br

+ PhLi

Me

NMe

Me

CH2 + LiBr + PhH

Me N

Me

Me

CH3

Br

PhLiMe

NMe

CH2

CH2

Li


Me

NMe

Me

CH2

1.Ph Ph

O

H3O2. Ph

OHPhN

Me

Me Me

Me

NMe

Me

CH2H3O2.

1. PhC N

Ph

O

NMe

MeMe

Me

NMe

Me

CH2H3O2.

1.

Ph

O

NMe

MeMePhCOOEt

Phản ứng cộng AN


Chuyển vị Stevens :

Ph

O

N Ph

Me

Me

aq NaOHPh

O

Ph

N

Me

Me

OH( H2O)-

Ph

O

N Ph

Me

Me Ph

O

N

Me

Me

CH2 Ph


Ví dụ về chuyển vị Stevens :

NPhLi

N

NN


Sự chuyển vị Sommelet :

NCH3

MeMe

180 CoOH N

CH2

MeMe

( H2O)-

NMe

Me

H

NMe

Me


Ví dụ về chuyển vị Sommelet :

NCH3

MeMe

NaNH2

NCH2

MeMe

NMe

Me

NMe

Me

Me

7. Từ ion enolat Sự tạo thành ion enolat

OBaz

O O

Ion carbanion Ion enolat

Nhóm rút điện tử

H có tính acid

α

Tính acid của Hα phụ thuộc vào nhóm rứt điện tử :

NO2C

H

OSO2R C

OR

OCN C

R

OPh


Giá trị pKa : O

H

20,0

O

H

20,8

O

H

21,3

Ph

O

H

19,1Ph

O

H18,6

Ph

O

H19,5

O

Cl

H16,5HO

O

H

24,0 COOEt

COOEtH

15,0COOEt

COOEtH

13,3

25CN

H

3,6NO2

NO2H

4,7

Me

Me

MeO2S

H

O

O5,9

H

HH

O

O9,0

Me

MeH

O

O11,0

Me

Me

H

O

O


Giá trị pKa của vài hợp chất hữu cơ theo Pearson và Dillon :

Hợp chất pKa Hợp chất pKa

CH3NO2 11 CH3COCH3 20

CH2(NO2)2 4 CH2(COCH3)2 9

CH(NH2)3 0 CH(COCH3)3 6

CH3SO2CH3 23 CH3CN 25

CH2(SO2CH3)2 14 CH2(CN)2 12

CH(SO2CH3)3 0 CH(CN)3 0


Baz sử dụng trong quá trình tạo thành ion enolat phải là baz không có tính thân hạch,

On C4H9Li

O

n C4H9

Li

Sản phẩm cộng thân hạch Baz có tính thân hạch

Ion OH- và RO- dễ dàng khử proton phần lớn các ceton. Trong đó NaOH/H2O hay EtOH thường được sử dụng và tốt hơn MeONa/MeOH, EtONa/EtOH hoặc t-BuONa/BuOH.

Tuy nhiên, các baz này đều có cả tính baz và tính thân hạch.


Các baz NaH và KH thì có tính thân hạch rất kém, nên dùng để tạo ion enolat. Tuy nhiên do tính baz cũng kém nên chỉ được dùng để tạo ion enolat của dẫn xuất malonat, ester acetoacetat và 1,3-diceton.

Các amin bậc 2 do NH có tính acid yểu, nên khi cho tác dụng với một baz mạnh thì nó sẽ trở thành một baz mạnh (baz amid).

NHn C4H9Li

N Li

Baz amid mạnh nhưng không có tính thân hạch.

Từ -78oC đến 0oC THF


Các loại baz amid :

N Li

Liti dietilamid

N Li

Liti diisopropilamid (LDA)

NMe

Me

Me

Me

LiLiti tetrametilpiperidid

Me3SiN

Me3SiLi

Liti hexametildisilazid

NMe2 NMe2

1,8-bis(Dimetilamino)naptalen


Mô hình của các baz amid trong dung môi THF :

N Li (THF) n NLi

NLi

(THF)n

(THF)n


Do ảnh hưởng của cấu trúc của ceton vá baz, ion enolat có thể tạo thành có đồng phân hình học E/Z.

