t.c. · 2019. 5. 10. · saĞlik bİlİmlerİ enstİtÜsÜ bİyoİstatİstİk anabİlİm dali ......
TRANSCRIPT
T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
BİYOİSTATİSTİK ANABİLİM DALI
KLİNİK DENEMELERDE, ÇEŞİTLİ VEKİL DEĞİŞKENLERİN GERÇEK
SONLANIM DEĞİŞKENLERİ YERİNE KULLANILABİLME ÖZELLİKLERİNİN
YENİ GELİŞTİRİLMİŞ KRİTERLERE GÖRE ARAŞTIRILMASI
Bil.Uz. YAŞAR SERTDEMİR
DOKTORA TEZİ
DANIŞMANI
Prof. Dr Refik BURGUT
ADANA � 2006
T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
BİYOİSTATİSTİK ANABİLİM DALI
KLİNİK DENEMELERDE, ÇEŞİTLİ VEKİL DEĞİŞKENLERİN GERÇEK
SONLANIM DEĞİŞKENLERİ YERİNE KULLANILABİLME ÖZELLİKLERİNİN
YENİ GELİŞTİRİLMİŞ KRİTERLERE GÖRE ARAŞTIRILMASI
Bil.Uz. YAŞAR SERTDEMİR
DOKTORA TEZİ
DANIŞMANI
Prof. Dr Refik BURGUT
Bu tez, Ç.Ü. Rektörlüğü Bilimsel Araştõrma Proje Birimi tarafõndan SBE-2002D34
nolu proje olarak desteklenmiştir.
Tez No:���������..
ADANA�2006
ii
I � KABUL VE ONAY SAYFASI
Ç.Ü. SAĞLIK BİLİMLERİ MÜDÜRLÜĞÜNE
Yaşar SERTDEMİR�in Doktora Programõ Çerçevesinde yürütülmüş olan �Klinik Denemelerde, Çeşitli Vekil Değişkenlerin Gerçek Sonlanõm Değişkenleri Yerine Kullanõlabilme Özelliklerinin Yeni Geliştirilmiş Kriterlere Göre Araştõrõlmasõ� adlõ çalõşma, aşağõdaki jüri tarafõndan Doktora tezi olarak kabul edilmiştir.
Gereğini arz ederiz.
Tez Savunma Tarihi : 11 / 08 / 2006
............................... .............................. ...............................
(Jüri Başkanõ) (Jüri Üyesi) (Jüri Üyesi)
Prof.Dr. Refik BURGUT Prof.Dr.Nazan ALPARSLAN Prof.Dr. Hamza EROL
............................. ...............................
(Jüri Üyesi) Jüri Üyesi)
Prof.Dr.Berksoy ŞAHİN Doç.Dr. Arzu KANIK
Çukurova Üniversitesi Sağlõk Bilimleri Enstitüsü yönetim kurulunun gün
ve sayõlõ kararõyla onaylanmõştõr.
Prof. Dr. Sait POLAT
iii
TEŞEKKÜR
Tezimin planlanmasõ ve yürütülmesinde her zaman destek olan tez danõşmanõm
Prof. Dr. Refik BURGUT�a, desteğini esirgemeyen Prof. Dr. Nazan ALPARSLAN�a,
önerileriyle yardõmcõ olan tez izleme komitesi üyesi Prof.Dr. Hamza EROL�a, verileri
kulanmama izin veren NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) merkez
müdürü Prof.Dr. Sam Wieand�e ve manevi desteği için eşim Müzeyyen SERTDEMİR�e
teşekkürü bir borç bilirim.
Yaşar SERTDEMİR
iv
İÇİNDEKİLER
KABUL VE ONAY SAYFASI Error! Bookmark not defined. TEŞEKKÜR iii İÇİNDEKİLER iv ŞEKİLLER DİZİNİ vi ÇİZELGELER DİZİNİ viii ÖZET x ABSTRACT xi 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİ 3
2.1 Vekil Sonlanõm Değişkeni Nedir? 3 2.2 Vekil Sonlanõm Değişkeni Ne Tür Araştõrmalarda Kullanõlmaktadõr? 5 2.3 Vekil Sonlanõm Değişkenine Neden İhtiyaç Duyarõz? 6
3. GEREÇ ve YÖNTEM 8 3.1 Vekil Sonlanõm Değişkenleri için geçerlilik kriterleri 8
3.1.1 VS Değişkeninin (Surrogate endpoint) Tanõmõ: 8 3.2 Tek Bir Araştõrma Olmasõ Durumunda Kullanõlan Kriterler 9
3.2.1 Açõklanan Oran (Proportion Explained=PE) 9 3.2.2 Relatif Etki (Relative Effect) 10 3.2.3 Düzeltilmiş İlişki (Adjusted Association) 11
3.3 Geçerlilik Kriterleri İçin Güven Aralõklarõnõn Elde Edilmesi 12 3.3.1 Delta yöntemi 12 3.3.2 Fieller Yöntemi 14 3.3.3 Bootstrap Yöntemi 15
3.4 Meta Analitik Yaklaşõm 18 3.4.1 Meta Analitik Yaklaşõma Giriş. 18 3.4.2 İki Normal Dağõlõmlõ Sonlanõm Olmasõ Durumu 20 3.4.3 Her İki Sonlanõmõn Sansürlü Zaman Değişkeni Olmasõ Durumu 24 3.4.4 Copula Fonksiyonlarõ 28
3.5 Analizlerde Kullanõlacak Veri Setleri Ve Özellikleri 39 3.6 Analiz ve simulaşyonda Kullanõlan Paket Programlar 40
4. BULGULAR 41 4.1 Tek bir araştõrma olmasõ durumu 42
4.1.1 PE ve RE kriterleri ile ilgili simülasyon. 42 4.1.2 Gerçek Sonlanõm ve Vekil Sonlanõm Değişkenlerinin Sürekli Olmasõ Durumu 46 4.1.3 Gerçek Sonlanõm ve Vekil Sonlanõm Değişkenlerinin Kesikli Olmasõ Durumu 49
4.2 Meta-Analitik Yaklaşõm 51 4.2.1 Simülasyon Çalõşmasõ 51 4.2.2 Her İki Sonlanõm Değişkeninin Sürekli Olmasõ Durumu 52 4.2.3 Her İki Değişkenin Sansürlü Zaman Değişkeni Olmasõ Durumu 54 4.2.4 Yeni Bir Araştõrmada Tedavinin Gerçek Etkisinin Vekil Sonlanõm Değişkenince Tahmin Edilmesi. 85
v
5. TARTIŞMA 103 5.1 Tek Bir Araştõrma Olmasõ Durumu 103 5.2 Meta-Analitik Yaklaşõm 104 5.3 VS Değişkeninin Tahmin İçin Kullanõmõ 108
6. SONUÇ VE ÖNERİLER 111 KAYNAKLAR 113 Ekler 118 ÖZGEÇMİŞ 127
vi
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 2.1.1 VS(S) ve GS(T) ile uygulama (Z) arasõndaki ilişki16 4 Şekil 3.4.1 Hougaard Copula için nokta grafikleri ve Kendall τ =0.5 için yoğunluğu. 32 Şekil 3.4.2 Clayton Copula için nokta grafikleri ve Kendall τ = 0.5 için yoğunluğu 33 Şekil 4.2.1 İki aşamalõ yaklaşõmõ ile VS (S) ve GS (T) değişkenleri için Lineer regresyon
ile elde edilen hata terimleri ve parametre tahmin edicileri. Buradan R2indiv ve R2
trial kriterlerinin hesaplandõğõ verilerinin nasõl bir dağõlõm gösterdiği anlaşõlmaktadõr 53
Şekil 4.2.2 Model-1 için Bootstrap ile elde edilen (Beta, Alfa) ve (Beta/Alfa) dağõlõmlarõ. 56
Şekil 4.2.3 Model-2 için Bootstrap ile elde edilen (Beta, Alfa) ve (Beta/Alfa) dağõlõmlarõ. 57 Şekil 4.2.4 C-01�de model-1 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta
sayõsõna göre dağõlõmõ 59 Şekil 4.2.5 C-01�de model-2 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta
sayõsõna göre dağõlõmõ 59 Şekil 4.2.6 C-02�de model-1 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta
sayõsõna göre dağõlõmõ 60 Şekil 4.2.7 C-02�de model-2 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta
sayõsõna göre dağõlõmõ 60 Şekil 4.2.8 C-03�de model-1 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta
sayõsõna göre dağõlõmõ 61 Şekil 4.2.9 C-03�de model-2 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta
sayõsõna göre dağõlõmõ 61 Şekil 4.2.10 C-04�de model-1 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki
hasta sayõsõna göre dağõlõmõ. 62 Şekil 4.2.11 C-04�de model-2 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki
hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 62 Şekil 4.2.12 C-01 veri setine uygulanan 0, 1 ve 2 numaralõ modeller için elde edilen
birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 64 Şekil 4.2.13 C-01 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen
birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 65 Şekil 4.2.14 C-02 veri setine uygulanan 0, 1 ve 2 numaralõ modeller için elde edilen
birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 67 Şekil 4.2.15 C-02 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen
birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 68 Şekil 4.2.16 C-03 veri setine uygulanan 0, 1 ve 2 numaralõ modeller için elde edilen
birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 70 Şekil 4.2.17 C-03 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen
birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 71 Şekil 4.2.18 C-04 veri setine uygulanan 0, 1 ve 2 numaralõ modeller için elde edilen
birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 73
vii
Şekil 4.2.19 C-04 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 74
Şekil 4.2.20 C-01 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 2�de Hougaard copulasõ 78
Şekil 4.2.21 C-02 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 2�de Hougaard copulasõ 80
Şekil 4.2.22 C-03 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 5�de Clayton ve Hougaard copulasõ 82
Şekil 4.2.23 C-04 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 4�de Clayton ve Hougaard copulasõ 84
Şekil 4.2.24 C-03 veri setinde gerçek sonlanõm (beta) ve vekil sonlanõm (alfa) için tedavinin etkinliği ile ilgli değerlerin nokta grafiği. 86
Şekil 4.2.25 C-03 veri setindeki 36 merkez için tedavinin Yaşam süresi (beta) ile nüksüz sağ kalõma (alfa) etkisi ve güven aralõklarõnõn merkezlere göre dağõlõmõ. 87
Şekil 4.2.26 Çizelge 4.2.14�de GS değerleri ile meta-analitik yaklaşõm ile elde edilen tahmini beta değerleri ve güven aralõklarõ. 90
Şekil 4.2.27 Yeni tedavinin yaşam süresi (beta) ve hastalõksõz sağ kalõm (alfa) için etkinliği ve güven aralõklarõ. 93
Şekil 4.2.28 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için beta ve alfa tahmin edicilerinin nokta grafiği (noktalarõn boyutu =n) 94
Şekil 4.2.29 30 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için beta ve alfa tahmin edicilerinin nokta grafiği (noktalarõn boyutu =1/SE2
beta) 94 Şekil 4.2.31 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz
sağ kalõm için SEbeta ve Sealfa�nõn nokta grafiği (noktalarõn boyutu =n). 95 Şekil 4.2.32 Vekil sonlanõm değişkeninin 1/varyans ve örneklem büyüklüğüne göre
dağõlõmõ. 95 Şekil 4.2.33 Makalelerden elde edilen GS(OS) ve VS(DFS) kullanõlarak elde edilen
tahmini değerler ve güven aralõklarõ 97 Şekil 4.2.34 Literatürden alõnan VS ile GS için yapõlan Jackknife Robust regregsyon
analizinde elde edilen R2. 98 Şekil 4.2.35 Araştõrmanõn 3-7. yõlõnda C-01a veri seti için tedavinin etkinliği, Relatif Risk
(RR) . 99 Şekil 4.2.36 Araştõrmanõn 3-7. yõlõnda C-01b veri seti için tedavinin etkinliği, RR . 100 Şekil 4.2.37 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-02 veri seti için tedavinin etkinliği, RR . 100 Şekil 4.2.38 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-03 veri seti için tedavinin etkinliği, RR . 101 Şekil 4.2.39 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-04a veri seti için tedavinin etkinliği, RR . 101 Şekil 4.2.40 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-04b veri seti için tedavinin etkinliği, RR . 102
viii
ÇİZELGELER DİZİNİ Çizelge 2.3.1 VS ve GS değişkeni kullanan Kardiovasküler alandaki tipik klinik denemeler:
örnek büyüklüğü ve takip süresinin karşõlaştõrõlmasõ. 7 Çizelge 3.4.1 Hougaard ve Clayton Copula`larõn özellikleri. 38 Çizelge 3.5.1 NSABP protokollarõ (kolo-rektal kanseri) hakkõnda genel bilgiler. 40 Çizelge 4.1.1 Her ikisi birim varyanslõ değişkenin oranõ için yapõlan simülasyon
uygulamasõ sonuçlarõ ( 6,4,2,0 21 == XX ). 43 Çizelge 4.1.2 Her ikisi birim varyanslõ değişkenin oranõ için yapõlan simülasyon
uygulamasõ sonuçlarõ ( 6,4,2,1 21 == XX ). 44 Çizelge 4.1.3 Her ikisi birim varyanslõ değişkenin oranõ için yapõlan simülasyon
uygulamasõ sonuçlarõ ( 6,4,2,2 21 == XX ). 45 Çizelge 4.1.4 Farklõ protokollarda,yaşam süresi ve nüks süresinin sürekli olduğu
varsayõldõğõnda elde edilen sonuçlar 46 Çizelge 4.1.5 Farklõ protokollarda,yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin
belirlenmesinde PE kriteri 47 Çizelge 4.1.6 Farklõ protokollarda,yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin
belirlenmesinde RE kriteri 48 Çizelge 4.1.7 Farklõ protokollarda,yaşam durumu ve nüks bilgisi incelendiğinde elde
edilen sonuçlar 49 Çizelge 4.1.8 Farklõ protokollarda, yaşam durumu için nüks bilgisinin VS özelliğinin
belirlenmesinde PE kriteri. 50 Çizelge 4.1.9 Yaşam durumu için nüks bilgisinin VS özelliğinin belirlenmesinde RE kriteri.
50 Çizelge 4.2.1 Model (22) ve (23) da gösterilen Rastgele etkiler için elde edilen simülasyon
sonuçlarõ. 51 Çizelge 4.2.2 Yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde R2 kriteri
lineer regresyon. 52 Çizelge 4.2.3 Cox regresyon analizinde, tedavinin nüksüz sağ kalõm (VS) ve Yaşam süresi
(GS) için parametre tahmin edicileri. 54 Çizelge 4.2.4 RE için Delta, Fieller ve Bootstrap yöntemleriyle elde edilen güven
aralõklarõ 55 Çizelge 4.2.5 Cox regresyon analizi ile, nüks süresi(VS) ve Yaşam süresi (GS) için R2
trial kriteri ve ilgili Bootstrap GA. 58
Çizelge 4.2.6 C-01 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinal-ampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen α� tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ(Tau) değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ . 66
Çizelge 4.2.7 C-02 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinal-ampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen α� tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ . 69
ix
Çizelge 4.2.8 C-03 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinal-ampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen α� tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ . 72
Çizelge 4.2.9 C-04 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinal-ampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen α� tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ . 75
Çizelge 4.2.10 C-01 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ. 77
Çizelge 4.2.11 C-02 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ. 79
Çizelge 4.2.12 C-03 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ. 81
Çizelge 4.2.13 C-04 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ. 83
Çizelge 4.2.14 VS ve GS değerleri bilinen araştõrmalar için GS değişkeninin tahmini değerleri. 89
Çizelge 4.2.15 Makalelerden elde edilen vekil(DFS) ve gerçek(OS) sonlanõm değerleri kullanõlarak, vekil sonlanõm değerleri ile gerçek sonlanõm için tedavinin etkinliği ile ilgli elde edilen tahmini değerler ve güven aralõklarõ. 92
Çizelge 4.2.16 Makalelerden elde edilen VS ve GS için uygulanan farklõ regression yöntemlerinin sonuçlarõ. 96
x
ÖZET
Klinik Denemelerde, Çeşitli Vekil Değişkenlerin Gerçek Sonlanõm Değişkenleri Yerine Kullanõlabilme Özelliklerinin Yeni Geliştirilmiş Kriterlere Göre Araştõrõlmasõ
Kanser veya kronik hastalõklarõn tedavisi ile ilgili klinik denemelerde incelenen yeni tedavilerin faydalarõ varsa bir an önce kullanõlmasõ gerekmektedir. Yaşam süresi yerine onunla ilişkili olan ve tedavinin etkinliği hakkõnda daha erken bilgi veren bir Vekil Sonlanõm (VS) değişkeni kullanõlabilirse, etkinliği belirlenen yeni tedavi daha erken kullanõma sunulabilecektir.
Bir VS değişkeninin Gerçek Sonlanõm (GS) değişkeni yerine kullanõlabilmesi için VS değişkeninin geçerliliği belirlenmelidir. Prentice 1989�da VS değişkenini ve geçerlilik ölçütlerini tanõmlamõştõr. Daha sonra sõrasõyla açõklanan oran (PE), relatif etki (RE) ve düzeltilmiş ilişki (DI) ölçütleri geliştirilmiştir. Sonra Buyse et.al. (1998) RE ve DI ölçütlerini çok merkezli bir düzende R-kare(Trial) ve R-kare(Individual) ölçütlerine genelleştirmiştir.
Bu tezde NSABP kliniksel deneme protokollerinden (C-01, C-02, C-03 ve C-04) elde edilen veriler kullanõlarak, VS değişkeni olabilecek kesikli ve (sansürlü) sürekli değişkenlerin geçerliliğinin belirlenmesi için geliştirilmiş olan ölçütlerin incelenmesi amaçlanmõştõr.
Geçerlilik ölçütlerinin güven aralõklarõnõn (GA) belirlenmesinde, Delta ve Fieller yöntemlerine ek olarak Bootstrap yöntemi uygulanarak karşõlaştõrõlmõşlardõr. Copula yaklaşõmõnda R-kare(Individual) ölçütünün tahmin edilmesinde �Likelihood� ve parametrik olmayan yöntemler kullanõlmõştõr. NSABP verileri kullanõlarak, nüks ve nüksüz sağ kalõmõn (NSK) GS için VS özelliği incelenmiştir.
Tek bir araştõrmadan elde edilen geçerlilik ölçütlerinden PE ve RE, tedaviler arasõnda büyük farklar olmadõkça, kullanõlmalarõnõn uygun olmadõğõ gözlenmiştir.
Tüm protokollerde NSK, VS olarak incelenmiştir. Ancak sadece C-03 veri setinde VS olarak (R-kare(Trial)=0.761) geçerliliği gösterilebilmiştir. NSK için R-kare(Trial) ile R-kare(Individual) geçerlilik ölçütlerinin incelenmesi sonucunda NSK�õn orta ölçekli bir VS değişkeni olduğu sonucuna varõlmõştõr.
Kolon kanseri ile ilgili literatürden elde edilen verilerin analizi sonucunda hastalõksõz sağ kalõm süresinin deneme bazõnda (R-kare(Trial)=0.904) iyi-cok iyi VS özelliği gösterdiği gözlenmiştir.
Sonuç olarak a-geçerlilik değerlendirilmelerinde meta-analitik yaklaşõmda kullanõlan R-kare(Trial) ve R-kare(Individual) ölçütlerinin diğer ölçütlere tercih edilmesi b-VS değişkenlerinin geçerliliği test edilirken, mümkün oldukça tedavilerinin etkinliği ispatlanmõş klinik deneme verilerinin kullanõlmasõ önerilir.
Anahtar kelimeler: Vekil sonlanõm, Geçerlilik, Copula, Sansürlü Değişken, Kanser.
xi
ABSTRACT
The Validation of Different Surrogate Endpoints in Clinical Trials with Some
Newly Proposed Criteria.
New treatments for cancer or other chronic diseases which are tested in clinical trials should be given approval as soon as they show effectiveness. If an earlier measurable surrogate for survival can be used, the treatment under research can be approved earlier if it�s effective. A new surrogate needs to be validated before it can be used instead of the true endpoint. Prentice (1989), proposed criteria for the validation of surrogate endpoints. Later, other criteria like Proportion explained (PE), Relative Effect (RE) and Adjusted Association (AA) were proposed. Buyse et.al.(1998), additionally proposed two new criteria R-sqr(Trial) and R-sqr(Indiv) which link RE and AA to the meta-analytic approach.
This Thesis aims to analyze the criterias proposed for validation of discrete, continuous and censored time variables from NSABP trial protocols (C-01, C-02, C-03 and C-04) as surrogate endpoints. Additionally, Bootstrap confidence intervals for the proposed validation criteria�s were compared with those obtained from Fieller and Delta methods. In the Copula approach, likelihood and nonparametric methods were applied for the estimation of R-sqr(indiv) criteria.
Data sets from NSABP trials were used for the validation of �Relapse Free Survival� (RFS) as a surrogate for �Overall Survival� (OS). In the one trial case for which PE, RE and AA were proposed, it was observed that these criteria are not very useful for the validation of surrogate endpoints, unless the treatment effect is highly significant.
The validation of RFS as a surrogate for OS was tested for all protocols (C-01 to C-04). But RFS could be validated only for data set C-03 where R-sqr(Trial) was 0.761. By inspecting R-sqr(Trial) and R-sqr(Indiv) RFS was ranked as a medium surrogate for OS.
Using data from published clinical trials on colon cancer, Disease Free Survival (DFS) was ranked as a good to very good (R-sqr(Trial)=0.904) surrogate for OS, at least at the trial level.
As a conclusion, we propose a-the validation criteria�s R-sqr(Trial) and R-sqr(Indiv) in the meta-analytic approach is to be preferred to the other measures for validity of Surrogate and b- when determining the validity of variables as surrogate end point, data from clinical trial in which treatment effect is highly significant should be used. Key words: Surrogate Endpoint, Validation, Copula, Censored Variable, Cancer
1
1. GİRİŞ
Kanser, AİDS ve benzeri hastalõklar tedavi edilmezlerse kişinin yaşam süresi
kõsalacaktõr ve/veya kalitesi düşecektir. Hastalõklarõn tedavilerinde kullanõlan ilaçlar ise
belirli aşamalardan geçerek geliştirilmektedir. Klinik denemelerde, tedavinin etkinliği ile
ilgili sonuçlarõn doğrudan elde edilmesi çoğu zaman ya mümkün değildir yada uzun zaman
almaktadõr. Kanser gibi hastalõklarõn tedavisi ile ilgili araştõrmalarda tedavinin yaşam
süresini uzatõp uzatmadõğõ ile ilgilenilmektedir. Ancak yaşam süresinin (gerçek sonlanõm)
gözlenmesi genelde çok uzun zaman ve para gerektirmektedir. Bazõ hastalõklarla ilgili
araştõrmalarda gerçek sonlanõm değişkeninin gözlenmesi için gereken işlemler veya
koşullarõn yerine getirilmesi çok zor olmaktadõr. İşte bu gibi durumlar için alternatif veya
Vekil sonlanõm (VS) değişkenleri kullanõlabilmektedir1. Klinik denemelerde, Gerçek
sonlanõm (GS) klinik faydanõn göstergesi olmasõna karşõn VS değişkeni sadece hastalõğõn
seyri veya oluşumunun göstergesidir2. VS değişkenlerinin kullanõlmasõ, araştõrma için
ihtiyaç duyulan hasta sayõsõnda azalma ve takip süresinde kõsalma sağlamaktadõr2,3.
AIDS ve kanser gibi hõzlõ ilerleyen hastalõklar için geliştirilmiş olan yeni ilaç ve
yöntemlerin, faydalarõ varsa bir an önce kullanõma geçmesi gerekmektedir. Ancak Faz-III
klinik denemeler, genelde binlerce kişi ve uzun takip süreleri gerektirmesi nedeniyle asõl
ilgilenilen sonuç değişkenini (GS) kullanmak yerine, onunla patofizyolojik olarak ilişkili
olan ve daha kolay gözlenebilen bir değişken kullanarak (VS) çok daha kõsa sürede ve çok
daha az kişiyle sonuca ulaşabilecektir1. Ancak bu söylendiği kadar kolay değildir. VS
değişkeni olma özelliği gösteren bir değişkenin önce geçerliliği belirlenmelidir. Aday VS
değişkenin geçerliliğinin belirlenmesinde, önceleri Açõklanan Oran �Proportion
Explained� (PE), sonraki yõllarda Relatif etki �Relative Effect� (RE) ve Düzeltilmiş ilişki
�Adjusted Association� gibi ölçütler geliştirilmiştir. Sonra Buse ve ark.(2000)4�de
bunlarõn, bir tek araştõrmadan elde edilmesinin yeterince güvenilir olmadõğõnõ göstermiştir.
Ayrõca bu kriterler ile ilgili güven aralõklarõnõn belirlenmesi sorununun çözülmesi
gereksiniminden dolayõ meta-analitik yaklaşõmõ önerdiler. Meta analitik yaklaşõmda
kullanõlan VS ve GS değişkenlerinin sürekli veya kesikli olma durumuna göre yeni
2
yaklaşõmlar önerdiler. Buse ve ark.(2000)4�de her iki sonlanõm değişkeninin de normal
dağõlõmlõ sürekli değişkenler olmasõ durumunda regresyon analizi uygulanarak, tanõmlama
katsayõsõnõn (R2) aldõğõ değerlere bakarak VS değişkeninin geçerliliği konusunda karar
vermenin mümkün olabileceğini belirmişlerdir.
