targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer...baggrund cancer i ventrikel næsthyppigste...

Targeteret behandling af

ventrikel- og cardiacancer

Morten Ladekarl

Onkologisk afdeling

Århus Sygehus

ØGC seminar 2010

Baggrund

Cancer i ventrikel næsthyppigste årsag til

cancerdød i verden, estimeret 800.000 døde/år

Den mediane overlevelse ved metastatisk sygdom

er på trods af kemoterapi kun 8-10 mdr.

Mange patienter tåler ikke toksisk behandling

Stor interesse for nye behandlinger med favorabel

toksicitetsprofil til forbedring af levetid

Clinicaltrials.com: 16 aktuelle fase III studier af

targeteret behandling

Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer

Potentielle molekylære targets

Epidermal growth factor receptors (EGF-R)

Vascular endothelial growth factor (VEGF)

eller dets receptorer (VEGF-R)

Cyclooxygenase-2 (COX-2)

Mammalian target of rappamycin (mTOR)

Komponenter og regulatorer af cellecyklus


Epidermal Growth Factor receptor


EGF-R og HER2

Begge er overeksprimerede i ventrikelcancer

– EGF-R (ErbB1) i 18-28 %

– HER2 (ErbB2) i 6-30 %

Overekspression er associeret med dårlig

prognose

Farmaka mod EGF-R og HER2 har effekt ved

visse andre cancere


HER2 blokering

Trastuzumab (Herceptin®)

Monoklonalt antistof til i.v. behandling

Blokerer receptorens ekstracellulære domæne og

hæmmer HER2-medieret signalering i HER2+ tumorer

Aktiverer antistofafhængig cytotoksicitet

HER2 receptor dimer transmembrane

signal transduction pathway

Signaltransduction

to nucleus

Nucleus

Binding site

Tyrosine

kinase activity

Cytoplasm

Plasma

membrane

Growth factor

Gene activationCELL

DIVISION


ToGA trial design

HER2-positive

advanced GC

(n=584)

5-FU or capecitabinea

+ cisplatin

(n=290)

R

5-FU or capecitabinea

+ cisplatin

+ trastuzumab

(n=294) Stratification factors

− advanced vs metastatic

− GC vs GEJ

− measurable vs non-measurable

− ECOG PS 0-1 vs 2

− capecitabine vs 5-FU

Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study

1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009

3807 patients screened1

810 HER2-positive (22.1%)


ToGA trial


ToGA trial: Overall Survival

Time (months)

294

290

277

266

246

223

209

185

173

143

147

117

113

90

90

64

71

47

56

32

43

24

30

16

21

14

13

7

12

6

6

5

4

0

1

0

0

0

No.

at risk

11.1 13.8

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

FC + T

FC

Events

167

182

HR

0.74

95% CI

0.60, 0.91

p value

0.0046

Median

OS

13.8

11.1


ToGA trial: Sekundære end points


Subgroup Median OS

(months)

All 11.1 13.8vs

Pre-planned analysis

IHC0/FISH+

IHC1+/FISH+

IHC2+/FISH+

IHC3+/FISH+

IHC3+/FISH-

7.2

10.2

10.8

12.3

17.7

10.6

8.7

12.3

17.9

17.5

Exploratory analysis

IHC0 or 1+/FISH+

IHC2+/FISH+ or IHC3+

8.7

11.8

10.0

16.0

vs

vs

0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5

vs

vs

vs

vs

vs

0.92

1.24

0.75

0.58

0.83

0.48, 1.76

0.70, 2.20

0.51, 1.11

0.41, 0.81

0.20, 3.38

Hazard

ratio

95% CI

0.74 0.60, 0.91

1.07

0.65

0.70, 1.62

0.51, 0.83

Risk ratioFavors T Favors no T

584

61

70

159

256

15

131

446

N

ToGA trial: Overall Survival i forhold til HER2-status


Trastuzumab ved cardia- og ventrikelcancer

Status i Danmark

Ansøgning om indførelse af trastuzumab til

HER2+ avanceret sygdom indsendt til UVKL

på vegne af DECV

Fase I/II-studium af 3-stof kemoterapi (TEX)

+ trastuzumab ved HER2+ avanceret

sygdom


Aktuel international fase III-

undersøgelse af trastuzumab

Perioperativ behandling med 3-stof

kemoterapi (ECX) + trastuzumab/placebo til

HER2+ patienter med operabel sygdom

Magic trial


Lapatinib (Tykerb®)