MeR'

O

LiNR2/THF

Li Li

Me

O

R'Me

R'

O

+

(Z) (E)

Từ -78oC đến 0oC

R’ LiNR2 (Z):(E) R’ LiNR2 (Z):(E)

Et LTMP 14:86 i-Pr LDA 60:40

Et LTMP/HMPA 92:8 i-Pr LICA 59:41

Et LDA 23:77 i-Pr LHDS 98:2

Et LICA 35:65 i-Pr LTMP 32:68

Et LHDS 66:34 t-Bu LDA 98:2

Et (Me2PhSi)2NLi 100:0 Ph LDA 98:2


LDA : Liti diisopropilamid

LICA : Liti isopropilciclohexilamid

LTMP : Liti 2,2,6,6-tetrametilpiperidid

LHDS : Liti hexametildisilazid


O

HN

Li

R'

MeMe

R'

O Li

O

HN

Li

R'Me

Me

O

R'

Li

E

Z


R

O

R12 LiNR2/THF

RR

O

12

Li

+

R

R

O

1

2

LiTừ -78oC đến 0oC

R1 R2 LiNR2 (Z):(E) R1 R2 LiNR2 (Z):(E)

OMe Me LDA 5:95 NET2 Me LDA 97:3

OCH2OMe Me LDA 2:98 NEt2 Me sec-BuLi 75:25

Ot-Bu Me LDA 5:95 Pyrolidino Me LDA 97:3

OMe Et LDA 9:91 Pyrolidino Me sec-BuLi 80:20

OMe Et LDA,HMPT 84:16

Ot-Bu Et LDA 5:95

Ot-Bu Et LDA,HMPT 77:23

St-Bu Me LDA 10:90

Z E

7. Từ ion enolat Phản ứng thế SN

O Li

+ CH3 I

O

CH3 + LiIIon enolat

SN2

Me

O

Me

O

CH3

HLDATHF

Me

OLi

CH3I

Larsen và Monti


O

O

MeOTMS

H

H

O

O

MeOTMS

H

Me

H

H

1. LDA, THF, HMPT

2. MeI

Lacton (79%)

Các ester, lacton cũng có thể tạo ion enolat.


OSiMe3

LiNH2/THF1.n C4H9I2.

O

n C4H9

1. MeLi, THF, HMPA2.n C4H9I

O

n C4H9

O

n C4H9

Tùy tính acid của các Hα

Sản phẩm duy nhất

(52%) (14%)

HMPA = Hexametilphosphoramid


Phản ứng có thể xảy ra liên tục cho đến khi chất nền hết Hα.

O

NaNH2

MeI

O

MeNaNH2

MeI

OMeMe

NaNH2

MeI

OMeMe

MeMe


COOEt

COOEt1. EtONa/EtOH2. BnBr

COOEt

COOEtBn

1. EtONa/EtOH2. MeI

COOEt

COOEtBn

Me

Ester malonat

COOEt

O

COOEt

O

Ph

1. EtONa/EtOH2. PhCH2Br 2. ∆

H3O1.O

Ph

α

α Ester acetoacetat

COOEt

O

3. ∆

O

OMeCl

Me1.

MeONa/MeOH

H3O2.O

OMe

Me Me

O


OO

II

Me Me OO

Me Me

NC COOEt

t BuOCN

O

t BuOK/t BuOH0 Co OO

I

Me Me

COOEtNC


Sự cạnh tranh của C-alkil hóa – O-alkil hóa của ion enolat :

OBaz

O O

OĐiều này cho thấy cả C- lẫn O- đều có thể tác kích thân hạch.


O OR'X R'X

O

R'

OR'

C-Alkil hóa O-Alkil hóa

Xét vè nhiệt động học, sự C-alkil hóa thuận tiện hơn về mặt năng lượng.