Bu tezde
a- VS değişkeninin geçerliliğinin belirlenmesi için geliştirilmiş olan
kriterlerin, NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowl
Project) tarafõndan C-01, C-02, C-03 ve C-04 araştõrma protokolleri
verileri kullanõlarak incelenmesi
b- bu kriterlerin güven aralõklarõnõn (GA) belirlenmesinde kullanõlan Delta
ve Fieller yöntemlerine ek olarak Bootstrap GA ve bu güven aralõklarõnõn
incelenmesi ve karşõlaştõrõlmasõ
c- Copula yaklaşõmõnda R2indiv ölçütünün likelihood ve nonparametrik
yöntemler ile tahmin edilmesi
d- parametre tahmin edicisi için uyum iyiliği testinin ve nüksüz sağ kalõmõn
VS özelliğinin belirlenmesinde kullanõlmasõ amaçlanmaktadõr.
3
2. GENEL BİLGİ
22..11 VVeekkiill SSoonnllaannõõmm DDeeğğiişşkkeennii NNeeddiirr??
Başka bir değişkenin yerine (vekili olarak) seçtiğimiz değişkene �Surrogate
Endpoint� veya VS değişkeni denilmektedir. �Surrogate� kelimesinin kökeni Latincedir ve
anlamõ �yerine seçmek veya sormak� tõr.
Y değişkeninde uygulamaya bağlõ bir değişimi gözlemek amacõyla bir deney
düzenlediğimizi varsayalõm. Fakat Y yerine, Y ile patofizyolojik olarak ilişkili olan X
değişkenini ölçersek, X değişkeni, Y için bir VS değişkenidir. Örneğin; amacõmõz
kalsiyumun sistolik kan basõncõnõ (SKB) nasõl etkilediğini incelemek ise, SKB
ilgilendiğimiz değişkendir. Diğer taraftan eğer amacõmõz bu kalsiyumun beyin
kanamalarõnõ(felç) önleyip önlemediği konusu ise, GS değişkeni beyin kanamasõdõr. Bu
durumda beyin kanamasõ yerine SKB kullanõlan bir araştõrmada SKB, beyin kanamasõ için
VS değişkenidir. Diğer bir durum da, gõdalara kalsiyum ilavesinin yaşam sürelerini uzatõp
uzatmadõğõ konusu olabilir. Bu durumda toplam mortalite GS değişkenidir ve felç de VS
değişkenidir. Buradan anlaşõlõyor ki bir çalõşmanõn GS değişkeni başka bir çalõşmanõn VS
değişkeni olabilmektedir. Dikkat edilmesi gereken bir husus da GS değişkeni ile ilişkili
olan her değişken VS değişkeni değildir2.
Hairy�cell leukaemia, nadir görülen kanser türlerinden biridir. Bu hastalõk çok
yavaş ilerlemekte ve hastalar tedavi edilmeseler bile, tanõdan sonra 7-8 yõl yaşayabilmekte
ancak kişiler genelde bu hastalõktan ölmektedir5. 1980�li yõllarda büyük umut vaat eden iki
yeni ilaç denenmiştir. Bu tedavilerden birinin veya her ikisinin de hastalarõn yaşam
sürelerini uzatacağõ ümit edilmiştir. Bu iki ilaç uygulanan hastalarda ortalama yaşam
süreleri karşõlaştõrõlmak istenmiştir. Yaşam sürelerinin gerçek sonuç değişkeni olarak
kullanõlmasõ birçok soruna neden olmuştur. Birincisi; bu tür bir karşõlaştõrma için ihtiyaç
duyulan ölen hasta sayõsõnõ elde etmek için, çok sayõda hastaya ve/veya uzun takip
sürelerine gereksinim vardõr. İkincisi ise; verilen ilaca yanõt alõnamadõğõ durumlarda diğer
ilacõn verilmesi, yaşam sürelerinin karşõlaştõrõlmasõnda karõşõklõğa neden olmuştur.
Hastalõğõn seyrek görülmesi nedeniyle, çok sayõda hastanõn bulunmasõ ve takip edilmesi
pek olasõ görülmemektedir. Bu nedenle alternatif sonlanõm değişkenlerine yani VS
4
(Surrogate) değişkenlerine ihtiyaç duyulmuştur. Bu VS değişkeni ilk ve/veya ikinci
tedaviye yanõt oranlarõ veya hastalõğõn ilerlemesine kadar geçen süre olabilmektedir1.
Bir değişkenin VS değişkeni olabilmesi için, uygulamanõn VS değişkeni üzerine
olan etkisi GS değişkenini de etkilemelidir5. Bunun için VS değişkeni, GS değişkeninin bir
etki mekanizmasõ veya onunla patofiziyolojik olarak Şekil 2.1.1�deki gibi ilişkili olmalõdõr.
Şekil 2.1.1 VS(S) ve GS(T) ile uygulama (Z) arasõndaki ilişki16
Şekil 2.1.1�de, Tedavinin VS değişkeni üzerine etkisini α ile, tedavinin GS üzerine olan
etkisini β ile ve tedaviye göre düzeltme yapõldõğõnda VS değişkenin GS üzerine etkisi βs ile
gösterilmektedir.
Bir vekil sonlanõm değişkenin GS değişkeni ile ilişkisi;
a) doğrudan γ ile
b) dolaylõ olarak tedavinin üzerinden γz ile
iki yolla gösterilebilmektedir.
5
22..22 VVeekkiill SSoonnllaannõõmm DDeeğğiişşkkeennii NNee TTüürr AArraaşşttõõrrmmaallaarrddaa KKuullllaannõõllmmaakkttaaddõõrr??
İlaç geliştirme çalõşmalarõ laboratuvarda başlar. Yõllarca yeni tedavi geliştirilmeye
çalõşõlõr. Önceleri tüpte, sonrada canlõ sistemlerde çalõşõlõr. Bu aşama pre-klinik safha olarak
bilinmektedir. Eğer burada başarõlõ olunmuşsa hastalarõn kullanõldõğõ klinik deneme
safhalarõna geçilir.
Klinik denemelerde, araştõrmacõlara kontrollü koşullar altõnda ilacõn etkinliğini ve
güvenilirliğini tespit etme imkanõ sağlayan hastalar vardõr. Bu klinik denemeler genelde 4-5
yõl kadar sürmekte ve en az üç aşamadan geçmektedir.
Faz-I klinik denemeler, genelde birkaç ay sürmektedir ve temelde ilacõn uygulama
şekli ve tolere edildiği en yüksek dozun saptanmasõ için spektrumu ile toksisitesi
belirlenmektedir. Bu klinik denemelerde ilacõn vücuttan ne kadar sürede atõldõğõnõ ve varsa
yan etkilerini saptamak da amaçlanmaktadõr.
Faz-I de denenen ilaçlarõn üçte ikisi Faz-II �ye geçebilmektedir. Bu safha ilacõn
etkinliğinin belirlenmesinin ilk aşamasõdõr. Faz-II denemelerin birçoğunda gönüllülerden
oluşan hastalarõn yarõsõna yeni denenen ilaç diğer yarõsõna ise plasebo veya standart tedavi
verilmektedir. Faz-II�deki hastalarõn bir çoğunun fayda görmesi, ilacõn iyileştirici
özelliğinin olduğunu kesin olarak belirlemez.
Faz-III klinik denemelerde Faz-II aşamasõnda ümit vaat eden ilaçlar denenmektedir.
Bu aşamadaki araştõrmalarda denek sayõsõ Faz-II de alõnan hasta sayõsõndan çok fazladõr.
Bir yandan ilacõn ne kadar faydalõ olduğu araştõrõlõrken diğer yandan ilaç dozu, ilacõn
güvenirliliği ve etkinliği belirlenmektedir. Bütün bu araştõrmalar tamamlandõktan sonra ilaç
piyasaya sürülebilmektedir.
VS değişkeni faz-II de tarama çalõşmalarõnda yeni bir müdahalenin biyolojik olarak
aktif olup olmadõğõnõ tespit etmede ve faz-III de kullanõlacak kadar etkili olup olmadõğõnõn
tespitinde rahatlõkla kullanõlabilmektedir7.
6
22..33 VVeekkiill SSoonnllaannõõmm DDeeğğiişşkkeenniinnee NNeeddeenn İİhhttiiyyaaçç DDuuyyaarrõõzz??
Kronik ve Ölümcül hastalõklar ile ilgili araştõrmalarda VS değişkenlerinin uygulamalõ
ve bilimsel avantajlarõnõ aşağõdaki gibi sõralayabiliriz;
1. Asõl değişken yerine VS değişkeni kullanõlan takip (follow-up) çalõşmalarõnda
takip süreleri genelde çok daha kõsadõr.
2. Bazõ durumlarda asõl değişken yerine VS değişkenleri gözlemek çok daha kolay
olmaktadõr. Örneğin, gerçek sonlanõm; miyokardial sintigrafi ile ölçülen
infraksiyon büyüklüğü ise, bununla ilgili enzim düzeyleri çok daha kolay elde
edilebilen VS değişkeni olacaktõr.
3. Hastalõk prevelansõnõn çok düşük olduğu durumlarda GS değişkeninin
gözlendiği araştõrmalar yapmak mümkün olamamaktadõr. Belki de VS değişkeni
kullanmanõn en önemli nedeni araştõrmalarda gereksinim duyulan örnek
büyüklüğünün daha az olmasõdõr8.
Kardiovasküler hastalõklar ile ilgili bir çok klinik denemede takip süresi içerisinde çok
az sayõda hastanõn ölmesi beklenmektedir. Miyokard enfarktüsü (MI) geçiren hastalar göz
önüne alõndõğõnda, MI geçirip hastaneye ulaşanlarõn %80�i ilk 10 gün hayatta kalmaktadõr9.
MI sonrasõ hastaneden taburcu edilenlerin bir yõllõk sağ kalõm oranlarõ %90 dõr. Bu kadar
yüksek sağ kalõm oranlarõ, mortalitenin incelendiği klinik denemelerde çok sayõda hastaya
gereksinim duyulmaktadõr. 1980�li yõllarda trombolitik ajanlar üzerinde çalõşmakta olan bir
çok araştõrmacõ, bu tür ilaçlarõn kullanõlmasõndaki mantõğõ şu şekilde açõklamõşlardõr: Eğer
bir ajan kan damarõnõ tõkayan põhtõyõ çözebiliyorsa kan akõşõna devam edecektir. Böylece
daha az kalp kasõ öleceğinden kalp daha etkin çalõşacaktõr. Bu tür ajanlarõn kullanõmõ MI
sonrasõ ilk günlerdeki mortaliteyi %20 azaltmaktadõr10. GISSI, trombolitik ajanlarõn MI
sonrasõ hemen hastaneye ulaştõrõlan hastalarda, hastanede bulunduklarõ dönemde
mortalitede azalmaya neden olup olmadõğõnõn incelendiği; yarõsõ tedavi grubuna ve diğer
yarõsõ kontrol grubuna ayrõlmõş 12000 hastayõ kapsayan bir araştõrmadõr11. Ancak
Trombolitik ajanõn etkinliğini bu kadar çok sayõda hastayõ içeren bir araştõrmayõ mortaliteyi
gözleyerek yapmak yerine �Ejection Fraction� (EF) kullanarak daha az kişiyle yapmak
mümkündür.
7
Kalbin kanõ pompalamadaki etkinliğinin bir ölçütü �Ejection Fraction� dur. Sağlõklõ
insanlarda bu EF %50 civarõndadõr. EF si %15-35 arasõnda olan kişiler için %5�lik bir artõş
prognostik olarak önemli bulunmaktadõr12. MI dan sonra kişilerin EF�si azalmakta ve EF�
deki artõş iyileşme olarak kabul edilmektedir. EF�nin standart sapmasõ 12 olarak kabul
edilirse, tedavi ve kontrol gruplarõ arasõndaki %5�lik bir farkõ saptayabilecek örnek
büyüklüğünün sadece 60 hasta olduğu bulunur. Kardiovasküler alandaki tipik klinik
denemelerde VS değişkeni kullanmanõn örnek büyüklüğünü ve takip süresini nasõl
etkilediği, Çizelge-1�de gösterilmiştir2.
Çizelge 2.3.1 VS ve GS değişkeni kullanan Kardiovasküler alandaki tipik klinik denemeler: örnek büyüklüğü ve takip süresinin karşõlaştõrõlmasõ.
True endpoint trial Surrogate endpoint trial Event Endpoint Size Lenght Endpoint Size Lenght
Myocadial infraction Death 4000 5 yrs
Myocadial infraction Death 4000 5 yrs
Stroke Stroke 25000 5 yrs
Coronary artery patency 200 90 min
Ejection fraction 30 2-4 wks
Diastolic blood pressure 200 1-2 yrs
( Wittes, J, Lakatos, E., Probstfield, J, 1989) 2
Görüldüğü gibi GS yerine VS değişkeninin kullanõldõğõ durumlarda ihtiyaç duyulan
hasta sayõsõnda ve takip süresinde önemli azalmalar sağlanabilmektedir.
8
3. GEREÇ ve YÖNTEM
33..11 VVeekkiill SSoonnllaannõõmm DDeeğğiişşkkeennlleerrii iiççiinn ggeeççeerrlliilliikk kkrriitteerrlleerrii
3.1.1 VS Değişkeninin (Surrogate endpoint) Tanõmõ:
Surrogate endpoint önce �Asõl ilgilenilen değişken (endpoint) yerine kullanõlan�
olarak tanõmlanmõştõr2. Sonra, Hills ve Siegel (1989)13, bu tanõmõ surrogate endpoint yerine
�surrogate observation� kullanarak, �doğrudan gözlenemeyen asõl değişken yerine
ölçülebilen ve onunla bir şekilde ilişkili olan değişken� şeklinde yapmõştõr. Prentice�e göre
bir değişkenin VS değişkeni olabilmesi için üç koşulu sağlamasõ gerekmektedir. Bunlar;
1. Değişken, hastalõğõn seyri hakkõnda bilgi vermeli,
2. Tedaviden etkilenmeli ,
3. Tedavinin değişken üzerine etkisi, klinik sonucu belirlemesidir14.
Prentice 1989 yõlõnda surrogate tanõmõnõ: �karşõlaştõrõlan tedavi gruplarõnda,
ilgilenilen cevap değişkeni için kurulan hipotez sonucunun, gerçek sonlanõm için de geçerli
olmasõ durumudur� şeklinde yapmõştõr.
)()()()( TfZTfSfZSf =⇔= (1)
burada f(X), X rasgele değişkeninin olasõlõk dağõlõmõnõ, f(X|Z) ise Z verildiğinde X in
koşullu olasõlõk dağõlõmõnõ göstermektedir. Bir VS değişkeninin geçerli olabilmesi için
Prentice aşağõdaki 4 kriteri ileri sürmüştür.
)()|( TfZTf ≠ (2)
)()|( SfZSf ≠ (3)
)()|( TfSTf ≠ (4)
),|()|( ZSTfSTf = (5)
Burada T!GS, S!VS ve Z! Uygulamayõ temsil etmektedir13.
9
Freedman ve ark. (1992)15, Prentice�in son kriteri (5)�in, yani VS değişkenine (S)
göre düzeltme yapõldõktan sonra GS (T) için uygulamanõn (Z) etkisiz olmasõnõ gerektirmesi
kriterinin, kavramsal olarak sõkõntõlara neden olduğunu ileri sürmüştür. Bu testlerdeki
istatistiksel olarak anlamlõ olmayan sonuçlar, uygulamanõn GS değişkeni üzerine olan
etkisinin VS değişkeni tarafõndan tamamen yansõtõldõğõnõn göstergesi olmadõğõnõ
göstermiştir. Bu nedenle Freedman ve ark(1992)15, VS değişkeni ile açõklanabilen
uygulamanõn etkisi (PE)�yi önermişlerdir. Bu ölçüte göre iyi bir VS değişkeni için PE�nin
1�e yakõn değerler almasõ gerekmektedir. Ancak Prentice�in (5) nolu kriterine göre PE=1
olmasõ şartõ vardõr15.
33..22 TTeekk BBiirr AArraaşşttõõrrmmaa OOllmmaassõõ DDuurruummuunnddaa KKuullllaannõõllaann KKrriitteerrlleerr
3.2.1 Açõklanan Oran (Proportion Explained=PE)
Randomize Klinik bir denemede i=1....n gözlemlerin olduğu kabul edilirse;
uygulama Z ile T(GS) ve S(VS) nin ilişkileri aşağõdaki regresyon modelleriyle
gösterilebilir. Bunlar aynõ zamanda Prentice kriterlerinin test edilmesinde kullanõlan
modellerdir16.
Siisii ZZS εαµ ++=| (6)
TiiTii ZZT εβµ ++=| (7)
iiii SST εγµ ++=| (8)
Bu durumda Prentice�in kriterlerini yeniden gözden geçirecek olursak;
a- Uygulamanõn VS üzerindeki etkisi anlamlõ olmalõdõr (α≠0).
b- Uygulamanõn GS üzerindeki etkisi anlamlõ olmalõdõr (β≠0).
c- VS değişkeninin GS üzerindeki etkisi anlamlõ olmalõdõr (γ≠0).
d- Uygulamanõn bütün etkisi VS tarafõndan GS değişkenine yansõtõlmalõdõr16.
Eğer S, T ve Z yi yukarõda tanõmlandõğõ gibi kabul edersek; S�ye göre düzeltme
yapõldõktan sonra T ve Z�nin ilişkisini aşağõdaki regresyon denklemiyle gösterebiliriz
TiiZiSTiii SZSZT εγβµ ~~,| +++= (9)
10
Yukarõda görülen (9) numaralõ denklemde Tµ~ bir intercept, Sβ ve Zγ ilgilenilen
düzeltilmiş parametrelerdir. Tiε~ ise normal dağõlõm gösteren bir hata terimidir. Buradan
artõk PE yi aşağõdaki formülden hesaplamak mümkündür16.
ββSPE −=1 (10)
Buradaki βs ve β, (9) ve (7) numaralõ formüllerden elde edilen, Vekil sonlanõm değişkenine
göre düzeltilmiş ve düzeltilmemiş değerlerdir. PE değerinin büyük olabilmesi için βs�nin
β�ya göre küçük olmasõ gerekmektedir. Prentice�in (d) kriterine göre βs=0 olmalõdõr16.
PE<1 bulunan bir VS, uygulamanõn GS üzerine olan etkisinin sadece bir kõsmõnõ
açõklayabilmektedir17. PE nin βs ve β parametrelerinin oranõ olmasõ nedeniyle güven
aralõğõnõn Fieller Teoreminden veya Delta yöntemiyle hesaplanmasõ mümkündür. Ancak
Freedman ve ark. (1992)15 bu güven aralõklarõnõn genelde bilgi sağlayamayacak kadar geniş
olduğunu ve ancak β parametresinin sõfõrdan üç veya dört standart hata uzakta olmasõ
durumunda faydalõ olacağõnõ ve uygulama etkisinin bu kadar büyük olduğu durumlarda VS
değişkenine ihtiyaç kalmayabileceğini belirtmişlerdir.
Buyse ve Molenberghs (1998)16 ve Flandre ile Saidi (1998)18, PE ile ilgili bazõ
sorunlarõ tartõşmõşlardõr. Örneğin; VS değişkenine göre düzeltme yapõldõğõnda Z�nin T
üzerindeki etkisi düzeltme yapõlmadan önceki etkisinin tersine oluyorsa, PE�nin birden
büyük değerler almasõ hatta negatif değerler almasõ da olasõdõr. İşte bu sorunlar Buyse ve
Molenberghs�i (1998)16 PE yerine Relatif Etki �Relative Effect� ve Düzeltilmiş ilişki
�Adjusted Association� gibi iki yeni ölçütü tanõmlamaya yöneltmiştir.
3.2.2 Relatif Etki (Relative Effect)
Relatif etki (RE), populasyon ortalamasõ düzeyinde, Vekil sonlanõm değişkeni ile
Gerçek sonlanõm değişkenini birleştirmektedir. RE, Z nin T üzerine etkisinin, Z nin S
üzerine olan etkisine oranõdõr. Buradan RE aşağõdaki gibi formüle edilebilir;
αβ=RE (11)
11
Burada β, uygulamanõn T üzerine etkisini ve α, uygulamanõn S üzerine etkisini
göstermektedir. Eğer RE büyük doğruluk(precision) ile hesaplanõrsa, uygulamanõn T
üzerindeki etkisi de bilgi verici olacak kadar doğru tahmin edilebilecektir19. Bu durumda
RE; uygulamanõn S üzerine olan etkisi ölçülerek, T için uygulamanõn etkisini tahmin
etmede kullanõlabilecektir20.
Formüldeki β ve α formül (6) ve (7) den hesaplanmaktadõr. PE gibi RE de bir oran
olduğundan, güven aralõğõnõn elde edilmesi için Fieller veya Delta yönteminden
yararlanmak mümkündür. Ancak güven aralõğõnõn hesaplanabilmesi için β ve α�nõn
korelasyonu bilinmelidir. Bu korelasyon S ile T nin Z�ye göre koşullu dağõlõmõndan elde
edilebilir veya �Jackknife� yöntemiyle tahmini bir değer elde edilebilir. RE nin bilgi
verici olabilecek kadar hassasiyetle hesaplanabilmesi, örnek sayõsõnõn fazla olduğu büyük
klinik denemeler yada birkaç klinik denemenin meta-analizini gerektirmektedir. Bununla
birlikte β ve α arasõndaki ilişki farklõ klinik denemeler için sabit olmalõdõr4.
3.2.3 Düzeltilmiş İlişki (Adjusted Association)
Uygulamaya göre düzeltme yapõldõktan sonra T ile S arasõndaki ilişkiyi gösteren ve
PE�nin yerine kullanõlmasõ için geliştirilen ikinci ölçüt düzeltilmiş ilişki olarak tanõmlanan
γz dir. Bu değer (9) numaralõ formülden hesaplanmaktadõr. İyi bir VS değişkeninin,
bireysel seviyede (individual level), GS değişkeni ile biyolojik bir etki mekanizmasõnõ
yansõtacak kadar güçlü bir ilişkisinin olmasõ beklenmektedir. Böylece γz nin büyük değerler
almasõ, dolaylõ olarak da olsa VS değişkeninin biyolojik temele dayalõ olduğu hipotezini
desteklemektedir. Bu durumda uygulama etkisine bakmaksõzõn T�nin dağõlõmõ büyük
ölçüde S ile tanõmlanabilecektir4. Buyse ve Molenberghs (1998)16, PE nin aslõnda, γz�nin
RE ye oranõndan başka bir şey olmadõğõnõ göstermiştir.
REPE zγ= (12)
Bu kriterler elde edildikten sonra güven aralõğõnõn belirlenmesi gerekmektedir. Elde
edilen kriter her zaman normal dağõlõm göstermemektedir ve bu kriterler iki ölçütün oranõ
olduğundan ve bu iki nicelik arasõnda orta veya yüksek düzeyde korelasyon beklendiğinden
elde edilen oranõn dağõlõmõ için farklõ yöntemlerle güven aralõklarõ belirlenebilmektedir4.
12
33..33 GGeeççeerrlliilliikk KKrriitteerrlleerrii İİççiinn GGüüvveenn AArraallõõkkllaarrõõnnõõnn EEllddee EEddiillmmeessii
3.3.1 Delta yöntemi
Taylor açõlõmõna dayanarak, Rasgele değişkenlerin fonksiyonlarõna ilişkin
varyanslarõn tahmini değerlerinin elde edilmesinde kullanõlan bir yöntemdir. Populasyon
oranõ R�nin tahmin edici r ile ilgili varyansõn kesin bir formülü olmasõ durumunda
aşağõdaki formül ile tahmini değeri elde edilmektedir21.
nNnN
xyVarrVar r
x
2
21)( σ
µ
−≈
=
Ancak genel olarak oranlarõn kesin formülleri yoktur.
3.3.1.1 Taylor serileri açõlõmõ: )(•f fonksiyonunun , a gibi bir değeri için açõlõmõ aşağõdaki
gibidir,
...,!2
)()())(()()(2
''' +−+−+= axafaxafafxf
Genelde daha yüksek terimli değerleri kullanmadan uygun tahminlerde
bulunabildiğinden aşağõdaki şekli almaktadõr,
).)(()()( ' axafafxf −+≈
xa µ= yani X değişkeninin ortalamasõ a alõnmasõ durumunda )(xfy = in xµ �deki Taylor
serileri açõlõmõ ))(()()( 'xxx xffxfy µµµ −+≈= şeklindeki tahmini değeri
vermektedir. Her iki tarafõn varyansõ hesaplanacak olursa;
[ ] )()())(()( 2' XVarfXfVarYVar xµ≈= elde edilir21.
Böylece Y, rasgele değişken X�in herhangi bir fonksiyonu ise, Y�nin varyansõnõ
tahmin etmek için sadece X�in varyansõ ile fonksiyonun birinci türevini hesaplamamõz
yeterli olacaktõr21.
