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TB patologia globale

Le nuove linee guida regionali

Udine, sala Polifunzionale P.O. S. Maria della Misericordia

ASUIUD, 8 novembre 2018

Dott.ssa Maria Merelli

Clinica di Malattie Infettive

Direttore Prof. Matteo Bassetti

MDR

Undiagnosed TB Undiagnosed TB

Untreated TB

All cases of TB

Più frequente causa di morte da singolo agente infettivo Enorme carico sanitario, economico e sociale 10.4 milioni di casi/anno (1.8 milioni di morti/anno) Più comune causa di morte in pz HIV+ >4 milioni mai diagnosticati (e trattati)

WHO Global TB report 2017

emergenza di salute pubblica mondiale (OMS)

Anni ‘90

StopTB

• Supporto politico e finanziario per un trattamento completo e standardizzato dei casi, la prevenzione della diffusione dell’infezione, la disponibilità e distribuzione dei farmaci, il controllo dei risultati della terapia.

• Possibilità di DOT(per la prevenzione del rischio di resistenze).

• Diagnostica microbiologica accreditata alla base di ogni diagnosi, per la definizione di contagiosità e il controllo della cura(es. colturale)

• Ipotesi di eradicazione entro il 2050

Anni 2000

• lanciata nel 2015

• pilastri di “Stop TB” + interventi addizionali :

• 1) assicurare ovunque la rapida diagnosi della TB e il trattamento dei pazienti fino a eradicazione del micobatterio prevenendo le morti da TB;

• 2) ridurre l’incidenza dell’infezione prestando attenzione ai gruppi a rischio e prevenendo la trasmissione dell’infezione negli ambienti istituzionali (ospedali, scuole, comunità, ecc);

• 3) ridurre la prevalenza della infezione tubercolare attraverso la gestione delle microepidemie e l’utilizzo della chemioprofilassi per gruppi specifici ed individui a rischio (contatti stretti, ecc.)

Cambio di mentalità soprattutto nei Paesi ad elevata (strategia 90-90-90)

Implementare un approccio basato sui diritti umani:

a) proibire la discriminazione contro le persone con TB;

b) stabilire anche legalmente il diritto alla diagnosi e alla cura gratuite e eliminare ogni barriera economica, di genere, età, stato sociale e legale al trattamento e assistenza dei pazienti con TB;

c) proteggere la privacy dei pazienti tubercolari;

d) assicurare risultato esame diretto per micobatteri su escreato nella stessa giornata di raccolta del campione (2 campioni nella stessa giornata)

End TB

1) case-finding tra i soggetti sintomatici e case-finding attivo in particolari gruppi a rischio (contatti di soggetti contagiosi, pazienti immunodepressi o HIV+, immigrati da Paesi ad elevata incidenza, bambini al di sotto dei 5 anni che hanno avuto contatti anche occasionali con casi altamente contagiosi);

2) approccio standard alla terapia di TB e di LTBI;

3) accessibilità alla diagnostica TB (Pneumologie, Pediatrie e Laboratori di riferimento di diagnostica micobatteriologica), e ai servizi di terapia (Malattie infettive, Pneumologie, Pediatrie);

4) accessibilità strutture per cura e ricovero in isolamento di casi MDR, XDR e coinfezione TB-HIV (reparti malattie infettive);

5) sorveglianza e monitoraggio dei risultati del trattamento di malattia tubercolare e infezione da parte di servizi di prevenzione che provvedono anche alla vaccinazione quando prescritta.

Piano Regionale della Prevenzione (FVG) 2015-2018: nuove acquisizioni, orientamenti e metodiche in campo

preventivo,

diagnostico,

terapeutico.

Precedenti LG 2006

OBIETTIVI Stabilire e consolidare una rete sanitaria e professionale;

Formazione professionale ed informazione-educazione sanitaria;

Individuazione dei Centri per la diagnosi e terapia, dei laboratori di diagnostica micobatteriologica di riferimento, dei dipartimenti di Prevenzione dedicati per il controllo dei contatti e dei gruppi a rischio;

case finding attivo;

monitoraggio epidemiologico.