Tuy nhiên, yếu tố lập thể cũng quan trọng trong sự cạnh tranh của C-alkil hóa và O-alkil hóa


Ph

R

R'

O

Me

O

M

DMSO30 Co

Ph

R

O

R'

M

Ph

R

R'

O

R2Ph

R

O

R'

R2

+

R X2

30 CoZook và Mitler

C-Alkil hóa O-Alkil hóa


R R’ M R2X Tỷ lệ mol O-alkil hóa : C-alkil hóa

H Ph Na n-PrCl 1:3,7

i-BuCl 1:4,8

n-AmCl 1:3,6

n-AmBr 1:7,1

H Et Li n-PrCl 1:0,9

n-PrBr 1:2,3

i-BuCl 1:1,9

n-AmCl 1:0,77

n-AmI 1:5

Na n-PrCl 1:0,77

i-BuCl 1:1,9



H Et Na n-AmCl 1:0,8

n-AmBr 1:1,6

n-AmI 1:4,4

Me Me Li i-BuCl 1:1,4

n-AmCl 1:0,45

Na n-PrCl 1:0,77

i-BuCl 1:1,5

n-AmCl 1:0,48

Et Et Na n-PrCl 1:0,14

i-BuCl 1:0,28

n-AmCl 1,0,11



Ph Ph Li n-PrCl 1:0,01

n-AmCl 1:0,01

7. Từ ion enolat Phản ứng cộng AN

R

O

R

R

1

2+ R R

O

3 4

O R

R R

O

R R1 2

3

4

Các các phản ứng cộng thân hạch AN như :

- Phản ứng aldol hóa.

- Phản ứng cộng Claisen.

- Phản ứng cộng Diecmann.

- Phản ứng cộng Knoevenagel.

- Phản ứng cộng Stobbe.

- Phản ứng cộng Darzens

7. Từ ion enolat Phản ứng cộng aldol hóa

OEtONaEtOH

O

O

O

O

H3O

OH

O

Ph

O

O

H3O

Ph

O

HO Ph

O

HOPhCH O

Phản ứng Claisen-Schmidt

Phản ứng aldol hóa

Không có Hα

Nếu sử dụng chung 3-pentanon và benzaldehid thì sẽ thu được hỗn hợp các sản phẩm trên.


OEtONaEtOH

O

2. H3O

O

1.

O

OH

1.

O

2. H3O

O

OH

EtONaEtOH

O O2. H3O

O

1.

1.

O

2. H3O

OOH

O

OH


Phản ứng aldol hóa nội phân tử : O

O

LDA

O

O

O

O

H3O

O

HO

Phản ứng aldol hóa nội phân tử thường xảy ra rất nhanh.


Vài ví dụ về phản ứng aldol hóa nội phân tử :

Me

O

CHO

O

Bn

Na2CO3aq EtOH

Me O

Bn

CHOMarshall

MeCOOEt

OO

HCl 10N MeCOOEt

OO

Buchanan


O

Me

OH

EtO

O

( H2O)-

O

Me

OO


O

O

α

αα

α

Trường hợp các hợp chất diceton có nhiều Cα :

Ưu tiên trong môi trường baz

Ưu tiên trong môi trường acid

7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Claisen

OEt

OEtONaEtOH OEt

O

OEt

O

O

OEt

O

OEtO

OEt

O


EtONaEtOH OEt

O

OEt

O

Phản ứng cộng Claisen tréo :

COOMeCOOEt

O


CH3COOEt

1. LiN(SiMe3)2/THF

2. O

3. H3O

OH

COOEt

O OLiCH2COOEtTHF, -78 Co

OO

LiO

OEtEtOH O

OOH

OEt

Từ -78oC đến nhiệt độ phòng

7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Dieckmann

OEt

OEt

O

O

EtONaEtOH OEt

OEt

O

OCOOEt

OEt

O

COOEt

O

2. ∆H3O1.