13
Örnek-1: Y=X2 olduğunu varsayõldõğõnda, xxfvexxf 2)()( '2 == böylece:
222 4)()2())(()( xxx XVarXfVarYVar σµµ =≈=
İki değişkenli Taylor serileri açõlõmõ: X,Y şeklinde iki rasgele değişkenimiz
olduğunu varsayalõm. Bu durumda ),( yxf in ),( 00 yx �daki Taylor serileri açõlõmõ şu
şekilde olacaktõr:
+−
∂∂+−
∂∂+=
terimlerdereceliyüksekdahaveikinci
yyy
yxfxxx
yxfyxfyxfyxyx
)(),()(),(),(),( 0),(
0),(
00
0000
Örnek-2: xy
yxf =),( olduğunu varsayarsak
( ) ( ) ( )YXCovYVarXVarXY
Var
yxxy
yxf
xyyxf
xy
xyxf
x
y
xx
y
yx
xx
y
x
y
,21
)(1
)(),(
1),(,
),(
324
2
2
2
µµ
µµµ
µµµµµ
µµ
−+≈
⇒
−+−−
+≈=⇒
=∂
∂−=
∂∂
Yukarõdaki sonuca bağlõ olarak oranõn tahmini varyansõ aşağõdaki gibi olacaktõr:
−
−+≈
NnN
nnnxyVar yx
x
yy
x
x
x
y *21
�� 22
3
2
2
2
4
2 ρσσµµσ
µσ
µµ
Böylece ilgili oranõn tahmini varyansõ:
−+≈
ρ�211 22
3__
__
22__
24__
__2
__
__^
yxyx ssx
ysx
sx
ynx
yVar olacaktõr21.
Lin ve ark. (1997)22 PE geçerlilik kriterinin tahmini varyansõnõ aşağõdaki gibi vermiştir:
−+=∆ σ
σββρ
ββ
σσ
βσ
τ ssss 22
2
2
2
2
22
(13)
Bu ifadede Sβ ve β bilinmediğinden onlarõn S
^β ve
^β tahmin edicileri
kullanõlacak ve elde edilen ifade 2�∆τ ile gösterilecektir. Delta yöntemine bağlõ 100(1-α)�lõk
14
güven aralõklarõ, bu oranõn normal dağõlõmlõ olduğu varsayõmõ kabul edilerek aşağõdaki gibi
hesaplanmaktadõr22.
∆±− τββ
α ���
1 zu
a (14) burada zα normal dağõlõmõn 100(1-α/2) yüzdeliğidir.
Tahmin edicilerin elde edildiği örneklemdeki birey saysõnõn az olduğu durumlarda t
değerinin kullanõlmasõ daha doğru olacaktõr.
3.3.2 Fieller Yöntemi
Fieller yöntemi (Fieller, 1954)23, bivariate normal dağõlõma ait ortalamalarõn,
oranlarõna ait güven aralõkõğõnõn elde edilmesine ilişkin bir yöntemdir. Bivariate normal
dağõlõmdan geldiği varsayõlan değişkenlerin, 1�µ ve 2�µ ortalamalarõnõn oranõ θ da normal
dağõlõmlõ olacaktõr23.
Eğer z standart normal dağõlõmõn )21
1(100 α− Yüzdeliğinin karşõlõğõ ise θµµ
=2
1
��
için
güven aralõğõ (eğer var ise) aşağõdaki eşitsizlikten elde edilebilir.
( ) )��(�� 2122
21 µθµµθµ −<− Varz bu eşitsizliği 2
122
10 � σµ za −= , ρσσµµ 212
211 �� za −= ,
22
2222 � σµ za −= ve kovaryans matrisi
=∑ 2
221
212
1
σρσσρσσσ
olan 212
0 2)( aaaf +−= θθθ
fonksiyonuna dönüştürülebilir. 0)( =θf denkleminin, aşağõda verilmiş olan, iki kökü
olacaktõr.
{ } 020211 / aaaaaL f −−= ve { } 020
211 / aaaaaU f −+=
Bu denklemlerde verilen köklerin var olabilmesi için 22� σµ z> olmasõ gerekmektedir. Bu
durumda θ için güven aralõğõ aşağõdaki gibi olacaktõr24.
( ) ( )y
vyyyUL ff −
+−−±−=
1)1()�/�(�1�/��
, 212
21 σσρσσρθ (15)
15
burada 222
2 �/� µσzy = ve 2
2
22
11
�1
��/��/�
ρ
ρσµσµ
−
−
=v dõr24.
Buradan yola çõkarak 1�µ yerine Sβ� ve 2�µ yerine de β� alõnarak PE için güven aralõğõ elde
edilebilir.
Friedman (2001)25, makalesinde PE için aşağõdaki formülü vermiştir.
−
−−−+±−−
222
222222222
�/1
��/)1(��/2�/�/)��/1)(�/�(1
βσ
ββσρσρββσρσβσβσββσρσββ
α
ααα
z
zzz SSSSSSSSS (16)
Burada ασβ z</� , yani uygulamanõn etkisi α düzeyinde anlamlõ değilse güven
aralõğõ tanõmsõz olacaktõr. Delta ve Fieller yöntemleri incelendiğinde formülde verilen
korelasyon katsayõsõ büyük olduğunda, Delta yöntemi ile elde edilen %95 GA�nõn aslõnda
%95 den daha küçük, korelasyon düşük veya orta düzeyde ise %95 den daha büyük olduğu
gözlenmektedir. PE için ise β� ile Sβ� arasõnda yüksek korelasyon beklenir ki bu durumda
eğer tanõmlõysa Fieller yöntemi ile daha gerçekçi sonuçlar elde edilecektir25.
Friedman (2001)25, veri setinin yeterince büyük olmasõ durumunda Bootstrap yönteminin
de uygun olabileceğini belirtmiştir.
3.3.3 Bootstrap Yöntemi
Standart hata değerlerinin Delta veya Fieller yöntemi gibi teorik yaklaşõmlarla elde
edilmesi her zaman kolay olmamaktadõr. Bazõ durumlarda yeterince hassas olamamakta
yada daha önce belirttiğimiz gibi elde edilmeleri mümkün olmamaktadõr. İlk kez Efron
(1979)26 tarafõndan önerilen �Bootstrap� yöntemi, karmaşõk formüllerden ve
varsayõmlardan yararlanõlarak elde edilen tahmini değerlerden çoğu zaman daha gerçekçi
sonuçlarõn elde edilmesi için çok uygun bir alternatif olabilmektedir27.
Bootstrap yönteminin işleyiş mantõğõnõ anlatmak için; kümülatif dağõlõm fonksiyonu
(KDF) F ve olasõlõk yoğunluk fonksiyonu(OYF) f olan, i.i.d. Y1,�Yn rasgele değişkenler
ve y1,�yn de bu dağõlõmdan gelen homojen bir örneklem olsun. Burada amaç örneklemi
16
kullanarak populasyon parametresi θ`nõn θ� gibi bir istatistikle tahmin edilmesidir. θ�
değerinin belirlendiği ve bu değerin θ için bir tahmin edici olduğu varsayõlsõn. Bu durumda
θ� nõn olasõlõk yoğunluk fonksiyonu ile ilgili bazõ sorularõ cevaplamak ve özelliklede θ için
güven aralõğõ hesaplamak istenebilir27.
Eğer f parametrik bir model ile tanõmlanmõşsa(yani f parametrelerce belirlenmiş ise)
istatistiksel analiz parametriktir. Eğer Yi lerin i.i.d. olduğu varsayõmõ dõşõnda herhangi bir
varsayõmda bulunmuyorsak istatistiksel analiz nonparametriktir. Eğerθ� , θ parametresinin
tahmin edicisi ise ve bu tahminin standart hatasõ da SE(θ� ) ise belirli koşullar altõnda θ için
aşağõda verilen GA hesaplanabilmektedir27.
θ� ± t * SE(θ� ) (örneklemin büyük olduğu durumlarda t yerine z kullanõlabilmektedir.)
Bu güven aralõğõnõn geçerliliği 3 temel varsayõma dayanmaktadõr:
1) SE(θ� ), θ parametresine ait σ için iyi bir tahmin edicisidir. 2) θ� , θ için yansõz bir tahmin edicidir(yansõza yakõn olmasõ da kabul edilebilir.) 3) θ� nõn örneklem dağõlõmõ normal veya normale yakõndõr27.
3.3.3.1 Bootstrap yöntemi hangi önemli noktalara hitap edebilir.
1) SE(θ� ) için parametrik bir model yoksa ve elimizde delta yöntemi ile elde ettiğimiz
SE(θ� ) nin doğruluğu şüpheliyse veya Fieller yöntemi ile SE(θ� ) elde edilemiyorsa,
Bootstrap yöntemi bize SE(θ� ) nõn kontrol-elde edilmesine olanak sağlamaktadõr.
2) Bootstrap yöntemi θ�nõn tahmin edicisi θ� �õn yanlõlõğõ hakkõnda da bilgi verebilmektedir.
3) Bu yöntem, θ� �õn örneklem dağõlõmõ hakkõnda da bilgi verebilmektedir. Bu bilgi yardõmõyla, dağõlõmõn normal olmadõğõ durumlarda, normal dağõlõm varsayõmõ ile hesaplanandan daha geçerli/güvenilir güven aralõklarõnõn elde edilmesi mümkün olabilmektedir27.
3.3.3.2 Bootstrap yönteminde varsayõmlar:
1) Her örneklemi bireyleri yerine koyarak oluşturduğundan, sonsuz büyüklükte bir populasyon varsaymaktadõr. Bu varsayõm N�nin, n�ye kõyasla yeterince büyük olduğu durumlarda sorun yaratmamaktadõr. Ancak N�nin küçük olduğu durumlarda
17
ne yapõlacağõ kesin kurallarla belirlenmiş değildir. Önerilen yaklaşõmlardan biri,
önce bootstrap ile SE(θ� )�nõn elde edilmesi; sonrada bunu, sonlu populasyon düzeltme katsayõsõ ((N-n)/N) ile çarpmaktõr.
2) Basit rasgele örnekleme yapõldõğõnõ varsaymaktadõr27.
Eğer eldeki örneklem tabakalama yöntemi ile alõnmõşsa, tabakalõ rasgele örneklemin, θ�
tahmin edicisinin örneklem dağõlõmõnõ tahmin etmek isteriz ki; bu durumda bootstrap
örneklemlerinin aynõ tabakalama yöntemi ile alõnmasõ zorunludur28.
18
33..44 MMeettaa AAnnaalliittiikk YYaakkllaaşşõõmm
3.4.1 Meta Analitik Yaklaşõma Giriş.
Bir tek klinik araştõrmaya dayanan sonuçlar, özellikle PE için, �lack of power�
nedeniyle, yeterli olmayabilmektedir. Bu nedenle meta-analitik yaklaşõma gereksinim
duyulmuştur29.
Formül 12�den de görüldüğü gibi PE aslõnda bir oran değildir. Çünkü birkaç farklõ
niceliğin birleşmesinden oluşmaktadõr. RE ve γz nin değerlerine bağlõ olarak PE, pozitif
olabileceği gibi negatif değerler de alabilmektedir. Bu nedenle sadece bir tek araştõrmadan
elde edilen bilgilere çok fazla güvenmek hatalõ olabileceğinden aynõ konuda yapõlmõş olan
araştõrmalarõn meta-analizi ile VS değişkeni�nin doğrulanmasõ gerekmektedir29.
VS değişkeninin geçerliliğinin belirlenmesi (validation) için çok sayõda hastanõn
bulunduğu randomize klinik denemelere gereksinim vardõr. Bu tür veriler, doğal olarak
benzer sorulara cevap arayan klinik denemelerden elde edilen sonuçlarõn bir arada
incelenmesiyle, yani meta analizinde ortaya çõkmaktadõr. Daha önce RE için geçerli olan
(6) ve (7) numaralõ modellere bir altsimgenin eklenmesiyle, klinik denemeye veya klinik
denemelerdeki değişik merkezlere göre tabakalama yapõlabilmesine izin verilerek meta
analizi için genişletilebilmektedir4.
Sijijisjijij ZZS εαµ ++=| (17)
TijijiTjijij ZZT εβµ ++=| (18)
Burada i=1,...,N klinik denemeyi (Trial) göstermekte ve her birinde j=1,...ni hastayõ
göstermektedir. Buradan elde edilen verilerle, Z ile T arasõndaki ilişkiyi (17) ve (18)
numaralõ formüller yardõmõyla hesaplamak mümkündür. Burada i klinik denemeye ait
parametreleri ve j bu klinik denemeye bağlõ bireylere ait gözlemleri temsil etmektedir4.
Bazõ durumlarda klinik denemelere ait parametrelerin ve hastalara ait bilgilerin aynõ
anda modellenmesi zor olabilmektedir. Bu durumda iki aşamalõ yaklaşõm uygulanabilir. Bu
yaklaşõmda, önce her bir kliniksel denemedeki (merkezdeki) veriler ayrõ ayrõ analiz edilir.
Sonra buradan elde edilen tahmin ediciler ikinci aşamada, linear regresyon analizi ile
değerlendirilir. İşte bu regresyon analizinden elde edilen eğim, uygulamanõn S üzerine
etkisini uygulamanõn T�ye olan etkisiyle ilişkilendirdiğinden, RE�yi temsil etmektedir. RE
19
regresyon analizinde orijinden geçen bir doğruyu gerektirmektedir. Bunun nedeni, S�e
etkisi olmayan uygulamanõn, T�ye de etkisinin olmamasõnõ gerektirmesidir4.
Araştõrma sonuçlarõnõn regresyon analizi ile değerlendirme fikrini ilk olarak A�Hern ve
ark. (1988)30 ortaya atmõştõr. Meme kanseri vakalarõnda, tümördeki küçülmeyi VS ve
yaşam süresini GS olarak kabul etmişlerdir. Ancak istatistiksel sorunlarõ detaylõ olarak
tartõşmamõşlardõr. Daha sonra Fleming (1994)31, AIDS ve kanser ile ilgili klinik deneylerde
VS için meta analizi fikrini ileri sürmüştür. Ancak yaklaşõmõ, nicel (quantitatif) yerine
sadece nitel (qualitative) olmuştur. Daha sonra Daniels ve Hughes (1997)32, meta analizi
için bir model önermiş ve bu önerdikleri modele ait parametrelerin nasõl yorumlanacağõnõ
göstermişlerdir. Bu geliştirilen model PE�nin incelemesini temel almaktaydõ. Daniels ve
Hughes, DuMouchel33 �in 1994 de yayõnladõğõ makaledeki Bayesian yaklaşõmõnõ bir adõm
ileri götürerek, modeldeki parametrelerin tahmin edilmesi ve hipotez testlerinin
gerçekleştirilmesine olanak sağlamõşlardõr. Daha sonra Buyse ve ark. (2000)4, VS ve GS
değişkeninin sürekli değişken olmasõ durumu için meta-analitik yaklaşõmõ geliştirmişlerdir.
Bundan sonraki makalede Burzykowski ve ark. (2001)34 bir önceki yayõnlarõndaki
yaklaşõmlarõnõ sansürlü zaman değişkenlerine uygulamõşlardõr. Daha sonra Renard ve
ark.(2002)35; iki sürekli değişken olmasõ durumunun, VS ve GS değişkenlerinin kesikli
olmasõ durumuna yaklaşõmlarõnõ göstermişlerdir. Renard ve ark.(2002)35, Ordinal
sonlanõmlar olmasõ durumuyla ilgili bilgi vermiş ve bununla birlikte karõşõk (mixed), kesikli
ve sürekli sonlanõmlar ile ilgili çalõşmalarõnõ yayõnlamõşlardõr.
20
3.4.2 İki Normal Dağõlõmlõ Sonlanõm Olmasõ Durumu
Meta analitik yaklaşõmda anlaşõlmasõ en kolay durum, her iki sonlanõm değişkenin
sürekli ve normal dağõlõmlõ olmasõdõr. Ortak dağõlõmlarõnõn elde edilmesinin zor olmasõ
nedeniyle; ilgilenilen parametre tahmin edicilerinin kademeli olarak elde edilmesi uygun
olacaktõr. Bu konuyla ilgili olarak Buyse ve ark. (2000)29 iki aşamalõ yaklaşõmõ önermiştir.
3.4.2.1 İki Aşamalõ Yaklaşõm
Birinci aşama, (17) ve (18) numaralõ denklemlerdeki sabit etkiler �fixed-effects�
modeline dayanmaktadõr. µSi ve µTi araştõrmaya özgün sabitleri, α i ve βi�ler, Z�nin S ve T
üzerindeki i�inci araştõrmaya-merkeze özgün etkileri ve εSi ve εTi ilişkili (korele) hata
terimlerini göstermektedir. Hata terimlerinin sõfõr ortalamalõ normal dağõlõmlõ olduğu
varsayõlmaktadõr. Bu dağõlõmõn kovaryans matrisi (19) numaralõ denklemde verilmiştir29.
=Σ
TT
STSS
σσσ
(19)
İkinci aşamadaki varsayõm:
+
=
i
i
Ti
Si
T
S
i
i
Ti
Si
ba
mm
βαµµ
βαµµ
(20)
(20) numaralõ formülde eşitliğin sağ tarafõndaki ikinci kõsmõnõn da sõfõr ortalamalõ normal
dağõlõmlõ olduğu varsayõlmaktadõr. Bu dağõlõmõn yayõlõm matrisi aşağõda verilmiştir.
=
bb
abaa
TbTaTT
SbSaSTSS
dddddddddd
D (21)
Rasgele etkiler �Random effects� gösterimi de bu iki aşamanõn birleştirilmesiyle ortaya
çõkmaktadõr.
SijijiijSisijij ZaZmZS εαµ ++++=| (22)
21
TijijiijTiTijij ZbZmZT εβµ ++++=| (23)
Burada artõk µS ve µT sabit etkilerin ortalamasõ �fixed intercept� dõr. α ve β, Z�nin S ve T
üzerine olan sabit etkileridir. mSi ile mTi random intercept�ler ve ai ile bi, i-inci merkezde,
Z�nin S ve T üzerine olan random effect�leridir. Random effect vektörü (mSi, mTi, ai, bi)�nin
sõfõr ortalamalõ, normal dağõlõmlõ ve kovariyans matrisinin (21) numaralõ denklemdeki gibi
olduğu varsayõlmaktadõr. εSi ve εTi�ler için de (17) ve (18)�deki varsayõmlar geçerlidir29.
3.4.2.2 Deneme Düzeyinde Geçerlilik (Trial level surrogacy):
Vekil sonlanõm değişkenlerinin geçerliliğinin tespitindeki asõl amaç, uygulamanõn T
üzerindeki etkisini S�yi gözleyerek tahmin edebilmektir. Bu nedenle, i-inci klinik
denemede-merkezde, uygulamanõn T üzerine olan etkisinin tahmini değerlerinin kalitesi
konusunun incelenmesi önemlidir. Bu kalite kontrolünde, iki bilgi kaynağõ
kullanõlmaktadõr. Birincisi, i=1,...,N araştõrmada yada merkezde VS değişkeninin geçerliliği
ile ilgili elde edilmiş olan bilgilerdir. İkincisi, i=0 yani sadece Z�nin S üzerine olan
etkisinin bilinmesidir. Meta analizi verilerine, ister sabit etkiler �fixed effects� yani (17) ve
(18) numaralõ modeller, ister karõşõk etkiler �mixed effects� yani (22) ve (23) numaralõ
modeller uygulansõn, modellerdeki parametreler ve varyans bileşenleri hakkõnda tahmini
değerler elde edilebilmektedir29.
Yeni bir araştõrmada geçerli bir VS olmasõ durumunda tedavinin VS değişkenine
olan etkisi bilindiğinde, tedavinin GS üzerine olan etkisinin tahmin edilmesi, i=0 yani yeni
bir araştõrmada sadece Z�nin S üzerine olan etkisinin gözlenebildiğini düşünelim. T
hakkõnda bilgimiz olmasõn. Bu durumda VS değişkeni için aşağõdaki linear modeli (24)
uyguladõğõmõzda, rasgele etkiler modelinde tahmin yapõlmasõnda kullanõlacak olan
parametre tahmin edicileri elde edilecektir29.
jSjSj ZS 00000 εαµ ++= (24)
mS0 ve a0 için tahmin ediciler;
ααµµ ���,��� 0000 −=−= am SSS dõr.
22
Uygulamanõn (Z), S üzerine olan etkisi bilindiğinde, Z�nin T üzerine olan etkisinin
tahmin edilen değeri ile ilgilenmekteyiz. (β+b0|mS0,a0), formül (25) ve (26)�da verilmiş olan
ortalamalõ ve varyanslõ normal dağõlõm göstermektedir29.
−−
+=+
−
ααµµ
ββ0
01
000 ),|( SS
aaSa
SaSST
ab
SbS dd
dddd
ambE (25)
−=+
−
ab
Sb
aaSa
SaSST
ab
SbbbS d
ddddd
dd
dambVar1
000 ),|(β (26)
Bir VS değişkeninin deneme düzeyinde (Trial level) mükemmel olabilmesi için
(26)�da verilen koşullu varyansõn sõfõra eşit olmasõ gerekmektedir. Bir VS değişkeninin
deneme düzeyinde kalitesinin ölçütü tanõmlama katsayõsõ �Coefficient of Determination�
dõr.
bb
ab
Sb
aaSa
SaSST
ab
Sb
ambfTrial ddd
dddd
dd
RRiSii
==
−1
2,|
2)( (27)
Eğer ilgili varyans-kovaryans matrisi pozitif definit ise, yukarõda verilen ölçüt
birimsizdir ve 0-1 aralõğõnda değerler almaktadõr. b0�õn mS0 interceptinden bağõmsõz olarak
tahmin edilebildiği özel durumlarda (26) ve (27) numaralõ formüller aşağõdaki gibi
olacaktõr29.
aa
abbb
aa
ab
dddab
ddabE
2
00
000
)|var(
)()|(
−=+
−+=+
β
ααββ
ve buna bağlõ olarak da bbaa
ababrTrial dd
dRRii
22
|2
)( == olacaktõr. (28)
Eğer bu deneme/merkez düzeyinde (Trial level) uygulama etkileri birbirlerinin
katlarõ ise R2trial(r) =1 olacaktõr. Bu basitleştirilmiş şekline, indirgenmiş rasgele etkiler
23
�reduced random-effects� modeli ve orijinal hali olan (27) numaralõ modele tam rasgele
etkiler �full random-effects� modeli denilmektedir29 .
β+b0 için tahmini değer, (25) numaralõ formülün sağ kõsmõnõn ilgili parametre
tahmin edicileriyle yer değiştirmesiyle elde edilmektedir. Yeni denemedeki verilere (24)
numaralõ modelin uygulanmasõyla µS0 ve α0 dahil olmak üzere ilgili parametrelerin
kovaryans matrisi meta analizinden elde edilmektedir. İlgili tahmin aralõğõ, daha önceleri
güven aralõğõnõn hesaplanmasõnda kullanõlan varyansa, (26) numaralõ formüldeki sonucun
eklenmesiyle elde edilir29.
3.4.2.3 Bireysel Düzeyde Geçerlilik (Individual level surrogacy) R2indiv
Bir VS değişkeninin doğrulanmasõ (geçerli kõlõnmasõ) için Buyse ve Molenberghs
(1998) uygulamaya göre düzeltme yaptõktan sonra S ile T arasõndaki ilişkiyi
tanõmlamõşlardõr. Burada artõk S ve Z verildiğinde T�nin koşullu dağõlõmõ tanõmlanmalõdõr.
Daha önce gösterilen (17) ve (18) numaralõ denklemlerden aşağõdaki (29) numaralõ dağõlõm
elde edilebilir29 .
{ }12111 ;)(~,| −−−− −+−+− SSTSTTijSSTSijiSSTSiSiSSTSTiijijij SZNSZT σσσσσασσβµσσµ (29)
Buna benzer şekilde rasgele etkiler modelinden aşağõdaki (30) numaralõ dağõlõm elde
edilmektedir.
}
;)]()[()({~,|12
111
−
−−−
−
++−+++−+
SSTSTT
ijSSTSijiSSTSiSiiSSTStiTijijij SZabmmNSZT
σσσ
σσασσβµσσµ (30)
Her iki dağõlõmdaki (25, 26), düzeltme sonrasõ S ile T arasõndaki ilişki, bireysel düzeyde
geçerlilik R2indiv ile gösterilebilmektedir.
TTSS
STindiv SiTi
RRσσ
σεε
22
|2 == (31)
Bu R2indiv, daha önce düzeltilmiş ilişkide γZ ile gösterdiğimiz değeri birden fazla denemeye
genelleştirmektedir29 .
Buradan VS için yeni bir tanõmlama ortaya çõkmaktadõr. Bu tanõmlamayõ artõk R2Trial
ve R2individual üzerinde yapmak uygun olacaktõr.
24
3.4.2.4 Vekil Sonlanõm Özelliğinin Yeni Tanõmlamasõ
Uygulamanõn, deneme düzeyinde etkileri ile S ve T�nin linear regresyonundaki
eğim, tahmin yapmada kullanõşlõdõr. Bu regresyona ait R2 bize bu etkiler arasõndaki
ilişkilerin boyutu hakkõnda bilgi vermektedir. Bu değere R2Trial adõ verilmektedir. Bir VS
değişkeninin deneme düzeyinde geçerli olabilmesi için R2Trial değeri 1�e yeterince yakõn
olmalõdõr. Eğer R2Trial =1 olursa, uygulamanõn S�ye olan etkisi ile, T�ye olan etkisi hatasõz
olarak belirlenebilmektedir. Benzer şekilde bireysel düzeyde geçerlilik �individual level�
için S ve T�nin ilişkisi, R2individual ile temsil edilmektedir. Bir VS değişkeninin bireysel
düzeyde geçerli olabilmesi için R2individual değeri de 1�e yeterince yakõn olmalõdõr. Burada
γZ�nin karesi R2individual değerine çok yakõndõr. Burada da yine R2
individual =1 olmasõ
durumunda T�nin S ve Z ye göre koşullu dağõlõmõnõn varyansõ sõfõr olacaktõr. Yani Z ve S
ile T�nin değerleri hatasõz olarak tahmin edilebilecektir. İşte bu iki kritere göre geçerli olan
bir VS değişkeni gerçek anlamda VS özelliği göstermektedir29.