Nel mondo calo di incidenza di 1,5% annuo

In Italia bassa incidenza (<10/100.000) stabile, lieve tendenza alla riduzione

(330 decessi) 44% italiani 56% stranieri

Casi di TBC in FVG 2000-2017 1604 malati di TB: immigrati (624) , autoctoni(980)

In questo periodo la popolazione immigrata è cresciuta da 30.000 a oltre 100.000

Dati del Dipartimento di Prevenzione di UD

Incidenza TB in FVG dal 1996 al 2016 Dati del Dipartimento di Prevenzione di UD

Casi di TBC in FVG 1996-2016

Malati di TB

Andamento della TB in Provincia di UD dal 1953 al 2017 (dal 1982 al 1999: casi stimati)

Dati del Dipartimento di Prevenzione di UD

Epidemiologia udinese

260 casi di TB, media 43 casi/anno

Lieve prevalenza nel sesso maschile (55%)

Età media: 26 anni (range 3 – 94)

47% tra pazienti italiani, 53% tra stranieri

0

20

40

60

80

100

120

<65anni ≥65anni

Distribuzionenazionalitàperetà

Italiani

Stranieri

Cambiamenti epidemiologici

• Allungamento della vita media ed immunosenescenza

• Immigrazione da paesi ad alta prevalenza;

• Aumento delle forme da riattivazione endogena per miglioramento della prognosi di numerose patologie croniche che si accompagnano a depressione immunitaria (Tumori, Collagenopatie, Trapianti, Diabete, IRC, TD, ecc);

• Maggiore diffusione di terapie ad effetto immunosoppressivo

• Comparsa dell’AIDS, patologia alla quale è associato il massimo rischio di progressione da LTBI a TB;

• Viaggi e lunghe permanenze sempre più frequenti in paesi ad alta prevalenza.

Generalmente trasmessa per via aerea attraverso l’inalazione di particelle aerosolizate, droplets, emesse da pazienti con malattia attiva attraverso colpi di tosse e starnuti

TB patologia globale Le nuove linee guida regionali

definizioni

Polmoni Pleura SNC Sistema linfatico Genito-urinaria Ossa ed articolazioni Disseminata

Febbre Sudorazioni notturne Inappetenza e calo ponderale Astenia

Grande simulatrice

Tutta la scala delle gravità

Tempo di malattia

Classificazione della TB in base alla localizzazione

• Qualsiasi organo od apparato

• Localizzazione singola o multipla: Polmonare

Extrapolmonare

Disseminata: forme miliari e quelle con più di due localizzazioni

Classificazione della TB in base alla localizzazione

Colpisce tipicamente il polmone (PTB), ma può coinvolgere altri organi come i linfonodi, le ossa, il sistema nervoso centrale, gli organi addominali, l’apparato urogenitale e altre sedi più rare (EPTB, 41% a livello globale e 13% a livello Europeo)

PTB e EPTB

• Ruolo del laboratorio

• Ruolo della radiologia


diagnosi

Need for New Diagnostics (stime WHO)

1/3 di nuovi casi non notificati

Subottimale la determinazione dei casi (<70%)

Solo il 25% dei casi MDR-TB sono diagnosticati

• Una diagnosi “di certezza” è stata ottenuta nell’80% dei casi

• Forme: 51% PTB, 32% EPTB, 10% PTB + EPTB, 7% disseminata

Dimostrazione microbiologica del Mycobacterium tuberculosis complex sia per PTB che per EPTB, su campione biologico più idoneo a seconda della sede coinvolta

Perseguire accertamento microbiologico, privilegiando l'esame colturale con test di sensibilità ai farmaci antitubercolari (DST, Drug Susceptibility Testing) per il riconoscimento dei casi resistenti e il controllo dei risultati della cura

Almeno 2 (massimo 3) campioni di escreato per la ricerca dei micobatteri

Se sospettato MDR-TB sospetto, raccomandati test rapidi per l'identificazione R-R ed H-R;

Il test di suscettibilità (DST) in tutti i soggetti con diagnosi di TB.

La positività dell'esame microscopico e la rilevazione molecolare di M. tuberculosis complex fondamentali per l'individuazione dei soggetti ad elevata contagiosità

Raccomandata l'effettuazione di una broncoscopia in tutti i casi sospetti per TB polmonare, ma escreato negativi all'esame diretto.

La diagnosi di EPTB necessita sempre di preferenza l'accertamento microbiologico e, quando non è possibile, l'accertamento anatomo-patologico

Documento di consenso sugli Standards dell'UE per la diagnosi, trattamento e prevenzione della TB (ECDC 2012),

Linee-guida ATS/IDSA, 2016


diagnosi

•1) See the bug – Sputum smear microscopy

•2) Multiply the bug (multiply genetic information from MTB) – Nucleic Acid Amplification Test (NAAT)*

• Xpert MTB/RIF ULTRA

• Line Probe Assays

•3) Grow the bug – Solid culture

– Liquid culture (MGIT, MODS, BacT/ALERT 3D)

Ricerca microbiologica

Necessità della diagnosi immediata dei casi contagiosi

• In caso di TB potenzialmente bacillifera (soggetto che espettora spontaneamente) diretto dell’escreato entro le 24 ore dalla raccolta

1) Evitare un isolamento inopportuno di casi non contagiosi

2) Permettere un isolamento tempestivo dei casi contagiosi

• La ricerca diretta in 2 campioni di espettorato consecutivi raccolti nello stesso giorno a distanza di almeno 8 ore (same-day diagnosis of tuberculosis by microscopy) ha lo stesso valore di 3 campioni di espettorato raccolti in 3 giorni consecutivi.