O


COOEt

COOEt

Me

Me

EtONaEtOH

O

COOEt

MeMe

O

COOEtMeMe


Me COOEt

COOEt

COOEt

α

α

Trong trường hợp của hợp chất này, ta sẽ thấy có nhiều hướng tác kích theo phản ứng cộng Dieckmann.

(a)

(b) (c)

(d)


Me

HCOOMe

H

H

MeMeOOC

Me

HMe

H

H

OMeOOC

1.KN(SiMe3)2THF, -78 Co

2.H3O

Boeckmann

(73%)

7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Knoevenagel

COOEt

COOEt

COOEt

OEtO

Et2NH PhCH O

Ph

HO

COOEt

COOEt( H2O)-

Ph COOEt

COOEtPh

COOHKhông thể xác định được E/Z


Vài vì dụ phản ứng Knoevenagel :

S CHO COOEt

COOEt+ 1. EtONa

H3O2. S

COOEt

COOEt

OCN

NC

CN

CN+ CH3COONH4

Benzen

(46%)


NO2

NO2 Na2CO3

N O

ONO

ON O

ONO

O

CH

OO

O

H3O

OO

CH CNO2

NO2

Henry

7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Thorpe

CN EtONa CN C N

CN

NH

CN

NH2

H3O

CN

O


CN

CN EtONaCN

NH

CN

NH2

H3O

CN

O

Phản ứng Thorpe - Ziegler


1. EtONa

2. H3O

N

CN

NC

H2N

N

CNO

N

C CN

NC

N

1. aq NaOH

3. ∆2. H3O

Ban

7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Stobbe

COOEt

COOEt

Ph Ph

O+ t-BuOK

t-BuOHPh

EtO

Ph OCOOEt

O

O

PhPh

COOEt

O

1. aq NaOH

2. H3O

Ph Ph

COOH

COOH

Dietil succinat

Lacton

7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Stobbe

CHO

Me Me COOEt

COOEt+ 1. t-BuOK/t-BuOH

2. H3OMe Me

COOH

COOH(68%)

Trong phản ứng Stobbe, ion enolat có thể xuất phát từ các aldehid – ceton (nếu có Hα). Điều này cho thấy có những phản ứng cộng khác cạnh tranh cùng phản ứng Stobbe như phản ứng aldol hóa, phản ứng Claisen.

7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Darzens

Cl COOEt PhCH O+ EtONa

O

COOEt

Cl

Ph

H3OCOOEtPh

O∆

Ph CHO

Tăng 1 Carbon

α-Haloester

Epoxi

COOHPh

O

7. Từ ion enolat Phản ứng cộng Darzens

H3O

O

ClCH2COOEtt-BuOK/t-BuOH

EtOOC

OCHO

Như vậy, Phản ứng darzens làm chuyển hóa aldehid – ceton thành một aldehid có số nguyên tử carbon được tăng thêm 1.

7. Từ ion enolat Phản ứng cộng acid dianion

COOH

Me

+ 2 LDA THF25 Co

Me

O

O

LiLi

n C4H9Br

COO

Me

nC4H9Li

H3OCOOH

Me

nC4H9

(85%)

2 tâm tác kích thân hạch

LiMe

O

O Li

7. Từ ion enolat Phản ứng cộng acid dianion

Me

Me H

HH

HO

O

COO LiLi+

THFo-10 C

1.

2. H3O

Me

Me H

HH

HO

O

O

7. Từ ion enolat Phản ứng của imin

H CH3

N LiNEt2eter

N

CH2H Li

Ph Ph

O

N

HPh

PhO Li

N

HPh

PhOH

H3O

(27%)


N

CH3H

LDA, eter-70 Co

N

CH2H Li

N

CH2H

Li

Ph OEt

O

N

H

O

Ph

OEt

Li(- EtOLi)

N O

H Ph

N O

H Ph

H


N

CH3H

LDA, eter-70 Co

N

CH2H Li

N

CH2H

Li

Cl OEt

O

N O

H OEt

N

CH2H

OEt

O

+

(90%) (5%)


N

Me

Me3SiHO

N

Me

Me3Si Li 2. H2O

1.