Ancak şunu belirtmekte de fayda vardõr: RE için Maximum Likelihood (ML)
sonuçlarõnõ verecek olan (22) ve (23) numaralõ modellerin (random effect) uygulanmasõnda
bazõ durumlarda yakõnsama (convergency) sorunuyla karşõlaşõlabilmektedir. Bu gibi
durumlarda daha basit olan (17) ve (18) numaralõ modelleri doğrudan uygulayarak, ikinci
aşamada R2Trial ve R2
individual için tahmin edicileri elde etmek faydalõ olacaktõr35.
3.4.3 Her İki Sonlanõmõn Sansürlü Zaman Değişkeni Olmasõ Durumu
3.4.3.1 Giriş
Her ikisinin de sürekli olduğu durumu genişleterek, her ikisinin de zaman değişkeni
olduğu durumu inceleyelim. Daha önce verilen model (17) ve (18) yerine ilişkili rasgele
zaman değişkenlerine uygun modeller kullanõlabilir. Bu modellerin uymasõ gerektiği
önemli bir özellik, bu iki değişken arasõndaki ilişkiyi gösteren bir değer sağlayabilmesidir.
Burada üzerinde düşünülmesi gereken bir kaç model vardõr. Bunlar; Copula modelleri
(Genest ve McKay,(1986)36; Shih ve Louis, (1996)37; Nelsen, (1999)38), Univariate
(Hougaard, (1995)39; Anderson,(1995)40) veya Bivariate (Xue ve Brookmeyer, (1996)41)
25
Propotional Frailty modelleri, Scale Change modelleri (Anderson, (1995)40) ve GEE
yaklaşõmõ kullanõlan marjinal modeller (Prentice ve Hsu, (1997)42) dir. Ancak Xue ve
Brookmeyer�in modeli dõşõndakilerden daha fazla esnekliğe sahip olmasõ nedeniyle Copula
modeli dir35.
Univariate Proportional Frailty ve Scale Change modelleri genelde pozitif ilişki
gerektirmektedir ki bu durum Copula modellerinde söz konusu değildir. GEE yaklaşõmõ ise
parametrik bivariate Survivor fonksiyonunu gerektirmektedir34.
Model (17) ve (18) yerine, Sij ve Tij�nin ortak sağ kalõm fonksiyonu aşağõdaki
model ile gösterilebilir.
{ } 0,)(),(),(),( >=≥≥= tstFsFCtTsSPtsFijij TSijij δ (32)
Burada )(),(ijij
tFsF TS marjinal sağ kalõm fonksiyonlarõnõ ve δC da [0,1 ]2 , 1R∈δ olan bir
dağõlõm fonksiyonunu göstermektedir. δC bir Copula fonksiyonudur ve Sij ile Tij arasõndaki
ilişkiyi göstermektedir. Bu modelin avantajõ marjinallerin, seçilen Copula fonksiyonuna
bağlõ olmamasõdõr35.
Burzykowski ve ark.(2001), uygulamanõn Sij ve Tij marjinal dağõlõmlarõ üzerine
etkisini modellemede �Proportional Hazard� modelini kullanmayõ uygun görmüşlerdir.
−= ∫
s
ijiSiS dxZxsFij
0
)exp()(exp)( αλ (33)
−= ∫
t
ijiTiT dxZxtFij
0
)exp()(exp)( βλ (34)
Burada iSλ ve
iTλ , denemeye/merkeze özgün (trial-specific) �Marjinal Baseline Hazard�
fonksiyonlarõdõr. ii ile βα , i-nci araştõrmada Z�nin T ve S�ye olan etkileridir. Model
(33) ve (34) için ortak �Baseline Hazard� fonksiyonu (araştõrmalar arasõ) kullanõlmasõ da
düşünülebilir. Bu Hazard fonksiyonlarõ parametrik olarak belirlenebilir veya Cox�un 197243
de klasik modelindeki gibi belirlenemeden bõrakõlabilir. Hazard fonksiyonlarõ
belirlendiğinde model (32) , (33) ve (34) için parametre tahmin edicileri ML ile elde
edilebilir. Alternatif olarak da Shih ve Louis�in (1995)37 önerdiği iki aşamalõ yaklaşõm
kullanõlabilir. Bu yaklaşõmda önce ijij TS FveF için marjinal sağ kalõm fonksiyonlarõ,
26
bağõmsõz olduklarõ varsayõlarak elde edilir. Sonra δ, elde edilen marjinal parametrelere göre
koşullandõrõlarak tahmin edilmektedir. Hazard fonksiyonu belirsiz bõrakõldõğõnda ise Shih
ve Louis�in 199537�de önerdiği, iki aşamalõ �Semi-parametrik� yöntem kullanõlabilir34.
Eğer model (32)�de belirtilen Copula fonksiyonu aşağõdaki gibi alõnõrsa,
( ) 10,)()(),( 11 ≤≤≤+= −− vuvuvuC δδδδ φφφ
δφ bir dağõlõmõn Laplace transformasyonu olduğunda, model (32) �Proportional Frailty�
modeline dönüşmektedir. Bu durum için iki farklõ �Proportional Frailty� modeli
geliştirilmiştir. Birincisi Clayton (1978)44 ve ikincisi ise Hougaard (1986)45.
Clayton modelinde
( ) 1,1),(1
>−+=−
−− δδδδδ vuvuC (35)
Sij ve Tij , δ >1 için pozitif korelasyonludur ve δ !1 de bağõmsõzdõr.
Hougaard modelinde Copula fonksiyonu,
{ } 1,)ln()ln(exp),(1
>
−+−−= δδδδδ vuvuC (36) şeklindedir.
Sij ve Tij , δ büyük olduğunda pozitif korelasyonludur ve δ !1 de bağõmsõzdõr.
Burzykowki ve ark. (2001)34, R2trial değerini hesaplamak için ikinci aşamada
indirgenmiş rasgele etkiler modelini kullanmayõ uygun bulmuşlardõr.
+
=
i
i
i
i
ba
βα
βα (37)
Model (37)�nin sağõndaki ikinci terim sõfõr ortalamalõ normal dağõlõm gösterdiği ve
kovaryans (dispersion) matrisinin aşağõdaki gibi olduğu varsayõlmaktadõr.
=
bbab
abaa
dddd
D (38)
27
3.4.3.2 Geçerlilik Kriteri
İki aşamalõ modelde, basit rastgele etkiler (�Reduced Random Effect�) modeli (37)
kullanõldõğõndan VS değişkeni S nin deneme düzeyindeki (trial level) geçerliliği Tanõmlama
katsayõsõ (�Coefficient of Determination�) (28) ile belirlenecektir34.
Daha önceleri belirtildiği gibi (model 31) VS için bireysel düzeydeki geçerliliğinin
belirlenebilmesi için, araştõrma ve uygulama etkilerine göre düzeltme yaptõktan sonra, Sij ve
Tij arasõndaki ilişkiyi gösteren bir değere ihtiyaç duyulmaktadõr. Hatõrlanacak olursa her iki
sonlanõmõn da normal dağõlõmlõ olduğu durumda bu ilişkiyi gösteren değer korelasyon
katsayõsõ idi ijSijT
R εε | model (31).
Her ikisinin de sansürlü zaman değişkeni olmasõ durumda aynõ değerin kullanõlmasõ
uygun değildir. Öncelikle bu iki sonlanõm arasõndaki ilişkinin non-linear olmasõ beklenir.
Sonra da Sij ve Tij arasõndaki ilişki, �Marjinal Baseline Hazard� fonksiyonunun şekline
bağlõdõr. Buradan, (33) ve (34) genel formlarõndaki gibi her araştõrma için ayrõ bir
korelasyon katsayõsõ olacaktõr. Sonuç olarak, Sij ve Tij arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde
korelasyon katsayõsõ uygun bir aday değildir34.
Bazõ Copula modelleri için, araştõrma ve uygulama etkilerine göre marjinal
dağõlõmlarõnda düzeltme yaptõktan sonra, Sij ve Tij arasõndaki ilişkinin boyutu δ ya bağlõ
olacaktõr. Bu nedenle δ ilişkinin boyutunu gösteren doğal bir adaydõr. Birkaç Copula
modelindeki değerlerin doğrudan birbiriyle kõyaslanmasõ ve yorumlanmasõnda sõkõntõlar
vardõr. Bu nedenle δ�nõn korelasyon katsayõsõna benzer özellikler gösterdiği bir
transformasyonu ile çalõşmak daha uygun olacaktõr34. Bu transformasyon sayesinde δ,
Kendall�s τ�ya dönüşebilmektedir. Model (32)�deki Copula modeli için δ ile Kendall�s τ
arasõnda aşağõdaki ilişki gösterilebilir36.
1),(),(41
0
1
0
−= ∫ ∫ dvduCvuC δδτ (39)
(Sij ,Tij) için Kendall τ, uyumluluk (concordance) ile uyumsuzluk (discordance)
olasõlõklarõ arasõndaki farka eşittir. Kendall�õn τ�su (-1, 1) aralõğõndadõr ve sõfõr değerini
aldõğõnda (Sij ,Tij) nin bağõmsõz olduğu kabul edilir. Model (38)�de görülüyor ki τ sadece Cδ
28
Copula fonksiyonuna bağlõdõr. Böyleyce δ, Sij ve Tij nin marjinal dağõlõmlarõndan
bağõmsõzdõr.
Kendall�õn τ�su ile δ arasõndaki ilişki Clayton ve Hougaard modellerinde basittir.
Clayton modelinde τ = (δ)/( δ +2) dir ve Hougaard modelinde τ = 1-(1/ δ) dir34. Bu ilişkiler
bize τ için ML tahmin edicisi τ� �yu ve δ içinde δ� tahmin edicinin hesaplanmasõna olanak
sağlamaktadõr36.
3.4.4 Copula Fonksiyonlarõ
Tanõm 1:
2-boyutlu copula, aşağõdaki özelikleri olan ve [ ] [ ]1,01,0: 2 →C şeklinde bir fonksiyondur:
1. Her [ ]1,0∈u için ( ) ( ) 00,,0 == uCuC (40)
2. Her [ ]1,0∈u için ( ) ( ) uuCveuuC == ,11, (41)
3. 2211 vuvevu ≤≤ olan her ( ) ( ) [ ] [ ]1,01,0,,, 2121 xvvuu ∈ için
( ) ( ) ( ) ( ) 0,,,, 21212121 ≥+−− uuCvuCuvCvvC (42)
Birinci özelliği sağlayan fonksiyon için �Grounded� denir. Üçüncü özellik ise tek
boyutlu azalmayan fonksiyonun iki boyutlu analoğudur. Bu özelliğe sahip bir fonksiyon
için 2-artan (2-increasing) denir38.
Aşağõdaki teorem, C fonksiyonuna neden �Copula� denildiğini açõklamaktadõr.
3.4.4.1 Sklar�õn teoremi
Rasgele değişken R nin dağõlõm fonksiyonu, bütün ℜ∈r lere )()( rRPrF ≤=
şeklinde olasõlõk değeri atayan F fonksiyondur. Bununla birlikte R1, R2 rasgele
değişkenlerin ortak dağõlõm fonksiyonu, bütün ℜ∈21, rr lere ),(),( 221121 rRrRPrrH ≤≤=
şeklinde olasõlõk değeri atayan H fonksiyonudur46.
29
Teorem 1: (Sklar`õn teoremi) H marjinalleri F1 ve F2 olan ortak dağõlõm fonksiyonu olsun.
Bu durumda her ℜ∈21, xx için aşağõdaki gibi bir �Copula� C vardõr.
( ))(),(),( 221121 xFxFCxxH = (43)
Eğer F1 ve F2 sürekli ise C tekdir. Aksi durumlarda C, yalnõz Range F1 x Range F2
de tanõmlõdõr. Eğer C bir Copula ve F1 ile F2 dağõlõm fonksiyonlarõ ise, Teorem 1�de
tanõmlanan H, marjinalleri F1 ve F2 olan ortak dağõlõm fonksiyonudur46.
H fonksiyonun marjinalleri, aşağõda gösterilen F1 ve F2 ile verilebildiği Nelson (1999) da
gösterilmiştir.
),()( 111 +∞= xHxFdef
ve ),()( 222 xHxFdef
+∞=
Bununla birlikte F1 ve F2�nin kendileri de dağõlõm fonksiyonlarõdõr. Sklar`õn
teoremi ile �Copula� kelimesinin kullanõmõ açõklõk kazanmaktadõr. Sklar(1996)47, bu terimi
�çok boyutlu dağõlõmõ kendi tek boyutlu marjinali ile ilişkilendiren (bağlayan )� fonksiyonu
adlandõrmak için kullanmõştõr ve Copula terimi matematik literatüründe ilk kez
Sklar(1959)46 da görülmüştür.
3.4.4.2 Çarpõm Copula`sõ
Özellikle uygulamalarda bağõmsõzlõğõn yapõsõ önemlidir.
Tanõm 2: R1 ve R2 rasgele değişkenlerinin bağõmsõz olabilmesi için gerek ve yeter koşul,
dağõlõm fonksiyonlarõ F1 ve F2 nin çarpõmlarõnõn ortak dağõlõm fonksiyonlarõ H�a eşit
olmasõdõr38.
Her ℜ∈21, rr için )()(),( 221121 rFrFrrH ⋅= (44)
Böylece bağõmsõzlõk Copula`sõ ∏=C aşağõdaki şekilde elde edilir;
∏∏=
=n
iin uuu
11 ),...,(
Bu tanõm aşağõdaki teorem ile açõklõk kazanmaktadõr.
30
Teorem 2: R1 ve R2 dağõlõm fonksiyonlarõ; F1 ve F2 sürekli ve ortak dağõlõmlarõ H olan
rasgele değişkenler olsun. Bu durumda R1 ve R2�nin bağõmsõz olabilmesi için yeter ve
gerek koşul;
∏=21RRC dir38.
Sklar`õn teoreminden biliyoruz ki aşağõdaki özelliği sağlayan tek bir C Copula vardõr.
))(),((),(),( 2211212211 rFrFCrrHrRrRP ==≤≤ (45)
Bağõmsõzlõk, ortak dağõlõm fonksiyonu H için denklem (43)�ün kullanõlmasõndan ve Π�de
görülebilmektedir.
)()())(),((),( 2211221121 rFrFrFrFCrrH ⋅== (46 )
3.4.4.3 Gaussian (Normal) Copula
Embrechts, McNeil ve Straumann(1999)48 Gaussian copula`yõ aşağõdaki gibi
vermiştir.
1221
)()(),(),(
12
11 drdrrrfvuC p
vudefGaussp ∫∫
−− Φ
∞−
Φ
∞−= (47)
Burada pf , n=2 ve korelasyon katsayõ ρ olan Bivariate normal yoğunluk fonksiyonunu
göstermektedir. Yukarõda verilen Gaussian Copula`sõndaki 21 ΦΦ ve , marjinallerin tek
boyutlu birikimli normal yoğunluk fonksiyonlarõnõ göstermektedir. Korelasyonun, ρ=0
olmasõ durumunda Gaussian copula`sõ aşağõdaki gibi olmaktadõr.
∏
∫∫
===
=−− Φ
∞−
Φ
∞−
içinvuuv
drrfdrrfvuCvudef
Gaussp
0),(
)()(),( 222
)()(
111
12
11
ρ (48)
31
[ ]1,0)(),( 2211 ∈ΦΦ rr olduğu sürece, (39) daki u,v yerine )(),( 2211 rr ΦΦ alõnabilmektedir.
Eğer r1 ve r2, R1 ve R2 rasgele değişkenlerin değerleri olarak düşünülürse (47)�den
aşağõdaki denklem elde edilir.
( ) ),()(),( 22112211 rRrRPrrC Gauss ≤≤=ΦΦρ (49)
Diğer bir değişle ( ))(),( 2211 rrCGauss ΦΦρ binormal birikimli olasõlõk fonksiyonudur38.
3.4.4.4 Gumbel-Hougaard Copula
Nelson(1999)38 kitabõnda Cα nõn bivariate ekstrem dağõlõmlarõnõn tanõmlanmasõnda
uygun olduğunu belirtmiştir.
[ ]
−+−−= ααα
α
1
)ln()ln(exp),( vuvuCdef
(50)
Buradaki α parametresi [1,∞) aralõğõndaki tüm değerleri alabilmektedir. α=1 için (50)�de
verilen Copula fonksiyonu carpõm Copula fonksiyonuna indirgenmektedir.
∏ == uvvuvuC ),(),(1
α→∞ durumunda ise ),(),min(),( vuMvuvuCdef
=→∞→α
α olacaktõr. Buradaki M�ninde
aslõnda bir Copula fonksiyonu olduğu gösterilebilir. Bununla birlikte herhangi bir C
Copulasõ için ),(),( vuMvuC ≤ dir ve M `ye de �Frechet � Hoffeding upper bound� adõ
verilmektedir38.
İki boyutlu )0,1max(),( −+= vuvuWdef
fonksiyonu, tüm C copula fonksiyonlarõ için
),(),( vuCvuW ≤ ifadesini sağlayacak olan Copula fonksiyonudur. Bu W fonksiyonuna
�Fréchet-Hoeffding lower bound �adõ verilmektedir38.
32
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
x
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
y
Kendall Tau=0.30 n=5000 Hougaard Copula
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
x
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
y
Kendall Tau=0.55 n=5000 Hougaard Copula
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
x
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
y
Kendall Tau=0.75 n=5000 Hougaard Copula
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
x
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
y
Kendall Tau=0.95 n=5000 Hougaard Copula
Şekil 3.4.1 Hougaard Copula için nokta grafikleri ve Kendall τ =0.5 için yoğunluğu.
Buradaki ilk 4 şekil farklõ τ değerleri için birikimli olasõlõk değerleri (F(a)=x ve F(b)=y)
olan Hougaard Copulasõ için nokta grafiklerini göstermektedir. Beşinci şekilde ise dikey
eksende Hougaard Copula için yoğunluk değerlerini göstermektedir. Burada u ile v yine
birikimli olasõlõk değerleridir.
Hougaard Copula Tau=0.5
33
3.4.4.5 Clayton Copula
Clayton modelinde ( ) 1,1),(1
>−+= ααααα vuvuC (51)
u ve v, α>1 için pozitif korelasyonludur ve α!1 de bağõmsõzdõr.
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
x
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
y
Kendall Tau=0.3 n=5000 Clayton Copula
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
x
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
y
Kendall Tau=0.55 n=5000 Clayton Copula
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
x
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
y
Kendall Tau=0.75 n=5000 Clayton Copula
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
x
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
yKendall Tau=0.95 n=5000 Clayton Copula
Clayton Copula Tau=0.5
Şekil 3.4.2 Clayton Copula için nokta grafikleri ve Kendall τ = 0.5 için yoğunluğu
Buradaki ilk 4 şekil farklõ τ değerleri için birikimli olasõlõk değerleri (F(a)=x ve
F(b)=y) olan Hougaard Copulasõ için nokta grafiklerini göstermektedir. Beşinci şekilde ise
34
dikey eksende Clayton Copula yoğunluk değerlerini göstermektedir. Burada u ile v yine birikimli olasõlõk değerleridir.
3.4.4.6 Copula Fonksiyonlarõnõn Diğer Önemli Özellikleri
Teorem 3: C bir copula olsun. Bu durumda her ]1,0[,,, 2121 ∈vvuu için:
|||||),(),(| 12121122 vvuuvuCvuC −+−≤− (52)
(52)�den anlaşõlõyor ki her C copula fonksiyonu kendi tanõm kümesinde (domain)
süreklidir. Copula fonksiyonlarõnõn diğer önemli bir özelliği de değişkenlerine göre kõsmi
türevleri ile ilgilidir38.
Teorem 4: C bir copula olsun. Her [ ]1,0∈u için, vC ∂∂ / kõsmi türevi hemen hemen
her [ ]1,0∈v için vardõr. Böyle u ve v için
1),(0 ≤∂∂≤ vuCv
dõr (53)
yukarõdaki ifade uC ∂∂ / kõsmi türev için de geçerlidir.
Bununla birlikte vvuCuCudef
v ∂∂=→ /),()( ve uvuCvCvdef
u ∂∂=→ /),()( fonksiyonlarõ
tanõmlõdõr ve hemen hemen tüm [0,1] aralõğõnda azalmayan fonksiyondur.
Bu teoremle ilgi bir örnek olmasõ açõsõndan Gumbel-Hougaard Copula (50) fonksiyonunun
u ya göre kõsmõ türevini incelemek uygun olacaktõr38.
[ ]
[ ]uuvu
xvuvuCu
vC u
11
1
,
)ln()ln()ln(
)ln()ln(exp),()(
−−− −−+−
−+−−=
∂∂=
αα
ααα
ααααα
(54)
[ ]1,0∈u ve α> 1 olduğu tüm ℜ∈α için Cα,u v�in sürekli artan fonksiyonu olmasõ
nedeniyle 1,
−uCα fonksiyonu tanõmlõdõr.
1,
−uCα den de anlaşõlacağõ gibi α değeri analitik
olarak elde edilememektedir. Bunun için sayõsal algoritmalar kullanmak gerekmektedir. Cα
nõn v ve u�ya göre simetrik olmasõ nedeniyle Cα nõn v�ye göre kõsmi türevi aynõ
parametreler seti için aynõ davranõşlarõ göstermektedir38.
35
3.4.4.7 Copula Fonksiyonundaki α Parametresinin Tahmini
İki aşamalõ yaklaşõm:
Birinci aşamada birikimli F(u) ve G(v) dağõlõmlarõ elde edilirken, ikinci aşamada
C(u,v) Copula fonksiyonundaki α parametresi tahmin edilir. Bu iki aşamalõ yaklaşõmõn
avantajõ, kolay anlaşõlõr olmasõ ve iki aşamaya ayrõlmasõ nedeniyle, neyin nerede nasõl
gerçekleştiğinin takip edilebilmesidir. Diğer taraftan birinci aşamadaki hatalarõn ikinci
aşamadaki işlemlere taşõnmasõ bir dezavantaj olarak karşõmõza çõkabilmektedir. Birinci
aşamada �Kaplan-Meier49� veya �Cox Proportional Hazard43� kullanõlabilir.
İkinci aşamada likelihood yaklaşõmõ veya Genest ve Rivest�in (1993)50 önerdiği
parametrik olmayan yaklaşõm kullanõlabir. Bu yaklaşõm X ve Y�nin marjinal yoğunluk
fonksiyonlarõnõ dikkate almayan nonparametrik bir yaklaşõmdõr ve α parametresi, Kendall
rank korelasyonu yaklaşõmõ ile tahmin edilmektedir. Farklõ Copula fonksiyonlarõ için elde
edilen tahmin edicilerin hangisinin veri ile daha uyumlu olduğunu Akaike kriteri,
Kolmogrov-Simirnov, Ki-kare veya yine Genest ve Rivest�in geliştirdiği yöntemle test
edilebilmektedir37.
Genest ve Rivest tarafõndan geliştirilen nonparametrik yaklaşõm
Archimedian Copula fonksiyonu için: { })()(),( 1 yxyxC ϕϕϕϕ += − Copula
fonksiyonunun [0,1] aralõğõnda tanõmlõ olan )()()( ' t
tttKϕϕ−= fonksiyonu ile tanõmlanabildiği
bilgisinden yararlanõlmaktadõr. Bununla birlikte ϕ nin doğasõ gereği, K(t) fonksiyonu (0,1)
aralõğõnda tanõmlõ olan bir dağõlõm fonksiyonudur. Archimedian Copula fonksiyonlarõ için
Kendall�õn τ korelasyon katsayõsõ aşağõdaki formül ile hesaplanabilmektedir38.
dttt)()(41 '
1
0 ϕϕρτ ∫+=
Genst ve Rivest (1993)50 tarafõndan tanõtõlan ve Frees ve Valdez (1998)51 de önerilen
nonparametrik çözümün avantajõ, marjinal dağõlõmlarla ilgili varsayõmlara gerek
duyulmamasõdõr. Bu durumda Copula fonksiyonundaki α parametresinin tahmin edicisi
aşağõdaki, τρ� istatistiği yardõmõyla elde edilebilmektedir.
36
−−
=
−−
=
∑∑
∑
+=
−
=
−
<
−
)])([(2
)])([(2
�
1
1
1
1
1
jiji
n
ij
n
i
jijiji
YYXXsignn
YYXXsignnτρ
<−=>
=01
0001
)(Xif
XifXif
Xsignburada
Aşağõdaki formülde de görüldüğü gibi Kendall�õn τ değeri, ϕ nõn bir fornksiyonu olarak
yazõlabilmektedir38.
dttt)()(41 '
1
0 ϕϕρτ ∫+= (55)
ϕ(t), α�nõn bir fonksiyonudur. Bu nedenle dttt)()(41�
'
1
0 ϕϕρτ ∫+= fonskiyonunun α için
çözümü α� tahmin edicisini verecektir.