• Deve essere richiesta solo in presenza di un fondato sospetto clinico.

• Per la diagnosi di PTB, l’espettorato spontaneamente emesso con la tosse è il campione biologico più idoneo.

• Qualora il paziente non riesca ad espettorare spontaneamente, la contagiosità del caso si riduce significativamente e possono essere inviati in alternativa:

-- nei bambini o adolescenti almeno 2 campioni di espettorato indotto raccolto dopo aerosolizzazione con soluzione salina ipertonica, almeno 2 campioni di aspirato gastrico raccolti di primo mattino, -- negli adulti almeno 2 campioni di espettorato indotto raccolto dopo aerosolizzazione con soluzione salina ipertonica, BAL o BA


diagnosi

• Test rapido ed economico, ma sensibilità ridotta (almeno 5.000-10.000 micobatteri/ml di materiale biologico perché questi risultino rilevabili)

• Non specifico per BK (mediamente solo nel 5% dei casi la presenza di BAAR è imputabile a micobatteri non tubercolari)

• L’indagine microscopica può essere eseguita su tutti i materiali, ma non è utile sul sangue, in cui la carica batterica, in caso di micobatteriemia


diagnosi; ricerca diretta

Deve sempre essere eseguito, elevata sensibilità (superiore sia a esame diretto che molecolare)

Mette in evidenza un numero di bacilli per mL di campione circa 100 volte inferiore rispetto alla microscopia

Può essere eseguita su qualsiasi campione biologico Determinazione della loro farmaco-sensibilità. L’esame colturale negativo al termine del trattamento è considerato il gold

standard per la definizione di guarigione Fortemente raccomandata l’esecuzione dell’esame colturale sia su terreno solido

che in terreno liquido (riduzione media dei tempi di isolamento di circa 10 giorni)


diagnosi; colturale

• Non ricercano direttamente i microorganismi bensì le sequenze specifiche di acido nucleico presenti nel loro genoma.

• Rapide (24-48 ore) • Sensibilità media 85,5% e specificità 97%. • Contemporanea esecuzione di esame microscopico e colturale • I test rapidi molecolari di ultima generazione, peraltro, in grado di

differenziare Mycobacterium tubercolosis complex e la resistenza a rifampicina

• Per i campioni non respiratori la sensibilità dei sistemi di amplificazione è accettabile, anche se risulta inferiore rispetto a quella dei campioni respiratori.


diagnosi; molecolare

• Deve essere eseguito in terreno liquido su tutti i ceppi di primo isolamento

• Deve essere ripetuto se il paziente continua a produrre campioni positivi all’esame colturale dopo 2 mesi di trattamento o se le colture tornano a positivizzarsi dopo un periodo di risultati colturali negativi. • Diffusione crescente delle resistenze, singole o multiple.

MDR (multidrug resistant) i ceppi resistenti ad almeno rifampicina ed isoniazide

XDR (extensively drug resistant) i ceppi MDR resistenti anche ad almeno uno degli antitubercolari di seconda linea iniettabili (amikacina, capreomicina e kanamicina) ed ad almeno uno dei fluorochinoloni attivi sui micobatteri (ciprofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina e ofloxacina).


diagnosi; test di sensibilità

TB patologia globale

Le nuove linee guida regionali diagnosi; imaging

Right hilar adenopathy in a child whose

mother was diagnosed with pulmonary TB

Pulmonary TB with cavitation

Geng, E. et al. JAMA 2005;293:2740-2745

F-18 FDG PET/CT (F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography)

• In extrapulmonary TB, 18F-FDG PET detects more tuberculous lesions than CT, is of value in assessing response to tuberculostatic treatment, and helps in diagnosing spinal infection and identifying TB-related spondylitis • However, differentiation of malignant versus TB lymph node involvement is problematic. • 18F-FDG PET can also be considered a marker of disease status in patients with HIV and TB co-infection. • Overall, evaluation of treatment response is potentially the most important clinical application of 18F-FDG PET in TB, owing to its ability to distinguish active from inactive disease.

PET/CT may assist early diagnosis and facilitate differentiation between malignancies and TB, identification of EPTB, staging of TB, and assessment of treatment response.


gestione dei casi bacilliferi

• In caso di sospetta TB respiratoria, far indossare al paziente la mascherina chirurgica evitando la contiguità con pazienti immunocompromessi.

• Il personale di assistenza non deve assumere particolari precauzioni se non quelle universali.