O

H

O

Me

H2OpH 4,5

(90%)

Các imin ở dưới dạng hidrazon cũng có hóa tính tương tự như các imin thông thường.


O

MeNH2NMe2

Me

NNMe2

1. LDA/THF2. MeI

Me Me

NNMe2

Me Me

NNMe2

+

H3OMe Me

O

Me Me

O

+

Tỷ lệ 97 : 3

SN2


NNMe2

nC4H9LiTHF, -78 Co

1.

Br2.

NNMe2

NaIO4NaH2PO4

O

(94%)

(88%)

Phản ứng oxid hóa bởi NaIO4 trong môi trường đệm

7. Từ ion enolat Phản ứng Mukaiyama

Ph

Me

O

Ph 1. LDA2.Me3SiCl

Ph

MePh

OSiMe3TiCl4, CH2Cl2

CHOPh

Ph

MePh

OSi

Me

MeMe

ClTiCl3

PhCH O

Me Ph

O

Ph Ph

OTi

Cl ClCl

H2O

Me Ph

O

Ph Ph

OH

-78oC

AN


OSiMe3

1. PhCHO, MXnCH2Cl2

2. H2O

O

Ph

OH O

Ph

OSiMe3 O

Ph+ +

(A) (B) (C)

MXn Nhiệt độ (oC) Thời gian (giờ) %(A) %(B) %(C)

TiCl4 Phòng 2 82 vết 2

TiCl4 -78 1 92 0 0

SnCl4 Phòng 1 33 vết 28

SnCl4 -78 1 83 vết vết

FeCl3 Phòng 1 0 0 12

AlCl3 Phòng 1 55 vết vết

BCl3 Phòng 1 26 0 0


MXn Nhiệt độ (oC) Thời gian (giờ) %(A) %(B) %(C)

BF3.OEt2 -78 1 80 12 0

ZnCl2 Phòng 10 69 8 3

SnCl2 -78 12 vết 0 0

Bu3SnCl Phòng 24 0 0 0

MgCl2 Phòng 24 0 0 0

CdCl2 Phòng 24 0 0 0

LiCl Phòng 24 0 0 0


CHO OSiMe3+

* 1.TiCl42. H2O

OH O

*

( H2O)-H

O

*

(+)-manicon Một pheromon báo động

Hỗn hợp 2 đối quang vởi tỷ lệ 1:1

Thông thường, phản ứng cộng theo Mukaiyama cho sản phẩm ceto-alcol là một hỗn hợp 2 chất đối quang với tỷ lệ 1:1.


OSiMe3

PhCHO+

1.-78 CoTiCl4

2. H2O

O

Ph

OH O

Ph

OH

+

Hỗn hợp với tỷ lệ 1:1 và hiệu suất chung là 68%

+

1.-78 CoTiCl4

2. H2O

OSiMe3Ph

Me

OMe

OMe

O

Me

PhMeO

Ceton được bảo vệ

(91%)

SN2

Phản ứng Mukaiyama phản ứng được ngay cả vời các nhóm carbonil được bảo vệ.


Phản ứng Mukaiyama cũng cho phản ứng cộng 1-4 :

+1.

-78 CoTiCl4

2. H2O

OSiMe3

Ph Ph

OO Ph

Ph

O

Sản phẩm cộng 1-4 (95%)

Me

MeCOOEt 1. LDA

2.Me3SiCl

OSiMe3Me

Me OEt

Ph

O

Me

TiCl4Ph COOEt

Me Me

Me OH

Ester

7. Từ ion enolat Phản ứng Meyers

N

O

Me

CH3Me

Men C4H9Li

N

O

Me

CH2Me

MeLi

MeI

N

O

Me

Me

Me

Me

NaBH4

N

O

Me

Me

Me

Me

H3OH

Me

O

SN2

Aldehid

1,3-Oxazin


N

O

Me

CH3Me

Men C4H9Li

N

O

Me

CH2Me

MeLi 2. H3O

Ph Ph

O

1.