Maksimum Likelihood Kullanõlan Parametrik Yaklaşõm
Bu bölümde copula fonksiyonundaki α parametresinin tahmini değerinin elde
edilmesi için daha iyi bilinen maksimum likelihood yöntemi tanõtõlacaktõr. Bu iki
yöntemden biri diğerinden üstün değildir. Ancak verilerde uzak veya aykõrõ gözlemler varsa
veya marjinal dağõlõmõ uçlarda birikmiş (heavy tailed) ise, Genest ve Rivest�in yöntemi
daha uygun olacaktõr. Çünkü verilerdeki uç değerlerden daha az etkilenmektedir (robust) ve
marjinal dağõlõmla ilgili herhangi bir varsayõmda bulunmamaktadõr. Eğer veri seti büyük ise
likelihood tahmin edicisi daha doğru olacaktõr37.
Kullanõlan veri; H(x,y) ortak dağõlõmlõ, F(x) ve G(y) sürekli marjinal dağõlõmlõ ve
C(F(x),G(y)) Archimedian Copulasõ (X1,Y1)...(Xn,Yn) ikililerden oluşmaktadõr. İlk olarak,
marjinal dağõlõmlarõ elde edilmelidir. Değişkenlerin zaman değişkeni olmasõ nedeniyle
nonparametrik veya semi-parametrik yaklaşõmlardan biri kullanõlabilmektedir. F(x) ve G(y)
için ampirik dağõlõm kullanõlacaktõr. Buradaki problem Likelihood denkleminin elde
edilmesi için sürekli marjinal dağõlõmlara ihtiyaç duyulmasõdõr. Bunun nedeni de
Likelihood fonksiyonunda kullanõlan bazõ Copula fonksiyonlarõnõn u,v E{1} deki
türevlerinin tanõmlõ olmamasõdõr37.
37
Likelihood Fonksiyonu
(C1,C2) ikilileri sansür zamanlarõ olsun. Bireyler j=1,�,n ile gösterilsin ve (T1,T2)
ile (C1j,C2j) survival fonksiyonlarõ sürekli olan bağõmsõz rasgele değişkenler olsun. Her j
için Xij = Tij /\ Cij ile δij =I{ Xij = Tij} değerleri gözlemlenmektedir.
S1 ve S2 için 21�� SveS tahmin edicileri non-parametrik �Kaplan-Meier� veya Semi
Parametrik �Cox Proportional Hazard� regresyonu ile elde edilebilir. (S1(X1) ve S2(X2))
yerine, her j=1,..,n için (uj,vj) yazõlsõn. Bu durumda (uj,vj), j=1,�,n verildiğinde α nõn Shih
ve Louis(1995)�de verilen likelihood değeri aşağõdaki gibi olacaktõr37.
)1)(1()1(
)1(
12
12
21
21
),(),(
),(),(),,(
jj
jj
jj
jj
jjj
jj
j
jjjj
jjj
j
vuxCvvuC
x
uvuC
vucvuL
δδα
δδα
δδαδδ
αα
−−−
−
∂∂
∂∂
= ∏∏ (56)
Clayton modelindeki marjinal hazard fonksiyonlarõ, tedaviyi gösteren değişken
dõşõnda, açõklayõcõ değişken veya değişkenlerin bulunduğu �Proportional Hazard� ile
modellendiğinde, ilişkinin göstergesi olan α parametresi, marjinal dağõlõmdan
belirlenebilmektedir. Bu nedenle Hougaard�õn (1987)45�de belirttiği gibi, Clayton
modelinde elde edilen α, ilişkiden daha farklõ bir şeyi göstermektedir. Bu sorun Hougaard
modelinde yoktur37.
Likelihood fonksiyonun hesaplanabilmesi için gereken kõsõmlar Çizelge 3.1.4 de
verilmiştir.
38
Çizelge 3.4.1 Hougaard ve Clayton Copula`larõn özellikleri.
Hougaard Clayton
),( vuCα [ ]
−+−− ααα
1
)ln()ln(exp vu [ ]( )0,1max /1 ααα −−− −+vu
)(tαϕ α)ln( t− )1(1 −α
αt
∈α [1,∞) [-1,∞) \ {0}
)(' tαϕ )ln()ln(ttt α
α − )1( α−−− t
dttt)()(41�
'
1
0 ϕϕρτ ∫+= 11 −−α
2+αα
∈τρ� [0,1] [-1,1) \ {0}
),( vuCu∂∂
[ ] [ ][ ] uvu
vuu
−+−−
−+−−+−+−
ααα
αααα
1
11)1(
)ln()ln(exp
))ln(())ln((*)ln( ( ) α
ααα
α
+−−
−−
++−1
)1(
1 vu
u
),( vuCv∂∂
[ ] [ ][ ] vvu
vuv
−+−−
−+−−+−+−
ααα
αααα
1
11)1(
)ln()ln(exp
))ln(())ln((*)ln( ( ) α
ααα
α
+−−
−−
++−1
)1(
1 vu
v
),( vuCuv ∂∂
∂∂
[ ] uvvu
vvu
vuu
−+−
−−+−
−+−++−−
+−+−
+−
ααα
αααα
αααα α
1
1)12(
1)1(
)ln()ln(exp
1*)]ln([*]))ln(())ln([(
*])))ln((())ln((((1[*)]ln([
)12(
)1()1(
)111(
*)1(
ααα
ααα−−
−−−−
++−
+
vu
vu
39
33..55 AAnnaalliizzlleerrddee KKuullllaannõõllaaccaakk VVeerrii SSeettlleerrii VVee ÖÖzzeelllliikklleerrii
o NSABP 1977 de C-01 protokolü ile başlatõlan klinik denemede 1983�e kadar
toplam 1166 hasta toplanmõştõr. Bu klinik denemede üç farklõ tedavi grubu
bulunmaktadõr. Sadece Op, Op + (5-Fluorouracil,semustine,vincristine) ve Op +
BCG52.
o C-02 protokolü ile anõlan ikinci klinik deneme 1984�de başlatõlmõştõr ve 1988
yõlõna kadar toplam 1158 hasta araştõrmaya katõlmõştõr. Sadece Op tedavisine
karşõlõk Op + 5FU+ Heparin tedavisi denenmiştir53.
o C-03 protokolü 1987�den başlayarak 1989�a kadar sürmüştür ve toplam 1081 hasta
bu klinik denemeye alõnmõştõr. Bu klinik denemede artõk kontrol grubu olan sadece
Op kolu kalkmõş, Op+5-Fu+(lomustine veya vincristine) ile Op+5-Fu+Leucovorin
kolu karşõlaştõrõlmak istenmiştir54.
o C-04 protokolünde 1989 ile 1990 yõllarõ arasõnda 2151 hasta toplanmõştõr. Bu
klinik denemede C-03 de başarõ gösteren Op+5-Fu+leucovorin tedavisine karşõn
Op+FU+LEV ve Op+FU+LV+LEV tedavileri araştõrõlmõştõr55.
Bütün bu protokollerde hasta takibi devam etmektedir. Toplanan veriler arasõnda yaş,
cins, tanõ tarihi, Dukes sõnõflamasõ, ilk nüks tarihi, ikinci kanserin görülme tarihi, pozitif
nod sayõsõ gibi değişkenler kayõt edilmiştir. Bu bilgiler hala güncellenmektedir. Bu klinik
denemeler ile ilgili özet bilgiler Çizelge 3.5.1�de verilmiştir.
40
Çizelge 3.5.1 NSABP protokollarõ (kolo-rektal kanseri) hakkõnda genel bilgiler.
Protokol
Yõllar
Tedavi gruplarõ
Ortalama takip
süresi(Ay)
Kişi sayõsõ
C-01
1977-
1983
Op
Op+5-Fluorouracil,semustine,vincristine
Op+BCG
108
394
379
393
C-02 1984-
1988 Op
Op+5Fu+heparin
91 345
340
C-03 1987-
1989 Op+5-Fu+(lomustine veya vincristine)
Op+5-Fu+leucovorin
79 514
519
C-04
1989-
1990
Op+FU+LV
Op+FU+LEV
Op+FU+LV+LEV
70
691
696
691
Eldeki C-01, C-02, C-03, C-04 veri setleri, analiz için aşağõdaki tedavi gruplarõna göre
düzenlenmiştir:
C-01a- Op ile Op+5-Fluorouracil,semustine,vincristine
C-01b- Op ile Op+BCG(pasteur)
C-01c- Op ile Op+BCG(conn)
C-02 - Op ile Op+5Fu+heparin
C-03 - Op+5-Fu+(lomustine veya vincristine) ile Op+5-Fu+leucovorin
C-04a- Op+FU+LV ile Op+FU+LEV
C-04b- Op+FU+LV ile Op+FU+LV+LEV
33..66 AAnnaalliizz vvee ssiimmuullaaşşyyoonnddaa KKuullllaannõõllaann PPaakkeett PPrrooggrraammllaarr
Simulasyon ve analizlerin tamamõ için S-plus paket programõ kullanõlmõştõr. Grafik özellikleri daha iyi olmasõ nedeniyle şekiller için SPSS 13 ve SPSS 14 paket programlarõ kullanõlmõştõr. S-Plus ile hazõrlanan komutlar ve fonksiyonlar ekte verilmiştir.
41
4. BULGULAR
Bu bölümde geçerliliğin belirlenmesinde kullanõlan kriterlerin önce A-Tek bir
araştõrma olmasõ durumunda incelenmiştir. PE ve RE kriterleri ile ilgili simülasyon
çalõşmasõyla, kullanõlan güven aralõğõ tahmin yöntemlerinin nekadar güvenilir olduğu
incelenmiştir. Sonra GS ve VS değişkenlerinin sürekli olmasõ durumu ve GS ve VS
değişkenlerinin kesikli olmasõ durumu için PE ve RE kriterleri ile ilgili bulgular verilmiştir.
Ardõndan B-Meta-Analitik Yaklaşõmda kullanõlan kriterlerin küçük bir Simülasyon
çalõşmasõ ile bu yaklaşõmõn nekadar güvenilir olduğu gösterilmeye çalõşõlmõştõr. Sonra her
iki sonlanõm değişkeninin sürekli olmasõ durumu ve ardõndan her iki değişkenin sansürlü
zaman değişkeni olmasõ durumu için meta analitik yaklaşõmda kullanõlan kriterler ile ilgili
bulgular verilmiştir. VS değişkeninin geçerliliği belirlendikten sonra yeni bir araştõrmada
tedavinin gerçek etkisinin vekil sonlanõm değişkenince tahmin edilmesi bölümünde yeni bir
araştõrmada tedavinin VS üzerine etkisi bilindiğinde GS için tahmini değerler ile ilgili
bulgular verilmiştir.
42
44..11 TTeekk bbiirr aarraaşşttõõrrmmaa oollmmaassõõ dduurruummuu
4.1.1 PE ve RE kriterleri ile ilgili simülasyon.
PE ve RE kriterleri için güven aralõklarõnõn elde edilmesinde kullanõlacak olan
Delta, Fieller(Friedmann,2001) ve Fieller(Gardiner,2001) yöntemlerinin özelliklerinin
incelendiği bir simülasyon çalõşmasõnõn sonuçlarõnõ gözden geçirmek uygun olacaktõr.
Yapõlan 1000 birimli ve 1000 tekrarlõ simülasyonda 2
1
XX
için elde edilen güven
aralõklarõnõn dağõlõmõ farklõ durumlar için incelenmiştir. Simülasyonda, 1X ve 2X
değişkenleri N~( iX ,1) dõr. Simülasyonda 1X =0,1,2 ve 2X =2,4,6 değerlerini almaktadõr.
Her ikili için korelasyon katsayõsõ 0.25, 0.50 ve 0.90 olarak alõnmõştõr.
Simulasyon parametrelerinin farklõ alõnmasõndaki amaç, farklõ oranlar 21 / XX ve
farklõ σ/X durumlarõnda tahmin yöntemlerinin performanslarõnõ incelemektir.
Delta yönteminin, düşük korelasyon ve düşük 1X , 2X değerleri için Fieller
yöntemlerinden daha iyi sonuçlar verdiği gözlenmiştir. Fieller-1 ile Fieller-2 arasõnda da
bazõ farklõlõklar gözlenmektedir. 1X =0 olduğunda Fieller-1 ile elde edilen güven aralõklarõ,
gerçek dağõlõmõn alt(%2.5) ve üst(%97.5) sõnõrlarõnõ %90 oranõnda kapsarken, Fieller-2 için
bu değer %40 dõr. Ancak tahmini güven aralõğõnõn alt ve üst sõnõr değerleri ile simüle edilen
dağõlõmõn %2.5 ve %97.5�inci değerleriyle olan farklara bakõldõğõnda, Fieller-2 yönteminin
daha iyi sonuçlar verdiği gözlenmiştir. 1X değeri artõkça bu farklõlõk daha da
belirginleşmekte ve Fieller-1 için hesaplanabilirlik azalmaktadõr. Simülasyon ile ilgili
sonuçlar çizelge 4.1.1 , 4.1.2 ve 4.1.3�de verilmiştir.
Çiz
elge
4.1
.1 H
er ik
isi b
irim
var
yans
lõ değişk
enin
ora
nõ i
çin
yapõ
lan
simül
asyo
n uy
gula
masõ s
onuç
larõ
(6,4,2
,02
1=
=X
X).
0 6
0 4
0 2 21
XX
ρ 0.
25
0.50
0.
90
0.25
0.
50
0.90
0.
25
0.50
0.
90
100
100
100
100
100
100
100
100
100
92.5
-91.
692
.5-8
2.7
68.5
-63.
210
0-98
.6
100-
94.4
93
.5-6
5.9
78.3
-78.
376
.9-7
6.9
74.2
-81.
5
0.01
72±0
.011
0.
0135
±0.0
01
0.00
29±0
.007
0.
0752
±0.0
22
0.05
89±0
.016
0.
0137
±0.0
09
-1.6
91±3
26.7
-3
3.7±
914.
6 0.
9078
±87.
4
Fiel
ler
1
% H
es.
% K
ap.
Alt
sõnõ
r fa
rkõ
Üst
sõnõ
r fa
rkõ
-0.0
210±
0.01
5 -0
.017
7±0.
018
-0.0
067±
0.02
2 -0
.079
7±0.
034
-0.0
662±
0.04
3 -0
.021
2±0.
056
4.14
8±55
5.0
102.
3±27
50.4
-3
1.7±
1612
.3
100
100
100
100
100
100
98.4
10
0 10
0
44.5
-56.
244
.2-5
7.2
44.6
-57.
548
.7-5
5.2
45.8
-56.
4 45
.6-5
5.5
53.5
-79.
50.
4-76
.9
0-81
.5
-0.0
014±
0.01
0 -0
.001
5±0.
009
-0.0
008±
0.00
7 -0
.002
±0.0
19
-0.0
019±
0.01
4 -0
.001
1±0.
008
0.03
92±0
.369
-0
.547
4±0.
420
-0.9
234±
1.23
3
Fiel
ler
2
% H
es.
% K
ap.
Alt
sõnõ
r fa
rkõ
Üst
sõnõ
r fa
rkõ
-0.0
023±
0.01
5 -0
.002
6±0.
018
-0.0
029±
0.02
2 -0
.002
7±0.
032
-0.0
054±
0.04
2 -0
.006
4±0.
056
2.33
±231
.6
69.1
±183
5.9
-29.
9±15
24.9
77.2
-0
100-
0 10
0-0
50.5
-0
99.9
-0
100-
0 0-
0 0.
8-0
66.4
-0
0.00
8±0.
011
0.03
42±0
.010
0.
0715
±0.0
07
-0.0
007±
0.02
1 0.
0619
±0.0
15
0.14
32±0
.011
-0
.803
8±0.
292
-0.5
328±
0.42
1 -0
.494
8±1.
22
Del
ta
% K
ap.
Alt
sõnõ
r fa
rkõ
Üst
sõnõ
r fa
rkõ
0.04
8±0.
016
0.08
14±0
.019
0.
1401
±0.0
23
0.15
34±0
.037
0.
2467
±0.0
46
0.41
80±0
.064
1.
558±
0.37
3 2.
1815
±0.4
91
3.51
4±0.
767
1000
tekr
ar
% H
es. =
=> H
esap
lana
bilir
lik o
ranõ
; %
Kap
. ==>
Güv
en a
ralõğõ a
lt ve
üst
sõnõrl
arõnõn
ger
çek
değe
rlerin
yüz
de k
açõnõ k
apsa
dõğõ
; A
lt sõnõr
fark
larõ
==>
dağõ
lõmõn
2.5
yüz
deliğ
i ile
tahm
ini a
lt sõnõrõ
n fa
rkõ (
yüzd
elik
-tahm
ini d
eğer
) ± st
anda
rt sa
pma
Üst
sõnõ
r far
klarõ =
=> d
ağõlõ
mõn
97.
5 yü
zdel
iği i
le ta
hmin
i üst
sõnõrõ
n fa
rkõ (
yüzd
elik
-tahm
ini d
eğer
) ± st
anda
rt sa
pma
44
Çiz
elge
4.1
.2 H
er ik
isi b
irim
var
yans
lõ değişk
enin
ora
nõ i
çin
yapõ
lan
sim
ülas
yon
uygu
lam
asõ s
onuç
larõ
(6,4,2
,12
1=
=X
X).
1 6
1 4
1 2 21
XX
ρ 0.
25
0.50
0.
90
0.25
0.
50
0.90
0.
25
0.50
0.
90
100
100
100
77.5
98
.4
100
0 0
24.5
0-0
0-0
0-15
.1
0-0
0-0
0-7.
5 --
---
----
- 23
.7-7
6.3
-0.1
236±
0.01
5 -0
.098
8±0.
012
-0.0
235±
0.00
6 -0
.404
6±0.
061
-0.3
230±
0.04
8 -0
.063
8±0.
008
----
- --
---
0.49
86±9
3.21
Fiel
ler
1
% H
es.
% K
ap.
Alt
sõnõ
r fa
rkõ
Üst
sõnõ
r fa
rkõ
0.12
08±0
.016
0.
0947
±0.0
17
0.02
01±0
.019
0.
3990
±0.0
59
0.31
75±0
.054
0.
0580
±0.0
42
----
- --
---
4.58
±172
.1
100
100
100
100
100
100
97.1
81
.4
100
45.7
-56.
644
.7-5
7.0
44.9
-57.
344
.7-5
4.7
44.6
-53.
8 43
.6-5
6.9
80.0
-59.
599
.4-9
9.6
0-75
.8
-0.0
015±
0.01
2 -0
.001
5±0.
009
-0.0
007±
0.00
6 -0
.003
4±0.
024
-0.0
024±
0.01
6 -0
.001
1±0.
007
-1.6
7±23
6.8
2.88
8±5.
86
-0.3
686±
0.34
6 Fi
elle
r2
% H
es.
% K
ap.
Alt
sõnõ
r fa
rkõ
Üst
sõnõ
r fa
rkõ
-0.0
014±
0.01
3 -0
.002
5±0.
015
-0.0
027±
0.01
9 -0
.002
5±0.
024
-0.0
029±
0.03
0 -0
.004
6±0.
042
-0.0
79±0
.352
-2
.705
±5.6
4 -0
.292
6±34
7.7
20.2
-1.8
96
.5-0
10
0-0
0-0
63.9
-0
100-
0 0-
0 0-
0 27
.1-0
-0.0
102±
0.01
2 0.
0182
±0.0
10
0.05
79±0
.007
-0
.073
0±0.
027
0.00
54±0
.018
0.
1022
±0.0
08
-1.6
29±0
.395
-1
.01±
0.29
1 -0
.217
0±0.
342
Del
ta
% K
ap.
Alt
sõnõ
r fa
rkõ
Üst
sõnõ
r fa
rkõ
0.02
70±0
.013
0.
0573
±0.0
16
0.11
36±0
.020
0.
0677
±0.0
26
0.14
76±0
.033
0.
3033
±0.0
47
0.74
96±0
.287
0.
97±0
.274
1.
627±
0.35
3
1000
tekr
ar
% H
es. =
=> H
esap
lana
bilir
lik o
ranõ
; %
Kap
. ==>
Güv
en a
ralõğõ a
lt ve
üst
sõnõrl
arõnõn
ger
çek
değe
rlerin
yüz
de k
açõnõ k
apsa
dõğõ
; A
lt sõnõr
fark
larõ
==>
dağõ
lõmõn
2.5
yüz
deliğ
i ile
tahm
ini a
lt sõnõrõ
n fa
rkõ (
yüzd
elik
-tahm
ini d
eğer
) ± st
anda
rt sa
pma
Üst
sõnõ
r far
klarõ =
=> d
ağõlõ
mõn
97.
5 yü
zdel
iği i
le ta
hmin
i üst
sõnõrõ
n fa
rkõ (
yüzd
elik
-tahm
ini d
eğer
) ± st
anda
rt sa
pma
45
Çiz
elge
4.1
.3 H
er ik
isi b
irim
var
yans
lõ değişk
enin
ora
nõ i
çin
yapõ
lan
simül
asyo
n uy
gula
masõ s
onuç
larõ
(6,4,2
,22
1=
=X
X).
62
42
22
21
XX ρ
0.25
0.
50
0.90
0.
25
0.50
0.
90
0.25
0.
50
0.90
0 0
100
0 0
20.9
0
0 0
----
- --
---
0-0
----
- --
---
0-0
----
- --
---
----
- --
---
----
- -0
.067
4±0.
007
----
- --
---
-0.3
015±
0.02
9 --
---
----
- --
---
Fiel
ler
1 %
Hes
.
% K
ap.
Alt
sõnõ
r fa
rkõ
Üst
sõnõ
r fa
rkõ
----
- --
---
0.06
48±0
.015
--
---
----
- 0.
2983
±0.0
37
----
- --
---
----
-
100
100
100
100
100
100
100
100
95.5
48.7
-53.
146
.2-5
5.3
47.1
-57.
049
.1-5
5.8
45.6
-56.
9 45
.8-5
9.0
77.5
-0
75.8
-0
83.3
-72.
5-0
.001
3±0.
014
-0.0
008±
0.01
0 -0
.000
6±0.
005
-0.0
044±
0.03
3 -0
.003
0±0.
021
-0.0
010±
0.00
7 45
.64±
1392
.0
-1.7
1±20
0.2
1.77
1±58
.5
Fiel
ler2
%
Hes
.
% K
ap.
Alt
sõnõ
r fa
rkõ
Üst
sõnõ
r fa
rkõ
-0.0
012±
0.01
1 -0
.001
6±0.
013
-0.0
020±
0.01
5 -0
.002
9±0.
018
-0.0
030±
0.02
1 -0
.004
9±0.
027
0.62
92±0
.510
0.
475±
0.36
4 -0
.097
±0.1
73
0-26
.4
57.6
-0
100-
0 0-
58.3
0-
0 10
0-0
0-13
.5
0-0
0-0
-0.0
296±
0.01
4 0.
0017
±0.0
10
0.04
44±0
.006
-0
.161
2±0.
037
-0.0
652±
0.02
4 0.
0595
±0.0
07
-3.2
4±0.
729
-2.2
7±0.
530
-0.7
12±0
.188
Del
ta
% K
ap.
Alt
sõnõ
r fa
rkõ
Üst
sõnõ
r fa
rkõ
0.00
76±0
.012
0.
0358
±0.0
14
0.08
83±0
.016
-0
.003
9±0.
020
0.06
02±0
.023
0.
1874
±0.0
31
0.40
2±0.
505
0.46
0±0.
366
0:34
5±0.
122
1000
tekr
ar
% H
es. =
=> H
esap
lana
bilir
lik o
ranõ
; %
Kap
. ==>
Güv
en a
ralõğõ a
lt ve
üst
sõnõrl
arõnõn
ger
çek
değe
rlerin
yüz
de k
açõnõ k
apsa
dõğõ
; A
lt sõnõr
fark
larõ
==>
dağõ
lõmõn
2.5
yüz
deliğ
i ile
tahm
ini a
lt sõnõrõ
n fa
rkõ (
yüzd
elik
-tahm
ini d
eğer
) ± st
anda
rt sa
pma
Üst
sõnõ
r far
klarõ =
=> d
ağõlõ
mõn
97.
5 yü
zdel
iği i
le ta
hmin
i üst
sõnõrõ
n fa
rkõ (
yüzd
elik
-tahm
ini d
eğer
) ± st
anda
rt sa
pm
46
4.1.2 Gerçek Sonlanõm ve Vekil Sonlanõm Değişkenlerinin Sürekli Olmasõ Durumu
Çizelge 4.1.4; model (6), (7) ve (9) için linear regresyon uygulamasõyla elde edilmiştir.
Çizelgeden de görüldüğü gibi sβ� hiçbir veri seti için anlamlõ bulunmamõştõr. Buna karşõlõk
β� ve α� sadece C-01b ve C-03 veri setleri için anlamlõ bulunmuştur p<0.05. Bu
çizelgedeki değerler kullanõlarak PE ve RE kriterleri Çizelge 4.1.5 ve 4.1.6 �da verilmiştir.