• Il sospetto e/o la diagnosi di TB respiratoria non costituisce di per sé motivo di ricovero per iter diagnostico o per le cure, a meno che non lo richiedano le condizioni cliniche o le condizioni socio-demografiche (pazienti senza fissa dimora, conviventi di soggetti immunodepressi o di bambini di età ≤ 5 anni, pazienti residenti in comunità,..)

• Se il paziente con TB non viene ricoverato vanno resi disponibili servizi territoriali che gestiscano il trattamento, verifichino le condizioni abitative, e controllino l’aderenza del paziente alle prescrizioni clinico terapeutiche e comportamentali

• Isolamento domiciliare: paziente affidabile (non abuso di alcool o droghe), in grado di mantenere l’isolamento domiciliare e di coprirsi la bocca se tosse, domicilio stabile dotato di stanza singola con bagno, assenza di bambini di età <5 anni o soggetti immunodepressi, o almeno immediata valutazione per TB latente per tali soggetti;

• Condizioni cliniche: emodinamica stabile, assenza di insufficienza respiratoria, AIDS o severa debilitazione;

• TB: assenza di forme cavitarie, emottisi, miliare, pericardite, meningite

• Rischio ridotto di MDR-TB: non recidiva, non contatto con paziente MDR, non provenienza da Paese con alti tassi di MDR TB

Cura domiciliare (in presenza di tutte e 4 le condizioni)

• Se non possibilità di isolamento domiciliare adeguato

• Se condizioni cliniche NON stabili: • quadro emodinamico e/o respiratorio, • AIDS, severa debilitazione • TB: emottisi, forme cavitarie, miliare, pericardite, meningite • Se alto rischio di MDR: recidiva, contatto

con paziente MDR, provenienza da Paese ad alti tassi di MDR TB

Ricovero in regime ospedaliero (in

presenza > 1 condizione)


gestione dei casi bacilliferi

• Fase di attacco: 3-4 farmaci (4 in caso di forma aperta bacillifera), Isoniazide, Rifampicina, Pirazinamide, Etambutolo, per 2 mesi (possibile sospendere Etambutolo se ceppo toti-S)

• Fase di continuazione o mantenimento: 2 farmaci, Isoniazide e Rifampicina per mesi 4, 7, 10 a seconda della localizzazione e della gravità della forma.

4 mesi di fase di continuazione (2 farmaci ) in tutte le forme di TB ad esclusione di :

-TB meningea, TB polmonare escavata, TB ossea con presenza di raccolte (terapia di continuazione almeno 7-9 mesi).

- Se il paziente persiste bacillifero alla fine della fase iniziale ed è un forte fumatore, diabetico, immunodepresso o presenta una malattia estesa a livello polmonare (fase di continuazione per 7 mesi).

TB patologia globale Le nuove linee guida regionali terapia; schema di trattamento standard


terapia • Terapia aggiornata in particolar modo per quanto riguarda l’indicazione

all’inizio della TARV e delle interazioni con i farmaci TARV

• Nuova classificazione dei farmaci, introduzione dei nuovi farmaci delamind e bedaquilina

• DOT (daily observed therapy) assunzione della terapia sotto osservazione del personale sanitario. Farmaci possono essere assunti 3 volte per settimana; in caso contrario, si preferisce fare assumere la dose giornaliera di terapia)

• Terapia chirurgica

• Gestione forme EPTB ed uso di corticosteroidi

Terapia ed outcome udinesi

Nell’88% dei casi l’outcome è stato di “successo”: 18% “guariti” e 70% “trattati”

Deceduti il 7%, tutti italiani ultra-sessantenni

Persi al follow-up il 5% della popolazione in studio e per la maggior parte stranieri (12 su 14)

0

20

40

60

80

100

Guarito Trattato Morto Persoalfollow-up

Outcome

Italiani

Stranieri

• Incidenza stabile in FVG, sia nella popolazione autoctona ultrasessantenne che in quella giovane migrante

• La maggior parte dei casi “persi al follow-up” sono stati registrati tra i pazienti stranieri (a maggiore rischio di ceppi resistenti, 12%)

Garantire e migliorare l’accesso per tutti (informazioni anche in luoghi strategici, depliant,”mappe di fruibilità”, mediatori,..)(anche STP, ENI,..)

Riorientare i servizi (multidisciplinarietà incl. Mediatori, formazione operatori, flessibilità organizzative, bassa soglia d’accesso)

Migliorare l’adesione alla terapia (malattia e infez.)(“case-holding”, lavoro di rete, “Dispensario funzionale”, semplif. Tp. e percorsi, erogaz. diretta dei farmaci, gratuità, coinvolgimento delle comunità, DOT)

Ricerca attiva di malattia e infezione (MMG e PLS, anche percorsi dedicati per situaz. di fragilità sociale, ricerca dei contatti,..)


conclusioni

Grazie per l’attenzione

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