Peroral tyrosinkinase-hæmmer (TKI) mod

både EGF-R og HER2

Minimale RR i ventrikelcancer som

enkeltstof

Lapatinib+capecitabine effektiv ved HER2+

mammacancer


Aktuelle internationale fase III-

undersøgelser af lapatinib

LOGiC

– Inoperabel HER2+ sygdom, 1. linje

– XP + lapatinib/placebo

– Rekrutterer aktuelt

EGF104578

– Inoperabel HER2+ sygdom, 2. linje

– Ugentlig Taxol +/- lapatinib

– Rekrutterer aktuelt


EGF-R antistoffer

Cetuximab (Erbitux®)– Humaniseret murint IgG1 moAb mod EGF-R

Blokerer ligand-binding til EGF-R

Mulig immun-medieret aktivitet

Godkendt til mCRC og HNSCC

Effekt ved mCRC korreleret med wt K-ras. K-ras sjældent muteret ved ventrikelcancer (8%)

Radiosensitizer

Panitumumab (Vectibix®)– Humant IgG2 moAb mod EGF-R

Godkendt til EGF-R-positiv mCRC

Matuzumab– Humaniseret IgG1 moAb mod EGF-R


Cetuximab (Erbitux®) Minimal effekt som enkeltstof

Lovende RR (40-69%) ved kemoterapi + cetuximab i 1. linje ved avanceret sygdom (både planocellulære og adenocarcinomer)

Neoadj. kemoterapi + cetuximab - operation - adj. kemo-strålebehandling (adenocarcinom)1)

– Toksicitet gr. 3-4 hos 100%

– pCR kun 13% (pCR 17-32% i studier inkluderende planocellulære)

2.-linje, platinresistent sygdom, cetuximab+irinotecan2)

– RR 6% og mPFS 3,2 mdr.

– Dansk undersøgelse, lukket for adenocarcinomer

1) Ma H, et al. Proc GI ASCO 2009, vol. 58, abstr.

2) Schønnemann K, et al., Proc GI ASCO 2009, vol. 73, abstr.Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer

Aktuelle randomiserede

undersøgelser af EGF-R-antistoffer

Randomiseret fase II:– CLGB 80403

Cetuximab + hhv. ECF, cisplatin/irinotecan eller FOLFOX til metastatisk sygdom

Afsluttet

– MATRIX EG ECX +/- matuzumab til inoperabel sygdom

Afsluttet

Fase III:– RTOG-studium

Cisplatin/paclitaxel/strålebehandling +/- cetuximab som definitiv behandling af af lokalt avanceret esofaguscancer

– REAL 3 EOX +/- panitumumab ved avanceret cardia- og ventrikelcancer

Rekrutterer i England

– EXPAND XP +/- cetuximab til inoperabel sygdom

Rekrutterer aktuelt


EGF-R TKI’er

Fase II, enkeltstof

– Gefitinib (Iressa®)

RR 3%

– Erlotinib (Tarceva®)

RR 7-9%


Angiogenesehæmning


VEGF og VEGF-R hæmmere

Bevacizumab (Avastin®)– Monoklonalt antistof mod VEGF

– Aktivt ved bl.a. mRCC

– Lovende resultater af fase II-undersøgelser ved metastatisk ventrikelcancer

– VEGF-ekspression er en prognostisk markør

– Ingen klinisk anvendelige biomarkører

Ramucirumab– Monoklonalt antistof mod VEGF-R2

Apatinib– Peroral TKI, som specifikt hæmmer VEGF-R TK

– Respons rater 15 % i fase II-undersøgelse


AVAGAST-studiet

Bevacizumab (Avastin®)

Fase III-undersøgelse– 774 patienter med inoperabel ventrikelcancer

– 6 serier XP + bevacizumab eller placebo til PD

Resultater:– mOS (primære endepunkt) ikke-signifikant forskel

– PFS øget fra 5,3 mdr. til 6,7 mdr. (P=0,00037)

– Regionale forskelle i effekt med ringest effekt i asiatisk population (halvdelen af de randomiserede)

– Hos europæere øges RR fra 28 % til 41 %

Konfirmerende studium i Kina standset for inklusion


Aktuelle fase III-undersøgelser af VEGF

VEGF-R-angiogenesehæmmere

Bevacizumab (MAGIC-B)– Perioperativ behandling af operable patienter

– 3+3 serier ECX + bevacizumab/placebo

– Rekrutterer i Storbritanien, planlagt 1.100 patienter

Ramucirumab– 2.-linje behandling af ventrikelcancer, 2 studier

Ramucirumab vs. placebo

Taxol + ramucirumab eller placebo

Apatinib– 3.-linje behandling af metastatisk ventrikelcancer

– Apatinib vs. placebo

– Rekrutterer i Kina (fase II/III)