Çizelge 4.1.4 Farklõ protokollarda,yaşam süresi ve nüks süresinin sürekli olduğu varsayõldõğõnda elde edilen sonuçlar
Modelde tedaviden başka açõklayõcõ değişken yok
sβ� ± SE p β� ± SE p ρ( ββ �,�
s) α� ± SE p ρ(α� , β� )
C-01a -19.5 ±14.2 0.169 12.4±54.4 0.820 0.26 34.6±57.0 0.544 0.96
C-01b 14.2±11.2 0.207 117.3±39.2 0.003 0.28 113.3±44.3 0.006 0.96
C-01c 2.2±3.4 0.511 3.0±12.2 0.805 0.26 0.9±12.9 0.946 0.96
C-02 7.4±14.3 0.606 67.7±36.7 0.065 0.39 71.7±40.2 0.075 0.92
C-03 - 8.1±8.4 0.336 -87.4±22.1 <0.001 0.38 -98.3±25.4 <0.001 0.92
C-04a 0.54±2.9 0.854 -10.8±7.3 0.141 0.39 -14.6±8.7 0.093 0.92
C-04b 8.2±5.9 0.163 -10.4±14.9 0.486 0.39 -23.6±17.4 0.175 0.92
Modelde Açõklayõcõ değişkenlerin bulunmasõ durumunda
C-01bKova 19.1±10.4 0.068 131.7±38.5 0.001 0.28 123.3±40.7 0.003 0.96
C-03Kova -8.2±8.3 0.327 -78.0±20.7 <0.001 0.41 -88.1±23.9 <0.001 0.91
Parametre tahmin edicilerin korelasyonu yerine �Jackknife� tahmin edicileri kullanõlmõştõr.
47
Çizelge 4.1.5 Farklõ protokollarda,yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde PE kriteri
PE Delta %95GA Fieller2 %95GA Bootstrap %95GA a
C-01a 2.57 -12.84 , 17.99 NA -4.72 , 6.69
C-01b 0.89 0.69 , 1.06 0.61 , 1.09 0.58 ,1.08
C-01c 0.27 -5.42 , 5.95 NA -2.80 , 4.90
C-02a 0.89 0.51 , 1.27 NA 0.02 , 1.81
C-03a 0.91 0.73 , 1.08 0.72 , 1.13 0.63 , 1.30
C-04a 1.05 0.49 , 1.61 NA -0.63 , 3.45
C-04b 0.21 -1.05 , 4.61 NA -8.41 , 8.87
C-01bKova 0.85 0.70 , 1.01 0.63 , 1.01 0.56 , 1.02
C-03Kova 0.89 0.70 , 1.09 0.69 , 1.14 0.56 , 1.27 a 10 000 replikasyon
Çizelge 4.1.5�de farklõ veri setleri için PE değerleri verilmiştir. Delta ve Bootstrap
yöntemleri için %95GA her veri seti için elde edilirken, Fieller yöntemi ile sadece birkaçõ
için %95GA elde edilebilmiştir. Bu güven aralõklarõ incelendiğinde, Bootstrap GA�larõnõn
daha güvenilir olduğu gözlenmektedir. Örneğin; en etkin tedavinin bulunduğu C-03 veri
setinde PE=0.91 %95 Delta GA (0.73-1.08), %95 Fieller GA (0.72-1.13) ve %95 Bootstrap
GA (0.63-1.30) bulunmuştur. Buradan Bootstrap yönteminin Fieller�den, onunda Delta
yönteminden daha geniş aralõğa sahip olduğu görülmektedir.
48
Çizelge 4.1.6 Farklõ protokollarda,yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde RE kriteri
RE Delta %95GA Fieller2 %95GA Bootstrap %95GA a
C-01a 0.35 -1.63 , 2.35 NA -3.71 , 5.17
C-01b 1.04 0.80 , 1.27 0.84 , 1.75 0.83 , 1.52
C-01c 3.40 -65.21 , 71.87 NA -2.80 , 4.89
C-02 0.94 0.53 , 1.35 NA -0.01 , 2.31
C-03 0.89 0.71 , 1.07 0.71 , 1.13 0.62 , 1.27
C-04a 0.74 0.35 , 1.13 NA -0.43 , 1.69
C-04b 0.44 -0.26 , 1.14 NA -2.99 , 3.52
C-01bKova 1.07 0.87 , 1.27 0.90 , 1.47 0.89 , 1.58
C-03Kova 0.88 0.69 , 1.08 0.69 , 1.16 0.61 , 1.36
a 10 000 replikasyon
Çizelge 4.1.6�da her veri seti için RE değerleri, Delta ve Bootstrap GA verilmiştir.
Ancak birkaçõ için Fieller GA elde edilebilmiştir. Örneğin; en etkin tedavinin bulunduğu C-
03 veri setinde RE=0.89 %95 Delta GA (0.71-1.07), %95 Fieller GA (0.71-1.13) ve %95
Bootstrap GA (0.62-1.27) olarak bulunmuştur. Özellikle C-01c veri seti için elde edilen
güven aralõklarõ gerçek değerinden çok uzak görünmektedir. α ve β için elde edilen standart
hata değerleri büyük olduğunda Delta yönteminde bu tür sonuçlar gözlenebilmektedir.
49
4.1.3 Gerçek Sonlanõm ve Vekil Sonlanõm Değişkenlerinin Kesikli Olmasõ Durumu
Kullanõlan her iki sonlanõm değişkeni kesiklidir. Yaşam durumu için nüks durumunun
vekil sonlanõm özelliği incelenmiştir. Daha önce (6), (7) ve (9) ile verilmiş modeller
kullanõlarak lojistik regresyon analizi ile Çizelge 4.1.7�deki değerler elde edilmiştir.
Çizelge 4.1.7�den de görüldüğü gibi sβ� hiçbir veri seti için anlamlõ bulunmamõştõr. Buna
karşõlõk β� ve α� , sadece C-03 veri seti için anlamlõ bulunmuştur p<0.05. Çizelge 4.1.7
kullanõlarak elde edilen PE ve RE kriterleri Çizelge 4.1.8 ve 4.1.9�da verilmiştir.
Çizelge 4.1.7 Farklõ protokollarda,yaşam durumu ve nüks bilgisi incelendiğinde elde edilen sonuçlar
Modelde başka açõklayõcõ değişken yok
sβ� ± SE p β� ± SE p ρ( ββ �,�s
) α� ± SE p ρ(α� , β� )
C-01a 0.213±0.182 0.242 0.124±0.153 0.321 0.84 -0.053±0.153 0.729 0.54
C-01b 0.159±0.250 0.525 0.110±0.213 0.605 0.85 -0.008±0.212 0.970 0.51
C-01c -0.273±0.212
0.196 -0.077±0.167 0.644 0.79 0.162±0.167 0.332 0.62
C-02 -0.213±0.179
0.233 -0.212±0.153 0.165 0.86 -0.118±0.167 0.479 0.51
C-03 0.278±0.271 0.305 0.411±0.153 0.011 0.59 0.394±0.164 0.016 0.81
C-04a 0.030±0.090 0.739 0.086±0.057 0.131 0.63 0.098±0.059 0.097 0.78
C-04b 0.037±0.181 0.838 0.176±0.114 0.123 0.63 0.214±0.118 0.070 0.78
Modelde Açõklayõcõ değişkenlerin bulunmasõ durumunda
C-03Kova 0.318±0.274 0.245 0.428±0.137 0.018 0.62 0.330±0.140 0.033 0.78
50
Çizelge 4.1.8 Farklõ protokollarda, yaşam durumu için nüks bilgisinin VS özelliğinin belirlenmesinde PE kriteri.
PE Delta %95GA Fieller2 %95GA Bootstrap %95GA a
C-01a -0.71 -3.05 , 1.62 NA -8.94 , 7.37 C-01b -0.44 -3.34 , 2.45 NA -7.28 , 7.36 C-01c -2.54 -13.85 , 8.76 NA -17.29 , 17.36 C-02 -0.005 -0.85 , 0.84 NA -2.78 , 3.07 C-03 0.323 -0.75 , 1.40 -0.89, 2.37 -1.04 , 2.35
C-04a 0.65 -1.15 , 2.45 NA -5.53 , 7.99 C-04b 0.79 -1.07 , 2.65 NA -5.37 , 8.65 C-03kov -0.26 -0.77 , 1.29 -0.78, 1.94 -1.44 , 2.43
a 10 000 replikasyon
Çizelge 4.1.8�de yine en iyi sonuçlar C-03 veri seti için elde edilmiştir. Sonlanõm
değişkenlerinin kesikli olmasõ durumunda elde edilen PE ile ilgili güven aralõklarõ C-01c�de
de görülebildiği gibi (PE=-2.54, %95GA(-17.29, 17.36)) çok geniş olabilmektedir.
Çizelge 4.1.9 Yaşam durumu için nüks bilgisinin VS özelliğinin belirlenmesinde RE kriteri.
RE Delta %95GA Fieller2 %95GA Bootstrap %95GA a
C-01a -2.34 -19.31 , 14.63 NA -18.01 , 15.25 C-01b -13.8 -755.9 , 728.4 NA -13.08 , 13.83 C-01c -0.48 -3.20 , 2.45 NA -12.37 , 11.78 C-02 1.80 -2.49 , 6.08 NA -11.93 , 13.35 C-03 1.04 -0.54 , 1.55 0.57, 2.66 0.49 , 2.26
C-04a 0.87 0.15 , 1.61 NA -1.01 , 3.11 C-04b 0.82 0.16 , 1.48 NA -0.66 , 2.63 C-03kov 1.30 0.62 , 1.97 0.79, 4.20 0.28 , 2.91
a 10 000 replikasyon
Çizelge 4.1.9�da sonlanõm değişkenlerinin kesikli olmasõ durumunda yine en iyi sonuçlar
C-03 veri seti için elde edilmiştir. Sonlanõm değişkenlerinin kesikli olmasõ durumunda elde
edilen RE ile ilgili güven aralõklarõ (RE=1.04, %95 Bootstrap GA 0.49,2.26)) bulunmuştur.
51
44..22 MMeettaa--AAnnaalliittiikk YYaakkllaaşşõõmm
4.2.1 Simülasyon Çalõşmasõ
Meta-analitik yaklaşõmõn bulgularõnõ incelemeden önce, iki aşamalõ yöntemin geçerliliği
ile ilgili simülasyon sonuçlarõnõ incelemek uygun olacaktõr. Daha önce sözü edilen rasgele
etkiler modeli kullanõlarak yapõlan simülasyondan elde edilen sonuçlar bize bu yaklaşõmõn
uygunluğu hakkõnda bilgi verebilecektir.
SijijiijSisijij ZaZmZS εαµ ++++=| (22)
TijijiijTiTijij ZbZmZT εβµ ++++=| (23)
Simülasyon model (22) ve (23) kullanõlarak yapõlmõştõr. Parametre tahmin edicileri meta-
analitik yaklaşõm ile elde edilmiş olup Çizelge 4.2.1�de gösterilmiştir.
Çizelge 4.2.1 Model (22) ve (23) da gösterilen Rastgele etkiler için elde edilen simülasyon sonuçlarõ.
Parametre Gerçek
değeri
Tahmin edicisi
Ortalama Std.Sap
µT 20 20.03 0.14
µS 15 14.99 0.15
β 1.8 1.81 0.16
α 1.3 1.29 0.16
Corr(εT ,εS) 0.8 0.799 0.01
Cor(mT,mS) 0.3 0.318 0.13
Cor(a,b) 0.9 0.896 0.028 εT ,εS, mT,mS,a,b~N(0,1)
Simülasyon uygulamasõnda 1000 bireyli ve 50 merkezli veri seti için 100 tekrar
çalõşõlmõştõr. Çizelgeden de görüldüğü gibi, iki aşamalõ yöntem ile elde edilen değerler
gerçek değerlere çok yakõn olmaktadõr.
52
4.2.2 Her İki Sonlanõm Değişkeninin Sürekli Olmasõ Durumu
Her iki sonlanõm değişkeninin sürekli olmasõ durumu en kolay anlaşõlanõdõr. Meta-
analitik yaklaşõmõ önce bu durum için incelemek daha doğru olacaktõr. Bu nedenle gerçekte
sansürlü zaman değişkenleri olan yaşam süresi ve nükse kadar geçen süreyi sadece
uygulama amacõyla normal dağõlõmlõ varsayarak meta-analitik yaklaşõm uygulanmõştõr.
Daha önce belirtildiği gibi R2Trial; vekil sonlanõm değişkeni ve gerçek sonlanõm
değişkeni için, merkezler bazõnda elde edilen tedavinin katsayõlarõna uygulanan regresyon
analizindeki R2dir. Buna benzer şekilde diğer kriterimiz R2indiv model (22) ve (23)�deki
hata terimlerine uygulanan regresyon analizinde elde edilen R2 dir. Veri setleri için elde
edilen sonuçlar Çizelge 4.2.2�de verilmiştir. R2Trial ve R2
indiv hesaplanmasõnda kullanõlan
değerlerin ikili dağõlõmõ Şekil 4.2.1�de gösterilmektedir
Çizelge 4.2.2 Yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde R2 kriteri lineer regresyon.
R2Trial Bootstrap GA a R2
indiv Bootstrap GA a R2Trial** Bootstrap GA a
C-01 0.856 0.732 , 0.940 0.930 0.895 , 0.952 0.887 0.796 , 0.942
C-02 0.779 0.525 , 0.915 0.859 0.792 , 0.888 0.812 0.582 , 0.928
C-03 0.830 0.687 , 0.913 0.861 0.825 , 0.893 0.852 0.740 , 0.917
C-04 0.821 0.685 , 0.892 0.846 0.818 , 0.869 0.839 0.728 , 0.899
C-03kov 0.800 0.562 , 0.872 0.846 0.898 , 0.952 0.803 0.668 , 0.885 a 10 000 replikasyon ** orjinden
Yaşam süresi ve nükse kadar geçen sürenin sürekli değişkenler olduğu varsayõlarak
uygulanan linear regresyon analizinde elde edilen R2 değerleri Çizelge 4.2.2�de verilmiştir.
C-01 için R2Trial=0.856, %95 Bootstrap GA(0.732, 0.940), R2
indiv=0.930, %95 Bootstrap
GA(0.895, 0.952) bulunmuştur. Eğer değişkenlerimiz gerçekten sürekli olsaydõ bu durumda
vekil sonlanõm değişkenimizin geçerli olduğunu söyleyebilmek mümkün olacaktõ.
53
C01
ErrorT
Erro
rS
-1000 0 1000
-100
00
1000
2000
C02
ErrorT
Erro
rS
-1000 -500 0 500
-500
050
0
C03
ErrorT
Err
orS
-800 -600 -400 -200 0 200 400
-800
-600
-400
-200
020
040
0
C04
ErrorT
Erro
rS
-600 -400 -200 0 200 400
-600
-400
-200
020
040
0
Şekil 4.2.1 İki aşamalõ yaklaşõmõ ile VS (S) ve GS (T) değişkenleri için Lineer regresyon ile elde edilen hata terimleri ve parametre tahmin edicileri. Buradan R2
indiv ve R2trial kriterlerinin hesaplandõğõ verilerinin nasõl bir
dağõlõm gösterdiği anlaşõlmaktadõr
-300 -100 100 300 500Beta
C02
-400
-200
0
200
400
Alfa
-600 -400 -200 0 200 400Beta
C03
-600
-400
-200
0
200
400
Alfa
-600 -100 400 900
C01
Alfa
-500
-100
300
700
Beta
-300 -200 -100 0 100 200 300Beta
C04
-400
-200
0
200
400
Alfa
54
4.2.3 Her İki Değişkenin Sansürlü Zaman Değişkeni Olmasõ Durumu
Çizelge 4.2.3�de her iki sonlanõm değişkenimizin de sansürlü olduğunu göz önüne alarak
(6) ve (7) ile gösterilen modeller için �Cox Proportional Hazard� regresyonu uygulanmõştõr.
Bu yol ile, her bir veri seti için α ve β değerleri elde edilmiştir. α ve β arasõndaki korelasyon
�Jackknife� yöntemiyle elde edilmiştir.
Çizelge 4.2.3 Cox regresyon analizinde, tedavinin nüksüz sağ kalõm (VS) ve Yaşam süresi (GS) için parametre tahmin edicileri.
Model-1: Sadece Tedavi modelde Model-2: Tedavi + Pozitif Nod sayõsõ
β� ± SE α� ± SE Cor(β,α) β� ± SE α� ± SE Cor(β,α)
C-01 -0.042 ±0.040 0.051±0.051 0.730 -0.065±0.041 0.026±0.053 0.740
C-02 -0.092±0.056 -0.063±0.070 0.618 -0.087±0.057 -0.091±0.071 0.615
C-03 -0.186±0.051 0.0003 -0.163±0.053 0.002 0.826 -0.169±0.051 0.001 -0.141±0.054 0.009 0.826
C-04 -0.070±0.040 -0.088±0.043 0.04 0.815 -0.065±0.040 -0.088±0.043 0.04 0.815
C-03 ve C-04 veri setlerinde üst simge olarak yazõlõ bulunan değerler p değerleridir. Diğer veri setlerinde
p>0.05 bulunmuştur.
Çizelge 4.2.3 Cox regresyon analizinde, tedavinin nüksüz sağ kalõm (VS) ve Yaşam süresi
(GS) için parametre tahmin edicilerini iki farklõ model için göstermektedir. Buradan elde
edilen değerlere ile PE, RE kriterleri hesaplanacaktõr.
Burada C-01 veri seti için elde edilen parametre tahmin edicilerinin işaretlerinin
farklõ olduğu dikkati çekmektedir. Bunun nedeni karşõlaştõrõlan tedaviler arasõndaki
farklõlõğõn çok az olmasõdõr.
55
4.2.3.1 Sansürlü Zaman Değişkeni İçin RE
Sansürlü zaman değişkenlere uygulamasõ sonucu elde edilen değerler Çizelge
4.2.3�de ve buradan elde edilen RE kriteri ile ilgili GA Çizelge 4.2.4�de verilmiştir.
Çizelge 4.2.4 RE için Delta, Fieller ve Bootstrap yöntemleriyle elde edilen güven aralõklarõ
Model-1: Sadece Tedavi Modelde
Gözlenen Delta %95GA Fieller2 %95GA Bootstrap %95GA a
C-01 -1.18 -3.75 , 2.11 NA -17.06 , 16.76 C-02 1.49 -1.50 , 3.98 NA -8.92 , 10.08 C-03 1.15 0.73 , 1.55 0.79 , 1.96 0.79 , 2.01 C-04 0.76 0.28 , 1.25 -0.63 , 3.05 -0.25 , 1.67
Model-2: Tedavi + Pnod Modelde C-01 -3.15 -14.95 , 9.95 NA -20.78 , 20.07 C-02 0.95 -0.24 , 2.15 NA -5.87 , 7.58 C-03 1.20 0.69 , 1.71 0.80 , 2.68 0.74 , 2.67 C-04 0.74 0.22 , 1.25 -1.28 , 2.33 -0.45 , 2.01
a 10 000 replikasyon
Çizelge 4.2.3 kulanõlarak elde edilmiş olan Çizelge 4.2.4�de model-1 ve model-2
için RE hesaplanmõştõr. Burada yine en dar Bootstrap GA ve RE değeri 1�e en yakõn olan
sonuçlar C-03 veri setinde gözlenmiştir. Çizelge 4.2.3�de elde edilmiş olan β� , α� ve RE
kriteri için Bootstrap dağõlõmlarõ Şekil 4.2.2 ve Şekil 4.2.3�de gösterilmektedir.
56
C 01
alfa
beta
-0.1 0.0 0.1 0.2
-0.2
0-0
.15
-0.1
0-0
.05
0.0
0.05
0.10
t rt
C 01
trt
-30 -24 -18 -12 -6 0 6 12 18 24 30
010
0020
0030
0040
0050
00
B e ta / A lfa C02
trt
alfa
beta
-0.3 -0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2
-0.2
-0.1
0.0
0.1
C02
trt
-20 -16 -12 -8 -4 0 4 8 12 16 20
050
010
0015
0020
0025
0030
00
Beta / Alfa
C03
trt
alfa
beta
-0.3 -0.2 -0.1 0.0
-0.3
-0.2
-0.1
0.0
C03
trt
0.0 0 .3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1 2.4 2.7 3.0
020
040
060
080
0
Beta /Alfa
C04
trt
alfa
beta
-0.25 -0.20 -0.15 -0.10 -0.05 0.0 0.05
-0.2
0-0
.15
-0.1
0-0
.05
0.0
0.05
0.10
C04
trt
-1.50 -1 .05 -0.60 -0.15 0.30 0.75 1.20 1.65 2.10 2.55
050
010
0015
00
Be ta / Alfa
Şekil 4.2.2 Model-1 için Bootstrap ile elde edilen (Beta, Alfa) ve (Beta/Alfa) dağõlõmlarõ.
57
alfa
beta
-0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2
-0.2
0-0
.15
-0.1
0-0
.05
0.0
0.05
0.10
C 01
-30 -26 - 22 -18 -14 -10 -6 -2 2 6 10 14 18 22 26 30
010
0020
0030
0040
00
B e ta / A lfa
C 01
alfa
beta
-0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2
-0.3
-0.2
-0.1
0.0
0.1
C 0 2 C 0 2
-1 5 -1 3 -1 1 -9 -7 -5 - 3 -1 1 3 5 7 9 1 1 1 3 1 50
500
1000
1500
2000
2500
3000
B e ta / A lf a
C 03
alfa
beta
-0.3 -0.2 -0.1 0.0 0.1
-0.3
-0.2
-0.1
0.0
C 03
0.0 0 .4 0 .8 1 .2 1 .6 2 .0 2 .4 2 .8 3 .2 3 .6 4 .0
050
010
0015
00
B e ta / A lfa
C04
alfa
beta
-0.2 -0.1 0.0 0.1
-0.2
-0.1
0.0
0.1
C04
-2.0 -1.4 -0.8 -0.2 0.4 1.0 1.6 2.2 2 .8 3.4 4.0
020
040
060
080
010
0012
0014
00
Beta / A lfa
Şekil 4.2.3 Model-2 için Bootstrap ile elde edilen (Beta, Alfa) ve (Beta/Alfa) dağõlõmlarõ.
58
4.2.3.2 Sansürlü Zaman Değişkeni İçin Meta-analitik Yaklaşõm ile R2trial
Her iki sonlanõm değişkenin sansürlü zaman değişkeni olduğu göz önüne alõnarak,
merkezler için elde edilen β� ve α� kullanõlarak hesaplanan R2trial değerleri Çizelge
4.2.5�de verilmiştir. Burada yine en yüksek değer C-03 veri seti için elde edilmiştir 0.761
(0.550-0.872). Bu değere bakarak nükse kadar geçen sürenin yaşam süresi için orta -iyi
ölçekli bir vekil sonlanõm olduğunu söylemek mümkündür. Modele, ilave değişken (Pnod)
alõnmasõnõn merkezlerde bulunan kişi sayõsõnõn az olmasõndan dolayõ, R2trial değerlerinde
düşmelere neden olduğu gözlenmiştir. Veri setleri için merkezler bazõnda elde edilen
β� ve α� değerlerinin nokta grafikleri Şekil 4.2.4 ile Şekil 4.2.11 arasõnda
gösterilmektedir.
Çizelge 4.2.5 Cox regresyon analizi ile, nüks süresi(VS) ve Yaşam süresi (GS) için R2trial kriteri ve ilgili
Bootstrap GA.
Model Tedavi Tedavi+Pnod
R2trial %95(GA) R2
trial %95(GA)
C-01 0.641 (0.432-0.782) 0.619 (0.254-0.796)
C-02 0.223 (0.008-0.503) 0.156 (0.000-0.372)
C-03 0.761 (0.550-0.872) 0.673 (0.446-0.852)
C-04 0.560 (0.404-0.687) 0.474 (0.333-0.625)
*Çizelge de verilen güven aralõğõ 1000 lik bootstrap uygulanarak elde edilmiştir.
59
-1.6 -1.1 -0.6 -0.1 0.4 0.9 1.4beta
C01
-2
-1
0
1
2
alfa
Sadece Tedavi
Şekil 4.2.4 C-01�de model-1 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ
Şekil 4.2.5 C-01�de model-2 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ
-2 -1 0 1 2 3 4beta
C01
-2
0
2
4
alfa
Tedavi+Pnod
60
Şekil 4.2.6 C-02�de model-1 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ
Şekil 4.2.7 C-02�de model-2 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ
-0.95 -0.70 -0.45 -0.20 0.05 0.30 0.55beta
C02
-3
-2
-1
0
1
2
alfa
Sadece Tedavi
-2 -1 0 1 2 3 beta
C02
-8
-6
-4
-2
0
2
alfa
Tedavi+Pnod
61
Şekil 4.2.8 C-03�de model-1 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ
Şekil 4.2.9 C-03�de model-2 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ
-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5beta
C03
-2
-1
0
1
alfa
Sadece Tedavi
-6 -4 -2 0 2beta
C03
-4
-3
-2
-1
0
1
2
alfa
Tedavi+Pnod
62
Şekil 4.2.10 C-04�de model-1 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ.