N

O

Me

Me

Me

Ph OHPh

NaBH4

N

O

Me

Me

Me

Ph OHPh

H3OH

O

Ph PhOH

AN

Aldehid

1,3-Oxazin


N

O

Me

CH2Me

MeLi

1. RX2.NaBH43. H3O H

R

O

Aldehid

RX

MeI 60%

n-PrI 65%

n-BuBr 67%

CH2=CHCH2Br 53%

i-PrI 47%

PhCH2Br 54%


N

O

Me

CH2Me

MeLi

R R

O

1 21.

2.H2ONaBH43.H3O4.

H

R

O

R1 2

R1 R2

C3H7 H 61%

C6H13 H 48%

Ph H 64%

Me Me 50%

-(CH2)5- 53%

Et Et 62%

Ph Me 50%

Ph Ph 62%

Aldehid


N

O

Me

Me CH3 n C4H9LiN

O

Me

Me CH2 Li

PhCH2Br

N

O

Me

MePh

H2SO4EtOH

EtOOCPh

SN2

Ester

2-Oxazolin

7. Từ ion enolat Chọn lọc lập thể

R

O

R1Li

R X2R

O

R

R1

2

R

O

R1Li

R R

O

2 3

2

R

O

R

R ROH

1

3

*

* *

Đồng phân quang học

Đồng phân quang học

Đồng phân hình học

SN2

AN


O

O

BzO

OBz

Me Me

MeO

O

BzO

OBz

Me Me

Me

Me

1. LDA/THF2. MeI/HMPATừ -78oC đến -40oC

OBzO

OBz

Me Me

Me

O Li

Me

Me

O

Me

O

Bz

Bz

Li

O

O


OH

Me

H

H

H H

H

OO

OH

Me

H

H

H H

HMe

OO

1. LDA/THF-78 Co

2. MeI

1. MeONa/THF

2. H3OO

H

Me

H

H

H H

HMe

OO

Epimer hóa


H

Me

H

H

H H

H

O

OO

Li

O

Me

Li

Hình chiếu phối cảnh (bỏ qua vòng 5)


PhMe

Obaz

Ph

O

Me1. PhCHO

2. H3O

Ph Ph

O

Me

OH

Ph Ph

O

Me

OH

Ph Ph

O

Me

OH

Ph Ph

O OH

Me

Thu được 4 sản phẩm đồng phân lập thể.

Nguyên nhân là trung gian ion enolat tồn tại ở dạng hỗn hợp đồng phân E/Z.

Ion enolat


1. PhCHO

2. H3OR

O

R12

R Ph

O

R

OH

1

2Z-Enolat

1. PhCHO

2. H3O R Ph

O

R

OH

1

2R

O

R

1

2

E-Enolat

Tùy theo dạng đồng phân Z/E của ion enolat mà ta có thể thu được sản phẩm ưu tiên.

syn

anti


Giải thích theo mô hình của Zimmerman :

OR

RH 1

2 M

H

R O3

+ O OMR

H

R

R

H

1

2

3

H

R O MR

H R

O

1

2

3

H

R

R

O

1

2

H

O MR3

Z-Enolat

+OR

RH 1

2 M

R

H O

3 O OMR

H

R

H

R

1

2

3

R

H O MR

H R

O

1

2

3

R

O MH

3H

R

R

O

1

2

Z-Enolat


H

R O3OH

R R12

M+

1

2

3 O

H

R

RR

M OH

O OR

HR

M

R

H

12

3

R

H

R

O

1

2

3

H

O MR

+R

H O

3OH

R R12

M

23

O

R

H

RR

M OH

O OH

RR

M

R

H

12

3

R

H

R

O

1

2

3R

O MH

E-Enolat

E-Enolat


Xét phản ứng giữa benzaldehid và 2-butanon theo mô hình Zimmerman :