Bevacizumab ved carcia-/

ventrikelcancer i Danmark

Planlagt fase II-studium af platinresistent avanceret cardia- og ventrikelcancer

– PS 0-1, 2.-linje behandling

– Irinotecan* + bevacizumab til PD

* ”Fase III-undersøgelse” publiceret som ASCO-abstract 2009:

Irinotecan vs. BSC, N=40

RR 0 %, symptombedring hos 44 %

mOS 4 mdr. vs 2,4 mdr. (P=0,023)


Anti-angiogene TKI’er

ved cardia-/ ventrikelcancer

Sunitinib (Sutent®)

– Multitarget TKI mod bl.a. VEGF-R, aktivt ved bl.a.

mRCC

– Fase II, 2.-linje monoterapi: RR 5 %, 36 % SD

Sorafenib (Nexavar®)

– Multitarget TKI mod bl.a. VEGF-R-1 og -2, aktivt ved

bl.a. mRCC og HCC

– Fase I/II, 1. linje + kemoterapi: RR hhv. 63 og 39 %

– Fase II, 2.-3. linje monoterapi. Rekrutterer (MSKCC)


mTOR hæmning

Target: Mammalian target of rapamycin

serine-threonine kinase

Komponent af PI3 K/Akt kinase pathway

Regulerer cellevækst og metabolisme og

har også betydning for bl.a. angiogenese

Opregulering af pathway associeret med

dårlig prognose ved ventrikelcancer og kan

være associeret med kemoresistens


Everolimus (Afinitor®)

Oral mTOR-hæmmer, effektiv ved mRCC og

pNET

Fase II, >1. linje, N=53.

– RR 0 %, SD 55 %, mPFS 2,7 mdr., 9-mdr.’s

overlevelse 72 %


International fase III-undersøgelse af

everolimus

GRANITE-1

– Everolimus vs. placebo

– 2.-linje behandling

– Rekrutterer


COX-2 inhibitorer

Katalyserer prostaglandin syntese og påvirker

pathways med indflydelse på angiogenese,

apoptose, inflammation og immune surveillance

COX-2 eksperimentelt associeret med

carcinogenese ved Barrett’s esophagus

Hæmning af COX-2 med NSAIDs associeret med

43 % nedsat risiko for nedre esophaguscancer i

epidemiologiske studier, men et randomiseret fase

II-studium ved dysplasi var negativt


Internationale fase III-undersøgelser

af COX-2-inhibering

AspECT trial– Barrett’s esophagus

– Randomisering mellem esomeprazol (Nexium®) 20 mg eller 80 mg dgl. og – hos halvdelen - mellem aspirin 300 mg dgl. vs. placebo

– Planlagt 5.000 patienter, interim analyse 2011

Adjuverende eller til ikke-radikalt reseceret ventrikelcancer– Vioxx vs. placebo

– Standset rekruttering (Kina)


Andre targeterede behandlinger i

fase III Matrix metalloproteinase inhibitorer (MMPI)

– Marimastat vs placebo, vedligeholdelsesbehandling efter kemoterapi, inoperabel cardia-/ventrikelcancer

– Interimanalyse, N=369 mOS 160 vs. 138 dage (P=0,02)

2-års overlevelse (9% vs 3%)

– Videre udvikling standset (skuffende resultater i andre cancertyper)

Statiner– XP + simvastatin eller placebo ved inoperabel ventrikelcancer, startet

LMWH – Kemoterapi +/- enoxaparin (Clexane®) ved inop. ventrikelcancer

(endepunkt OS), startet

Catumaxumab (Removab®)– Trifunktionelt bispecifikt antistof, Anti-EpCAM x Anti-CD3, mod EpCAM+

sygdom

– Catumaxumab vs. placebo til behandling af malign ascites, publiceret

– Signifikant øget ”punkturfri overlevelse”, øget mOS


Eksempler på behandlinger i fase I/II

Flaopiridol– Inhibitor af cyclin-afhængige kinaser

Bryostatin-1– Inhibitor af protein kinase C

– Standset pga. uventet toksicitet

Foretinib– TKI mod c-MET og VEGF-R-2

– Få % har amplifikation af c-MET

Telomerase-hæmmere– Vaccine

Inhibitorer af Insulin-like growth factor receptor (IGF-R) og liganden IGF-1


Anbefalet litteratur

Ku GY & Ilson DH. Esophagogastric cancer: Targeted agents. Cancer Treatment Reviews 36 (2010), 235-248

Bang Y-J et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, August 20, 2010


targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer...baggrund cancer i ventrikel næsthyppigste...

Documents