Şekil 4.2.11 C-04�de model-2 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ
-4 -3 -2 -1 0 1 2beta
C04
-4
-3
-2
-1
0
1
2
alfa
Tedavi+Pnod
-1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5beta
C04
-3
-2
-1
0
1
2
alfa
Sadece Tedavi
63
4.2.3.3 Sansürlü Zaman Değişkeni İçin Meta-analitik Yaklaşõm ile R2indiv
Sonlanõm değişkenlerinin sansürlü zaman değişkenleri olmasõ nedeniyle R2indiv,
Copula yaklaşõmõyla belirlenmiştir. Bu nedenle uygulanan �Cox- Proportional Hazard�
analizinde elde edilen birikimli sağ kalõm değerleri arasõndaki ilişkiyi kullanarak R2indiv
hesaplanmalõdõr. Ancak elde edilen orijinal dağõlõmõn kendisinin mi yoksa, onun Ampirik
dağõlõmõnõn mõ kullanõlmasõnõn daha uygun olduğunu göstermek amacõyla her iki dağõlõm
için uyum iyiliği(GOF) testleri uygulanmõştõr. R2indiv değerlerinin, modelde açõklayõcõ
değişken sayõlarõna bağlõ olarak da nasõl değiştiğini görmek amacõyla her veri seti için 6
farklõ �Cox Proportional Hazard� modeli uygulanmõştõr. Bunlar sõrasõyla;
0. Modelde hiç açõklayõcõ değişken yok
1. Modelde sadece tedavi var
2. Modelde tedavinin yanõnda Pnod
3. Modelde tedavinin yanõnda Dukes
4. Modelde tedavinin yanõnda Pnod ve Dukes
5. Modelde tedavinin yanõnda Pnod, Dukes, Cins ve Yaş�dõr.
Her veri setine uygulanan bu modeller sonucunda elde edilen birikimli sağ
kalõmlarõn orijinal ve ampirik dağõlõmlarõnõn nokta grafikleri Şekil 4.2.12�den 4.2.19�a
kadar gösterilmektedir.
Her model için ampirik ve orjinal dağõlõmlar kullanõlarak likelihood ve
Genest&Rivest yöntemleriyle Kendall τ değeri elde edilmiştir. Elde edilen Kendall τ�nun
Clayton ve Hougaard Copula�larõna uyum iyiliği testleri uygulanmõştõr. Uyum iyiliği
testlerinde Komogrov-Simirnow testi kullanõlmõştõr. Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test
sonuçlarõ Çizelge 4.2.6 - 4.2.9�da verilmiştir. Çizelgeler(4.2.6-4.2.9) incelendiğinde
ampirik dağõlõm kullanõlarak elde edilen uyum iyiliği test sonuçlarõnõn daha iyi olduğu
gözlenmiştir. Likelihood yöntemiyle orijinal dağõlõm için Hougaard Copula�sõnda
singularity sorunu gözlenmiştir.
64
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C01 modelde açõklayõcõ değişken yok
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C01 modelde açõklayõcõ değişken yok
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C01 sadece Tedavi
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Amp(
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity)
C01 sadece Tedavi
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C01 Tedavi+Pnod
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C01 Tedavi+Pnod
sol=orijinal, sağ=Ampirik dağõlõm
Şekil 4.2.12 C-01 veri setine uygulanan 0, 1 ve 2 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ.
65
0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity
C1 Tedavi+dukes
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C01 Tedavi+dukes
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity
C01 Tedavi+Pnod+Dukes
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C01 Tedavi+Pnod+Dukes
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C01 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C01 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas
sol=orijinal, sağ=Ampirik dağõlõm
Şekil 4.2.13 C-01 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ.
66
Çiz
elge
4.2
.6 C
-01
veri
seti
için
iki s
onla
nõm
değ
işke
ni a
rasõn
daki
iliş
kini
n be
lirle
nmes
inde
, Lik
elih
ood
ve G
enes
t&Ri
vest
tahm
in y
önte
mle
rinin
orij
inal
-am
pirik
dağõlõ
mla
r kul
lanõ
lara
k el
de e
dile
n α�
tahm
in e
dici
nin
Cla
yton
ve
Hou
gaar
d co
pula
mod
elle
rinde
karşõlõk
gel
en K
enda
ll τ(
Tau)
değ
erle
ri ve
uy
um iy
iliği
test
sonu
çlarõ .
Mod
el
0 1
2 3
4 5
Lik
elih
ood
Tau
p
Tau
p
Tau
p
Tau
p
Tau
p
Tau
p
C
lay1
0.51
4 *
0.51
3 *
0.50
2 *
0.50
6 *
0.50
0 *
0.47
9 *
C
lay2
0.71
3 0.
023
0.41
7 2x
10-6
0.58
4 0.
005
0.45
7 6x
10-5
0.54
5 3x
10-5
0.47
6 6x
10-4
H
oug1
0.59
0 *
0.58
8 *
0.57
0 *
0.53
6 *
0.53
4 *
0.51
4 *
H
oug2
0.82
4 0.
001
0.70
1 3x
10-5
0.70
8 0.
030
0.64
8 0.
001
0.64
8 1x
10-4
0.60
2 0.
003
Gen
est&
Riv
est
C
lay1
0.83
8 *
0.70
6 *
0.66
1 *
0.62
2 *
0.59
2 *
0.56
3 *
C
lay2
� 0.
020
� *
� 5x
10-4
� 1x
10-5
� 2x
10-6
� 1x
10-5
H
oug1
� *
� *
� *
� *
� *
� *
H
oug2
� 0.
003
� 2x
10-5
� 0.
116
� 5x
10-4
� 0.
003
� 0.
012
1
Orij
inal
dağõlõ
m,
2
A
mpi
rik d
ağõlõ
m,
xx
sin
gula
rity
soru
nu v
ar ,
*
p
<3x1
0-7
. 0-
> m
odel
de a
çõkl
ayõcõ d
eğiş
ken
yok
1-
> sa
dece
Ted
avi
2-
> Te
davi
+Pno
d 3->
Ted
avi+
Duk
es
4-
>Ted
avi+
Pnod
+Duk
es
5->
Teda
vi+P
nod+
Duk
es+C
ins+
Yas
67
0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C02 modelde açõklayõcõ değişken yok
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C02 modelde açõklayõcõ değişken yok
0.7 0.8 0.9 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C02 sadece Tedavi
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C02 sadece Tedavi
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C02 Tedavi+Pnod
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C02 Tedavi+Pnod
sol=orijinal, sağ=Ampirik dağõlõm
Şekil 4.2.14 C-02 veri setine uygulanan 0, 1 ve 2 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ.
68
. 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C02 Tedavi+dukes
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Amp(
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity)
C02 Tedavi+dukes
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C02 Tedavi+Pnod+Dukes
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Amp(
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity)
C02 Tedavi+Pnod+Dukes
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C02 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+yas
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C02 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+yas
sol=orijinal, sağ=Ampirik dağõlõm
Şekil 4.2.15 C-02 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ.
69
Çiz
elge
4.2
.7 C
-02
veri
seti
için
iki s
onla
nõm
değ
işke
ni a
rasõn
daki
iliş
kini
n be
lirle
nmes
inde
, Lik
elih
ood
ve G
enes
t&R
ives
t tah
min
yön
tem
lerin
in o
rijin
al-
ampi
rik d
ağõlõ
mla
r kul
lanõ
lara
k el
de e
dile
n α�
tahm
in e
dici
nin
Cla
yton
ve
Hou
gaar
d co
pula
mod
elle
rinde
karşõlõk
gel
en K
enda
ll τ d
eğer
leri
ve u
yum
iy
iliği
test
sonu
çlarõ .
Mod
el
0 1
2 3
4 5
Lik
elih
ood
Tau
p
Tau
p
Tau
p
Tau
p
Tau
p
Tau
p
C
lay1
0.69
5 *
0.69
3 *
0.68
0 *
0.67
8 *
0.67
2 *
0.59
3 *
C
lay2
0.71
1 0.
006
0.71
3 0.
084
0.65
4 0.
247
0.69
9 0.
071
0.68
2 0.
116
0.47
9 0.
082
H
oug1
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
H
oug2
0.76
3 1x
10-4
0.78
5 0.
094
0.73
2 0.
391
0.69
8 0.
011
0.69
4 0.
042
0.57
8 0.
328
Gen
est&
Riv
est
C
lay1
0.74
9 *
0.74
3 *
0.68
1 *
0.66
3 *
0.65
7 *
0.53
9 *
C
lay2
� 0.
002
� 0.
041
� 0.
171
� 0.
172
� 0.
192
� 0.
146
H
oug1
� *
� *
� *
� *
� *
� *
H
oug2
� 1x
10-4
� 0.
074
� 0.
436
� 0.
007
� 0.
019
� 0.
227
1 Orij
inal
dağõlõ
m,
2 Am
pirik
dağõlõ
m,
xxx
singu
larit
y so
runu
var
, *
p=3x
10-7
.
0->
mod
elde
açõ
klayõcõ d
eğiş
ken
yok
1-
> sa
dece
Ted
avi
2->
Teda
vi+P
nod3
-> T
edav
i+D
ukes
4->T
edav
i+Pn
od+D
ukes
5-
> Te
davi
+Pno
d+D
ukes
+Cin
s+Y
as
70
0.7 0.8 0.9 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C03 modelde açõklayõcõ değişken yok
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Amp(
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity)
C03 modelde açõklayõcõ değişken yok
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C03 sadece Tedavi
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C03 sadece Tedavi
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity
C03 Tedavi+Pnod
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C03 Tedavi+Pnod
sol=orijinal, sağ=Ampirik dağõlõm
Şekil 4.2.16 C-03 veri setine uygulanan 0, 1 ve 2 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ.
71
0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C03 Tedavi+dukes
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C03 Tedavi+dukes
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C03 Tedavi+Pnod+Dukes
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C03 Tedavi+Pnod+Dukes
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C03 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C03 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas
sol=orijinal, sağ=Ampirik dağõlõm
Şekil 4.2.17 C-03 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ.
72
Çiz
elge
4.2
.8 C
-03
veri
seti
için
iki s
onla
nõm
değ
işke
ni a
rasõn
daki
iliş
kini
n be
lirle
nmes
inde
, Lik
elih
ood
ve G
enes
t&R
ives
t tah
min
yön
tem
lerin
in o
rijin
al-
ampi
rik d
ağõlõ
mla
r kul
lanõ
lara
k el
de e
dile
n α�
tahm
in e
dici
nin
Cla
yton
ve
Hou
gaar
d co
pula
mod
elle
rinde
karşõlõk
gel
en K
enda
ll τ d
eğer
leri
ve u
yum
iy
iliği
test
sonu
çlarõ .
Mod
el
0 1
2 3
4 5
Lik
elih
ood
Tau
p
Tau
p
Tau
p
Tau
p
Tau
p
Tau
p
C
lay1
0.93
5 *
0.93
4 *
0.93
2 *
0.93
0 *
0.92
8 *
0.91
4 *
C
lay2
0.76
8 *
0.84
5 0.
007
0.86
6 0.
201
0.84
7 0.
072
0.88
0 0.
127
0.78
7 0.
618
H
oug1
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
H
oug2
0.78
9 *
0.79
3 4x
10-5
0.76
9 0.
322
0.76
0 0.
022
0.75
7 0.
199
0.72
8 0.
464
Gen
est&
Riv
est
C
lay1
0.77
8 *
0.79
6 *
0.78
3 *
0.77
6 *
0.77
9 *
0.74
3 *
C
lay2
� *
� 0.
003
� 0.
792
� 0.
413
� 0.
760
� 0.
928
H
oug1
� *
� *
� *
� *
� *
� *
H
oug2
� *
� 4x
10-5
� 0.
395
� 0.
030
� 0.
213
� 0.
420
1 Orij
inal
dağõlõ
m,
2 Am
pirik
dağõlõ
m,
xxx
singu
larit
y so
runu
var
, *p
=3x1
0-7
. 0-
> m
odel
de a
çõkl
ayõcõ d
eğiş
ken
yok
1-
> sa
dece
Ted
avi
2->
Teda
vi+P
nod3
-> T
edav
i+D
ukes
4->T
edav
i+Pn
od+D
ukes
5-
> Te
davi
+Pno
d+D
ukes
+Cin
s+Y
as
73
0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.7
0.8
0.9
1.0
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity
C04 modelde açõklayõcõ değişken yok
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C04 modelde açõklayõcõ değişken yok
0.7 0.8 0.9 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity
C4 sadece Tedavi
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Amp(
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity)
C04 sadece Tedavi
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity
C04 Tedavi+Pnod
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Amp(
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity)
C04 Tedavi+Pnod
sol=orijinal, sağ=Ampirik dağõlõm
Şekil 4.2.18 C-04 veri setine uygulanan 0, 1 ve 2 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ.
74
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity
C04 Tedavi+dukes
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Am
p(C
umul
ativ
e S
urvi
val P
roba
bilit
y)
C4 Tedavi+dukes
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Surv
ival
Pro
babi
lity
C04 Tedavi+Pnod+Dukes
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Amp(
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity)
C04 Tedavi+Pnod+Dukes
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Cumulative Diseasefree Survival Probability
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity
C04 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Amp(
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l Pro
babi
lity)
C04 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas
sol=orijinal, sağ=Ampirik dağõlõm
Şekil 4.2.19 C-04 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ.
75
Çiz
elge
4.2
.9 C
-04
veri
seti
için
iki s
onla
nõm
değ
işke
ni a
rasõn
daki
iliş
kini
n be
lirle
nmes
inde
, Lik
elih
ood
ve G
enes
t&Ri
vest
tahm
in y
önte
mle
rinin
orij
inal
-am
pirik
dağõlõ
mla
r kul
lanõ
lara
k el
de e
dile
n α�
tahm
in e
dici
nin
Cla
yton
ve
Hou
gaar
d co
pula
mod
elle
rinde
karşõlõk
gel
en K
enda
ll τ d
eğer
leri
ve u
yum
iy
iliği
test
sonu
çlarõ .
Mod
el
0 1
2 3
4 5
Lik
elih
ood
Tau
p
Tau
p
Tau
p
Tau
p
Tau
p
Tau
p
C
lay1
0.93
5 *
0.93
5 *
0.93
5 *
0.93
4 *
0.93
4 *
0.91
5 *
C
lay2
0.62
6 *
0.72
8 5x
10-4
0.83
4 4x
10-5
0.81
0 0.
013
0.86
9 0.
001
0.66
8 *
H
oug1
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
H
oug2
0.78
0 *
0.78
8 1x
10-4
0.77
4 0.
002
0.78
4 0.
001
0.77
7 0.
003
0.68
3 *
Gen
est&
Riv
est
C
lay1
0.78
2 *
0.78
2 *
0.76
4 *
0.79
6 *
0.78
2 *
0.66
0 *
C
lay2
� *
� 5x
10-5
� 7x
10-4
� 0.
021
� 0.
029
� *
H
oug1
� *
� *
� *
� *
� *
� *
H
oug2
�
� 6x
10-5
� 0.
003
� 0.
003
� 0.
004
� *
1 Orij
inal
dağõlõ
m,
2 Am
pirik
dağõlõ
m,
xxx
singu
larit
y so
runu
var
, *p
=3x1
0-7
0-
> m
odel
de a
çõkl
ayõcõ d
eğiş
ken
yok
1-
> sa
dece
Ted
avi
2->
Teda
vi+P
nod
3->
Teda
vi+D
ukes
4->T
edav
i+Pn
od+D
ukes
5-
> Te
davi
+Pno
d+D
ukes
+Cin
s+Y
as
76
4.2.3.4 Uygun Copula�nõn Belirlenmesi Ve R2indiv Kriterine Göre Vekil Sonlanõmõm
Geçerliliği
Bir önceki bölümde ampirik dağõlõmõn kullanõlmasõyla daha iyi sonuçlar elde
edildiği gösterilmiştir. Ancak artõk hangi Copula�nõn ve hangi yaklaşõmõn daha uygun
olduğu belirlenmelidir. Her model için elde edilen değerin GA�larõnõnda belirlenmesi
gerekmektedir. Bu amaçla �Bootstrap� yöntemi uygulanmõştõr. Burada incelenen Kendall τ
değeri daha önce kullandõğõmõz R2indiv kriteri yerine geçmektedir. Uyum iyiliği (GOF) testi
sonunda elde edilen p-değerleri ve güven aralõklarõ incelenerek en uygun tahmin yöntemi
(Likelihood, Genest&Rivest), Copula ve en uygun model belirlenmiştir.
Çizelge 4.2.10�da C-01 veri seti için elde edilen sonuçlar incelendiğinde model-2�de
Genest&Rivest yöntemiyle hesaplanan Kendall τ değeri 0.699, %95 GA (0.607-0.745) dir.
Uyum iyiliği test sonucu p-değeri 0.315, %95 GA (0.005-0.568) olarak elde edilmiştir. Bu
değerler kullanõlarak elde edilen Hougaard Copula Şekil 4.2.20�de gösterilmiştir.
77
Çizelge 4.2.10 C-01 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ.
M Copula Yön. Tau
Gözlenen Tau
(Bootstrap) p
Gözlenen p
(Bootstrap) L 0.712 0.660 (0.564, 0.817) 0.023 0.003 (7x10-7, 0.023 )
Clayton G 0.838 0.810 (0.749, 0.846) 0.019 0.007 (3x10-7, 0.037)
L 0.824 0.806 (0.795, 0.850) 0.001 4x10-4 (3x10-7, 0.003) 0
Hougaard G 0.838 0.810 (0.749, 0.845) 0.002 5x10-4 (3x10-7, 0.004)
L 0.417 0.478 (0.387, 0.713) 2x10-6 0.004 (3x10-7, 0.052) Clayton
G 0.706 0.717 (0.642, 0.835) 3x10-7 0.004 (3x10-7, 0.059)
L 0.701 0.720 (0.655, 0.821) 3x10-5 0.005 (3x10-7, 0.053) 1
Hougaard G 0.706 0.717 (0.642, 0.835) 2x10-5 0.006 (3x10-7, 0.054)
L 0.540 0.552 (0.461, 0.623) 0.003 0.003 (2x10-5, 0.019) Clayton
G 0.699 0.676 (0.607, 0.745) 5x10-4 0.003 (6x10-7, 0.024)
L* 0.731 0.715 (0.664, 0.766) 0.155 0.085 (7x10-4, 0.465) 2
Hougaard G* 0.699 0.676 (0.607, 0.745) 0.315 0.160 (5x10-3, 0.568)
L 0.457 0.509 (0.428, 0.641) 6x10-5 0.001 (3x10-7, 0.037) Clayton
G 0.623 0.631 (0.573, 0.700) 8x10-6 2x10-4 (3x10-7, 0.003)
L 0.648 0.656 (0.603, 0.713) 0.001 0.003 (3x10-7, 0.037) 3
Hougaard G 0.623 0.631 (0.573, 0.700) 5x10-4 0.004 (3x10-7, 0.003)
L 0.517 0.525 (0.457, 0.586) 8x10-4 8x10-4 (5x10-6, 0.005) Clayton
G 0.611 0.601 (0.535, 0.663) 2x10-6 1x10-4 (4x10-7, 0.001)
L 0.655 0.645 (0.594, 0.693) 1x10-4 0.005 (8x10-6, 0.033) 4
Hougaard G 0.611 0.601 (0.535, 0.663) 0.002 0.017 (3x10-5, 0.099)
L 0.468 0.463 (0.399, 0.527) 3x10-4 6x10-4 (6x10-6, 0.004) Clayton
G 0.588 0.560 (0.478, 0.628) 2x10-5 1x10-6 (3x10-7, 0.004)
L 0.613 0.594 (0.526, 0.654) 0.008 0.035 (2x10-4, 0.183) 5
Hougaard G 0.588 0.560 (0.478, 0.628) 0.025 0.091 (0.018, 0.380)
Likelihood L Shih&Louis ve nonparametrik G Genest&Rivest yöntemi
78
Şekil 4.2.20 C-01 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 2�de Hougaard copulasõ
79
C-02 veri seti için elde edilen sonuçlar Çizelge 4.2.11�de incelendiğinde birden
fazla modelin uygun bulunduğu gözlenmektedir. Model-1�de her iki Copula için likelihood
yöntemi daha iyi sonuçlar verirken, model-2 için Genest&Rivest yöntemi daha iyi sonuçlar
verdiği gözlenmiştir.
Çizelge 4.2.11 C-02 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ.
M Copula Yön. Tau
Gözlenen Tau
(Bootstrap) p
Gözlenen p
(Bootstrap) L 0.711 0.635 (0.489, 0.736) 0.006 0.001 (3x10-7, 0.009)
Clayton G 0.749 0. 693 (0.566, 0.768) 0.002 8x10-4 (3x10-7, 0.006)
L 0.763 0. 739 (0.666, 0.795) 1x10-4 6x10-5 (3x10-7, 3x10-4) 0
Hougaard G 0.749 0. 693 (0.566, 0.768) 9x10-5 3x10-5 (3x10-7, 6x10-4)
L 0.731 0.598 (0.361, 0.775) 0.084 0. 027 (3x10-7, 0.172) Clayton G 0.742 0. 668 (0.494, 0.768) 0.041 0. 029 (3x10-7, 0.178)
L 0.785 0. 720 (0.579, 0.794) 0.094 0. 017 (3x10-7, 0.126) 1
Hougaard G 0.743 0. 668 (0.494, 0.768) 0.074 0. 012 (3x10-7, 0.099)
L 0.654 0.629 (0.509, 0.721) 0.247 0.059 (1x10-5, 0.231) Clayton G 0.681 0.649 (0.558, 0.709) 0.171 0.064 (2x10-6, 0.252)
L 0.732 0.703 (0.637, 0.753) 0.391 0.129 (7x10-5, 0.487) 2
Hougaard G 0.681 0.649 (0.578, 0.709) 0.437 0.143 (5x10-4, 0.525)
L 0.699 0.639 (0.476, 0.741) 0.071 0.030 (1x10-5, 0.137) Clayton G 0.663 0.629 (0.526, 0.701) 0.172 0.045 (8x10-6, 0.202)
L 0.698 0.674 (0.596, 0.736) 0.011 0.015 (4x10-7, 0.097) 3
Hougaard G 0.663 0.629 (0.526, 0.701) 0.007 0.011 (3x10-7, 0.085)
L 0.682 0.651 (0.557, 0.732) 0.116 0.048 (3x10-5, 0.231) Clayton G 0.657 0.630 (0.545, 0.697) 0.192 0.064 (1x10-4, 0.255)
L 0.694 0.673 (0.606, 0.730) 0.042 0.035 (2x10-6, 0.233) 4
Hougaard G 0.657 0.630 (0.545, 0.697) 0.019 0.032 (4x10-7, 0.238)
L 0.479 0.466 (0.386, 0.559) 0.082 0.057 (0.001, 0.202) Clayton G 0.539 0.523 (0.407, 0.628) 0.146 0.061 (4x10-4, 0.217 )
L 0.578 0.558 (0.467, 0.645) 0.328 0.231 (6x10-4, 0.751) 5
Hougaard G 0.539 0.523 (0.407, 0.616) 0.227 0.277 (0.002, 0.829)
Likelihood L Shih&Louis ve nonparametrik G Genest& Rivest yöntemi
80
Şekil 4.2.21 C-02 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 2�de Hougaard copulasõ
81
C-03 veri seti için, Çizelge 4.2.12�de her iki copulanõn da uyum iyiliği testinde iyi sonuçlar aldõğõ gözlenmiştir. Model-2 ve model-5�de likelihood ve Genest&Rivest yönteminin benzer sonuçlar verdiği gözlenmiştir. Elde edilen Kendall τ değerleri genelde 0.75 ile 0.85 arasõda değişmekte olduğundan hangi Copula�yõ veya modeli şeçersek seçelim yorum değişmeyecektir. Bu durumda nükse kadar gecen sürenin genel yaşam süresi için R2
indiv bazõnda orta-iyi ölçekli bir vekil sonlanõm olduğu söylenebilecektir. Çizelge 4.2.12 C-03 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ.
M Copula Yön. Tau
Gözlenen Tau
(Bootstrap) p
Gözlenen p
(Bootstrap) L 0.768 0.708 (0.551, 0.806) 5x10-7 6x10-7 (5x10-7, 4x10-6)
Clayton G 0.778 0.737 (0.642, 0.786) 7x10-7 9x10-7 (5x10-7, 5x10-6)
L 0.789 0.768 (0.713, 0.804) 3x10-7 3x10-7 (5x10-7, 3x10-7) 0
Hougaard G 0.778 0.737 (0.642, 0.786) 3x10-7 3x10-7 (5x10-7, 3x10-7)
L 0.845 0.775 (0.653, 0.854) 0.006 0.006 (3x10-7, 0.042) Clayton G 0.796 0.771 (0.713, 0.811) 0.006 0.006 (3x10-7, 0.041)
L 0.793 0.778 (0.741, 0.808) 2x10-4 2x10-4 (3x10-7, 0.001) 1
Hougaard G 0.796 0.771 (0.713, 0.811) 2x10-4 2x10-4 (3x10-7, 0.001)
L 0.865 0.837 (0.750, 0.896) 0.201 0.108 (0.002, 0.335) Clayton G 0.783 0.766 (0.723, 0.801) 0.792 0.336 (0.011, 0.716)
L 0.769 0.759 (0.726, 0.792) 0.333 0.181 (0.009, 0.438) 2
Hougaard G 0.783 0.766 (0.723, 0.801) 0.395 0.192 (0.009, 0.466)
L 0.847 0.799 (0.703, 0.862) 0.072 0.057 (3x10-5, 0.264) Clayton G 0.776 0.762 (0.719, 0.798) 0.413 0.087 (3x10-5, 0.353)
L 0.760 0.751 (0.710, 0.791) 0.022 0.005 (1x10-6, 0.037) 3
Hougaard G 0.776 0.762 (0.719, 0.798) 0.030 0.007 (2x10-6, 0.047)
L 0.880 0.845 (0.773, 0.898) 0.127 0.081 (5x10-4, 0.316) Clayton G 0.779 0.763 (0.719, 0.800) 0.760 0.275 (0.007, 0.696)
L 0.757 0.745 (0.700, 0.784) 0.199 0.085 (0.002, 0.293) 4
Hougaard G 0.779 0.763 (0.719, 0.800) 0.213 0.103 (0.003, 0.335)
L 0.787 0.759 (0.673, 0.836) 0.618 0.335 (0.037, 0.717) Clayton G 0.743 0.726 (0.675, 0.770) 0.928 0.521 (0.109, 0.888)
L 0.727 0.714 (0.669, 0.755) 0.464 0.280 (0.035, 0.601) 5
Hougaard G 0.743 0.726 (0.675, 0.770) 0.420 0.280 (0.035, 0.600)
Likelihood L Shih&Louis ve nonparametrik G Genest& Rivest yöntemi
82
Şeki
l 4.2
.22
C-0
3 iç
in G
OF
test
i son
ucu
en u
ygun
mod
el o
lara
k be
lirle
nen
mod
el 5
�de
Cla
yton
ve
Hou
gaar
d co
pula
sõ
83
C-04 veri setinde, her iki Copula için uyum iyiliği testinin iyi sonuçlar vermediği gözlenmiştir(Çizelge 4.2.13). Tüm modeller arasõndan p-değeri en büyük olanõ model-4�de Clayton Copula için Genest&Rivest yöntemi olduğundan (p=0.029) model-4 tercih edilmiştir. Aslõnda herhangi bir Copula ve modelin uygun olmadõğõnõ belirtmek gerekmektedir. Ancak dikkati çeken diğer bir durum ise her model için genelde yüksek Kendall τ değerlerinin elde edilmiş olmasõdõr. Çizelge 4.2.13 C-04 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ.