Me

H

O

Me

Li

Ph

H O+ O

Li

Ph

H

Me

O

HMe

O

LiO

Me

H

Ph

Me

H3O Me

O

Ph

Me

OH

Z-Enolat

syn-Aldol hóa


Xét phản ứng giữa benzaldehid và 2-butanon theo mô hình Zimmerman :

H

Me

O

Me

Li

Ph

H O+O

Li

Ph

Me

H

O

HMe

O

LiO

H

Me

Ph

Me

H3O Me

O

Ph

Me

OH

E-Enolat

anti-Aldol hóa


R

O

OR12 LDA

THF

Li

2 1ORR

OR CHO3

R OR

R

OOH

1

2

3R OR

R

OOH

1

2

3+

anti syn

R1 R2 R3 Tỷ lệ anti : syn

Me Me Me 57 : 43

Ph 55 : 45

i-Pr 55 : 45

CH2OMe Me Me 67 : 33

i-Pr 90 : 10

DMP Me Ph 88 : 12

n-C5H11 86 : 14

i-Pr 98 : 2

DMP = 2,6-Dimetilphenil

Bảng số liệu thực nghiệm này cho thấy sản phẩm anti thường chiếm ưu thế hơn sản phẩm syn.

E-Enolat


Giải thích theo mô hình của Evans :

H

R

R

OM

1

2

H

R O3

Z-Enolat syn-Aldol hóa

H

R

R

OM

1

2

R

H O

3

Z-Enolat anti-Aldol hóa

R

H

R

OM

1

2

H

R O3

E-Enolat anti-Aldol hóa

R

H

R

OM

1

2

R

H O

3

E-Enolat syn-Aldol hóa


Giải thích theo mô hình của Noyori :

R H

O

3

OR

RH

1

2

R

RH

O

R H

O

1

23

R H

O

3

OR

HR

1

2

R

HR

O

R H

O

1

23

OH

R H

R O

HR

1

2

3

OH

R H

R O

RH

1

23

HR

OH

3

R O

RH

1

2

HR

OH

3

R O

HR

1

2

7. Từ ion enolat Enamin

Năm 1954, lần đầu tiên, Stork báo cáo về việc tổng hợp enamin từ ciclohexanon và pyrolidin.

O

N

H

+ N

Enamin

Enamin có dạng giống như enolat nên được gọi là “nitơ – enolat”.


Phản ứng của enamin :

NRR

R' X+ NRR

R'

X

R'

NRR

H3O

R'

O

SN2

ceton


N Br N

Br

N

Br N

Br

H3O

O

SN2


N C N+

N

CN

N

CN H3OCOOH

O

(80%)

dioxan

∆

Enamin


O

N

Me

Me

Me Cl

O

+

O

N

Me

O

Me Me

Cl

H3O

O O

H MeMe Me

(66%)


N

O

MeO

MeOCHO1.

H3O2.

O OH

OMe

OMe

Corey

N+

OCl

O

N

O

O

Cl


Phản ứng enamin phi đối xứng :

H3O2.

N COORX

1.

O

X

R X Điều kiện phản ứng %SP %ee

Me CN 34 -

Et 36 -

Me COOMe 32 15

Et 38 21

t-Bu Đun sôi, 3 giớ 33 43

20oC, 3 giờ 17 59

S. Yamada, K. Hiroi, K. Achiwa

7. Từ ion enolat Sự đóng vòng theo Robinson

O O+ EtONa

EtOH

OO

H3O

OHO

( H2O)-

O

12

34

56

1

2

3

4

56

1

2

3

45

6


OEtONaEtOH

56

O

O

12

34

O

O5

6

1

2

3

4

O

O5

6

1

2

3

4

OO

5

6

1

2

34

Tạo vòng 4 không bền


Me

O

O+

Me

O

O

Me

O

O

( H2O)-

Me

Me

O

Woodward

tao noi

Documents