M Copula Yön. Tau
Gözlenen Tau
(Bootstrap) P
Gözlenen P
(Bootstrap) L 0.626 0. 616 (0.500, 0.687) 3x10-7 3x10-7 (3x10-7, 3x10-7)
Clayton G 0.782 0.752 (0.661, 0.787) 3x10-7 3x10-7 (3x10-7, 3x10-7)
L 0.780 0.768 (0.711, 0.794) 3x10-7 3x10-7 (3x10-7, 3x10-7) 0
Hougaard G 0.782 0.752 (0.661, 0.787) 3x10-7 3x10-7 (3x10-7, 3x10-7)
L 0.728 0.670 (0.398, 0.778) 5x10-4 0.002 (3x10-7, 0.001) Clayton G 0.782 0.748 (0.602, 0.796) 6x10-5 5x10-5 (3x10-7, 4x10-4)
L 0.788 0.764 (0.632, 0.805) 1x10-4 7x10-5 (3x10-7, 5x10-4) 1
Hougaard G 0.782 0.748 (0.602, 0.796) 6x10-5 5x10-5 (3x10-7, 2x10-4)
L 0.834 0.827 (0.735, 0.884) 4x10-4 0.001 (3x10-7, 0.009) Clayton G 0.764 0.755 (0.704, 0.789) 7x10-4 0.013 (9x10-6, 0.061)
L 0.774 0.762 (0.721, 0.790) 0.002 0.012 (2x10-6, 0.064) 2
Hougaard G 0.764 0.755 (0.704, 0.789) 0.003 0.012 (2x10-6, 0.067)
L 0.810 0.748 (0.504, 0.843) 0.012 0. 010 (3x10-7, 0.056) Clayton G 0.796 0.778 (0.698, 0.812) 0.020 0.014 (3x10-7, 0.060)
L 0.784 0.768 (0.690, 0.802) 9x10-4 7x10-4 (3x10-7, 0.006) 3
Hougaard G 0.796 0.778 (0.698, 0.812) 0.002 0.001 (3x10-7, 0.010)
L 0.869 0. 849 (0.773, 0.894) 0.001 0.002 (4x10-7, 0.019) Clayton G 0.782 0.771 (0.732, 0.799) 0.029 0.020 (3x10-5, 0.085)
L 0.777 0.768 (0.733, 0.795) 0.003 0.002 (6x10-7, 0.012) 4
Hougaard G 0.782 0.771 (0.732, 0.799) 0.004 0.003 (5x10-7, 0.0117)
L 0.668 0.672 (0.603, 0.750) 1x10-6 0.011 (3x10-7, 0.095) Clayton G 0.660 0.675 (0.610, 0.742) 2x10-6 0.013 (3x10-7, 0.099)
L 0.683 0.690 (0.644, 0.742) 3x10-7 0.004 (3x10-7, 0.041) 5
Hougaard G 0.660 0.675 (0.610, 0.742) 3x10-7 0.004 (3x10-7, 0.047)
Likelihood L Shih&Louis ve nonparametrik G Genest& Rivest yöntemi
84
Şeki
l 4.2
.23
C-0
4 iç
in G
OF
test
i son
ucu
en u
ygun
mod
el o
lara
k be
lirle
nen
mod
el 4
�de
Cla
yton
ve
Hou
gaar
d co
pula
sõ
85
4.2.4 Yeni Bir Araştõrmada Tedavinin Gerçek Etkisinin Vekil Sonlanõm Değişkenince
Tahmin Edilmesi.
Vekil sonlanõm kullanõlmasõnda asõl amaç yeni bir ilacõn etkinliğini daha erken
belirlemektir. Vekil sonlanõm değişkeni kullanarak tedavinin, gerçek sonlanõm değişkeni
üzerine olan etkisinin tahmin edilmesi gerekmektedir. Bu amaçla geçerliliği orta ölçekli
vekil sonlanõm değişkeni olarak saptanan nükse kadar geçen süre kullanõlabilir. Ancak bu
geçerlilik sadece C-03 veri setinde gösterilebilmiştir. Bu nedenle sadece bu veri setinden
yola çõkarak yeni araştõrmalardan elde edilen vekil sonlanõm bilgileriyle tahmin yapõlmaya
çalõşõlmõştõr.
C-03 veri setinde 35 merkezde her iki sonlanõm için, her tedavi grubunda en az 3
kişi ve en az bir olay(ölüm-nüks) gerçekleşmiştir. Bu 35 merkezin dõşõnda kalan 472 kişi,
tek bir merkezmiş gibi alõnmõştõr. Bu 36 merkez için elde edilmiş olan β ve α değerleri
Şekil 4.2.24�de gösterilmektedir. Burada noktalarõn çaplarõ merkezde bulunan kişi sayõsõyla
orantõlõdõr. Bu 36 merkezden elde edilen β ve α için %95 güven aralõklarõ Şekil 4.2.25�de
gösterilmektedir. Burada her iki sonlanõm için elde edilen güven aralõklarõnõn benzer olduğu
gözlenmiştir.
86
Şekil 4.2.24 C-03 veri setinde gerçek sonlanõm (beta) ve vekil sonlanõm (alfa) için tedavinin etkinliği ile ilgli değerlerin nokta grafiği.
87
Mer
kez
123456789
101112131415161718192021222324252627282930313233343536
40-4
Kõrmõzõ= Overall Survival , Mavi=Recurrence Free Survival
Şekil 4.2.25 C-03 veri setindeki 36 merkez için tedavinin Yaşam süresi (beta) ile nüksüz sağ kalõma (alfa) etkisi ve güven aralõklarõnõn merkezlere göre dağõlõmõ.
88
4.2.4.1 Merkezler İçin Elde Edilen Gerçek(OS) ve Vekil Sonlanõm(RFS) Değerlerinin
Kullanõlmasõ.
C-03 veri setine ait merkezler için elde edilen alfa ve beta katsayõlarõ kullanõlarak
regresyon modeli oluşturulmuştur. Modelde yer alan alfa ve beta için ağõrlõklõ ortalamalarõ
çõkartõldõktan sonra yapõlan Robust regresyon analizinden elde edilen parametre tahmin
edicileri ve diğer sonuçlar aşağõda verilmiştir.
Robust MM Linear Regression Coefficients:
Value Std. Error t value Pr(>|t|) alfaw 0.8307 0.0634 13.1083 0.0000
Residual scale estimate: 0.2207 on 35 degrees of freedom Proportion of variation in response explained by model: 0.8
Tahmini gerçek sonlanõm değeri= -0.3534+(0.831*(alf-(-0.3079))) (57)
Bu model ile diğer veri setleri ve makalelerden alõnan tedavinin vekil sonlanõma
etkisi kullanõlarak, tedavinin gerçek sonlanõm değişkeni üzerine etkisi tahmin edilmeye
çalõşõlmõştõr. Tahmini ve gerçek değerler Çizelge 4.2.14�de verilmiştir..
89
Çiz
elge
4.2
.14
VS
ve G
S değe
rleri
bili
nen
araş
tõrm
alar
için
GS
değişk
enin
in ta
hmin
i değ
erle
ri.
A
lfa
Se(a
lfa)
Bet
a Se
(bet
a)
CI
beta
L
CI
beta
U
pred
beta
Se
(pre
beta
) C
I (p
beta
L)
CI
(pbe
taU
)
-0.1
030
0.12
50
0.01
50
0.09
50
-0.1
710
0.20
10
-0.1
832
0.13
09
-0.4
502
0.08
38
-0.1
030
0.17
30
-0.0
970
0.13
10
-0.3
540
0.16
00
-0.1
832
0.17
73
-0.5
449
0.17
85
C-0
1
0.05
30
0.13
70
-0.1
300
0.10
90
-0.3
440
0.08
40
-0.0
536
0.14
30
-0.3
453
0.23
81
C-0
2 -0
.181
0 0.
1430
-0
.174
0 0.
1140
-0
.397
0 0.
0490
-0
.248
0 0.
1480
-0
.549
9 0.
0539
C-0
3 -0
.284
0 0.
1080
-0
.340
0 0.
1030
-0
.542
0 -0
.138
0 -0
.333
5 0.
1143
-0
.566
7 -0
.100
4
-0.1
780
0.10
00
-0.1
420
0.09
40
-0.3
260
0.04
20
-0.2
455
0.10
69
-0.4
635
-0.0
275
-0.1
750
0.10
00
-0.1
250
0.09
40
-0.3
090
0.05
90
-0.2
430
0.10
69
-0.4
610
-0.0
250
C-0
4
-0.1
770
0.08
50
-0.1
330
0.08
10
-0.2
920
0.02
60
-0.2
447
0.09
30
-0.4
343
-0.0
550
Sarg
ent56
-0
.385
7 0.
0638
-0
.274
4 0.
0567
-0
.385
7 -0
.162
5 -0
.418
0 0.
0738
-0
.568
6 -0
.267
4
Cos
tanz
o57
-0.0
305
0.07
95
-0.0
513
0.08
77
-0.2
231
0.12
22
-0.1
230
0.08
86
-0.3
037
0.05
78
SAA
K58
-0
.235
7 0.
1236
-0
.301
1 0.
1332
-0
.562
1 -0
.030
5 -0
.293
4 0.
1294
-0
.557
3 -0
.029
5
-0.1
054
0.12
10
-0.0
202
0.11
65
-0.2
485
0.21
51
-0.1
852
0.12
74
-0.4
451
0.07
47
Wol
mar
k59
-0.3
011
0.30
11
-0.1
985
0.15
09
-0.4
943
0.08
62
-0.3
478
0.30
36
-0.9
670
0.27
15
V
S!N
üksü
z sağk
alõm
GS!
Yaş
am sü
resi
90
Kõrmõzõ= gözlenen, Mavi=tahmini değer
Şekil 4.2.26 Çizelge 4.2.14�de GS değerleri ile meta-analitik yaklaşõm ile elde edilen tahmini beta değerleri ve güven aralõklarõ.
Denklem (57) ve Çizelge 4.2.14 kullanõlarak elde edilen tahmini değerler ile gerçek
sonlanõm için elde edilen değerler ve ilgili güven aralõklarõ Şekil 4.2.26�da gösterilmektedir.
Elde edilen tahmini değerler ile gözlenen değerler arasõnda C-01a, C-04a, Sargent ve
Wolmark(a) için biraz farklõlõk gözlenmiştir. Ancak genel olarak uyumlu görünmektedir.
Buradan elimizdeki vekil sonlanõm değişkeninin genel olarak iyi sonuçlar verdiği ancak
bazõ durumlarda yanõltõcõ olabileceği göz önünde bulundurulmalõdõr.
C-01 a
C-01 b
C-01 c
C-02
C-03
C-04 a
C-04 b
C-04 c
Sargent
Costanzo
SAAK
Wolmark a
Wolmark b
,60,0-,6
91
4.2.4.2 Hastalõksõz Sağ Kalõm Süresinin(DFS) Yaşam Süresi(OS) İçin Deneme Bazõnda
Vekil Sonlanõm Özellği
Bu bölümde kolon kanseriyle ilgili literatürden, tedavilerin DFS üzerine etkisi ile
tedavinin yaşam süresi üzerine etkisi bilgileri toplanmõştõr. Bu değerler kullanõlarak
DFS�nin deneme bazõnda geçerliliği test edilmiştir. Vekil sonlanõm kullanõlarak gerçek
değerler tahmin edilmeye çalõşõlmõştõr. Elde edilen sonuçlarõn daha iyi anlaşõlabilmesi için
Çizelge 4.2.15 oluşturulmuştur. Şekil 4.2.27�de tedavinin gerçek ve vekil sonlanõma etkisi
için elde edilen %95 GA�larõ gösterilmektedir.
Şekil 4.2.28�de eldeki verilerin örneklem büyüklüğü ile orantõlõ çaplarla, tedavinin
GS ve tedavinin VS üzerine etkisinin göstergeleri olan beta ve alfa değerlerinin nokta
grafiği gösterilmektedir. Şekil 4.2.29�da yine beta ve alfa değerlerinin nokta grafiği
verilmiştir. Ancak burada noktalarõn çapõ 1/SE2beta ile orantõlõdõr. Buradan her iki şekilde
de gerçek ve vekil sonlanõm için elde edilen değerlerin çok uyumlu olduğu gözlenmiştir.
Şekil 4.2.30�da ise alfa ve beta katsayõlarõnõn standart hata değerlerinin nokta grafiği
gösterilmektedir. Burada noktalarõn çaplarõ klinik denemedeki birey sayõsõ ile orantõlõdõr.
Standart hata değerlerinin her iki sonlanõm için benzerlik göstermesi dikkat çekmektedir.
Şekil 4.2.31�de ise 1/SE2 beta ile klinik denemedeki birey sayõsõnõn nokta grafiği verilmiştir.
Burada 3300 kişilik klinik denemede 1/SE2 çok büyük buna karşõn, 5000 kişilik denemede
daha küçük bir değer aldõğõ gözlenmiştir.
92
Çiz
elge
4.2
.15
Mak
alel
erde
n el
de e
dile
n v
ekil(
DFS
) ve
gerç
ek(O
S) so
nlanõm
değ
erle
ri k
ulla
nõla
rak,
vek
il so
nlanõm
değ
erle
ri ile
ger
çek
sonl
anõm
için
te
davi
nin
etki
nliğ
i ile
ilgl
i eld
e ed
ilen
tahm
ini d
eğer
ler v
e gü
ven
aralõk
larõ.
V
ekil
sonl
anõm
G
erçe
k so
nlanõm
T
ahm
ini G
erce
k so
nlanõm
D
SF
SE(D
FS)
L
U
OS
SE(O
S)
L
U
POS
SEPO
S PO
SL
POSU
N
G
ill60
-0
,357
0,
054
-0,4
62
-0,2
48
-0,3
01
0,05
8 -0
,416
-0
,186
-0
,285
0,
055
-0,3
97
-0,1
74
3300
Saka
mat
o61
-0
,139
0,
076
-0,2
88
0 -0
,151
0,
084
-0,3
15
0 -0
,105
0,
076
-0,2
61
0,05
52
33V
oyer
62 n
od(+
)
0,55
0,
228
0,10
2 0,
997
0,26
8 0,
196
-0,1
15
0,65
2 0,
503
0,22
9 0,
035
0,97
1 65
0V
oyer
62 n
od(-
)
-0,0
28
0,08
3 -0
,191
0,
134
-0,0
03
0,01
-0
,023
0,
017
-0,0
16
0,08
4 -0
,186
0,
154
2760
And
re63
0,
041
0,12
6 -0
,206
0,
289
0,23
5 0,
175
-0,1
09
0,57
8 0,
032
0,12
6 -0
,226
0,
29
900
May
o cl
inic
64 o
v
-0,1
28
0,12
2 -0
,367
0,
111
-0,1
51
0,14
3 -0
,431
0,
129
-0,0
96
0,12
2 -0
,345
0,
154
1000
May
o64 G
IVIO
-0
,301
0,
192
-0,6
77
0,07
4 -0
,248
0,
201
-0,6
43
0,14
6 -0
,24
0,19
2 -0
,631
0,
151
570
May
o64 N
CIC
-CTG
0,25
5 0,
254
-0,2
42
0,75
2 0,
247
0,35
-0
,439
0,
932
0,21
5 0,
254
-0,3
03
0,73
3 57
0M
ayo64
FFC
D
-0,1
05
0,29
9 -0
,692
0,
481
-0,2
48
0,33
4 -0
,904
0,
407
-0,0
73
0,3
-0,6
84
0,53
8 60
0M
ayo64
sien
a
-0,2
88
0,32
4 -0
,923
0,
348
-0,2
74
0,33
2 -0
,926
0,
377
-0,2
27
0,32
4 -0
,889
0,
434
600
Han
na65
0,
482
0,17
6 0,
138
0,82
7 0,
501
0,19
9 0,
11
0,89
1 0,
388
0,17
7 0,
028
0,74
8 32
0Pu
nt66
a
-0
,105
0,
086
-0,2
74
0,05
8 -0
,073
0,
103
-0,2
74
0,13
1 -0
,079
0,
087
-0,2
56
0,09
8 18
00Pu
nt66
b
-0,4
78
0,09
-0
,654
-0
,315
-0
,198
0,
103
-0,4
0
-0,3
98
0,09
-0
,583
-0
,214
18
00Pu
nt67
-0
,136
0,
109
-0,3
5 0,
078
-0,1
49
0,11
1 -0
,365
0,
068
-0,1
02
0,10
9 -0
,326
0,
121
360
Rie
tem
ülle
r68
0,
476
0,21
3 0,
058
0,89
6 0,
482
0,23
6 0,
02
0,94
8 0,
385
0,21
4 -0
,051
0,
822
190
Wol
mar
k69 R
-02
-0
,01
0,10
9 -0
,223
0,
199
-0,0
2 0,
116
-0,2
48
0,21
5 0
0,10
9 -0
,222
0,
223
300
Gill
60 n
ode
(0)
-0
,185
0,
094
-0,3
69
-0,0
01
-0,1
57
0,09
9 -0
,35
0,03
7 -0
,144
0,
095
-0,3
37
0,04
9 14
40G
ill60
nod
e(1-
4)
-0,5
03
0,12
9 -0
,756
-0
,249
-0
,412
0,
106
-0,6
2 -0
,205
-0
,406
0,
13
-0,6
71
-0,1
41
1399
Gill
60 n
ode
(5+)
-0
,509
0,
131
-0,7
66
-0,2
53
-0,4
25
0,14
3 -0
,705
-0
,144
-0
,411
0,
132
-0,6
79
-0,1
42
463
Che
net a
l169
GIT
SG a
-0,1
97
0,22
9 -0
,647
0,
252
-0,1
71
0,23
1 -0
,624
0,
282
-0,1
54
0,23
-0
,623
0,
314
100
Che
net a
l169
GIT
SG b
-0,2
9 0,
237
-0,7
54
0,17
4 -0
,288
0,
24
-0,7
57
0,18
2 -0
,229
0,
237
-0,7
13
0,25
4 10
0C
hene
t al1
69 G
ITSG
c
-0
,592
0,
246
-1,0
74
-0,1
1 -0
,499
0,
247
-0,9
83
-0,0
16
-0,4
79
0,24
6 -0
,981
0,
024
100
Che
net a
l169
NSA
BP
R-0
1 a
-0
,091
0,
138
-0,3
62
0,18
-0
,028
0,
141
-0,3
04
0,24
7 -0
,069
0,
138
-0,3
51
0,21
4 37
0C
hene
t al1
69 N
SAB
P R
-01
b
-0,2
9 0,
135
-0,5
54
-0,0
27
-0,2
22
0,14
7 -0
,509
0,
065
-0,2
32
0,13
5 -0
,507
0,
044
370
Che
net a
l169
NSA
BP
C-0
1 a
-0
,113
0,
105
-0,3
18
0,09
2 -0
,163
0,
113
-0,3
84
0,05
9 -0
,083
0,
105
-0,2
97
0,13
2 76
0C
hene
t al1
NSA
BP
C-0
1 b
-0,1
51
0,10
7 -0
,361
0,
06
-0,1
08
0,11
3 -0
,329
0,
113
-0,1
17
0,10
8 -0
,337
0,
103
740
Che
net a
l169
NC
CTG
a
-0
,227
0,
165
-0,5
51
0,09
7 -0
,154
0,
172
-0,4
92
0,18
3 -0
,18
0,16
6 -0
,518
0,
158
260
Che
net a
l169
NC
CTG
b
-0
,3
0,16
4 -0
,622
0,
022
-0,1
1 0,
171
-0,4
44
0,22
5 -0
,244
0,
165
-0,5
8 0,
091
260
93
Chenet al16 GITSG cGill 2 node (5+)Gill 2 node(1-4)
Punt 9 bGill 2
Mayo7 GIVIOChenet al16 NCCTG bChenet al16 GITSG b
Chenet al16 NSABP RMayo7 siena
Chenet al16 NCCTG aChenet al16 GITSG a
Gill 2 node (0)Chenet al16 NSABP C
sakamato 3Punt 10
Mayo clinic 7ovChenet al16 NSABP C
Mayo7 FFCDPunt 9 a
Chenet al16 NSABP RVoyer 4 nod(+)w olmark14 rect
Andre 5Mayo7 NCIC-CTG
Rietemüller 15Hanna 8
Voyer 4 nod(-)
1.0.50.0-.5-1.0
Kõrmõzõ= Yaşam süresi(GS), Yeşil= Hastalõksõz sağ kalõm(VS)
Şekil 4.2.27 Yeni tedavinin yaşam süresi (beta) ve hastalõksõz sağ kalõm (alfa) için etkinliği ve güven aralõklarõ.
94
Şekil 4.2.28 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için beta ve alfa tahmin edicilerinin nokta grafiği (noktalarõn boyutu =n)
-0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6al fa
-0.5
-0.3
-0.1
0.1
0.3
0.5
beta
Şekil 4.2.29 30 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için beta ve alfa tahmin edicilerinin nokta grafiği (noktalarõn boyutu =1/SE2
beta)
-0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6Alfa
-0.5
-0.3
-0.1
0.1
0.3
0.5
Beta
95
0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35SEalfa
0.01
0.11
0.21
0.31S
Ebe
ta
Şekil 4.2.31 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için SEbeta ve Sealfa�nõn nokta grafiği (noktalarõn boyutu =n).
Şekil 4.2.32 Vekil sonlanõm değişkeninin 1/varyans ve örneklem büyüklüğüne göre dağõlõmõ.
0 1000 2000 3000 4000 5000
n0
100
200
300
1/σx2
96
Literatür taramasõndan elde edimiş olan ve Çizelge 4.2.15�de verilen değerler kullanõlarak
Least Square(LS), Weighted Least Square(WLS), Least Trimmed Squares(LTS) ve
RobustMM(iteratively reweighted least squares) yaklaşõmlarõ uygulanarak sonuçlar elde
edilmiştir. Farklõ yöntemler uygulanmõş olsada benzer sonuçlar dikkat çekmektedir.
Örneğin LS n=26, WLS n=26, Robust n=28 ve LTS n=26 için R2=0.90 dan büyük olmak
üzere farklõ R2 değerleri versede beta katsayõsõ aynõ bulunmuştur. Elde edilen sonuçlar
Çizelge 4.2.16�da ayrõntõlõ olarak verilmiştir.
Çizelge 4.2.16 Makalelerden elde edilen VS ve GS için uygulanan farklõ regression yöntemlerinin sonuçlarõ.
R2 SEest beta SEbeta %95 GA beta LS n=28 0.883 0.0862 0.807 0.058 0.689-0.926 LS n=26 * 0.929 0.0665 0.921 0.052 0.814-1.028 WLS n=28 0.857 0.5444 0.758 0.061 0.633-0.883 WLS n=26 0.929 0.3797 0.885 0.051 0.782-0.988 Robust MM n=28 * 0.905 0.0484 0.921 0.061 0.801-1.041 Robust MM n=26 * 0.922 0.0438 0.918 0.053 0.814-1.022 LTS Robust n=28 0.895 0.0569 0.884 LTS Robust n=26 * 0.956 0.0336 0.921
�Robust Regression� (rreg-S-plus) analizinde ağõrlõk katsayõlarõ 0.001 den küçük olan
gözlemlerin çõkartõlmadan n=28 ve çõkartõldõktan sonra n=26 uygulanan farklõ regresiyon
tekniklerinin sonuçlarõ gözlenmektedir. Makalelerden elde edilen gerçek(OS) ve vekil sonlanõm(DFS) değerleri ile Robust MM regresyon analizi.
Coefficients: Value Std. Error t value Pr(>|t|) (Intercept) 0.0229 0.0193 1.1855 0.2465
alfa 0.9208 0.0612 15.0443 0.0000 Residual scale estimate: 0.04837 on 26 degrees of freedom Proportion of variation in response explained by model: 0.905
Tahmini GS değeri= 0.0229+(0.9208*alfa) Buradan Robust MM yönteminin en uygun olduğuna karar verdikten sonra, her
klinik deneme için tahmini değer hesaplanõrken, tahmin edilecek merkez analiz dõşõ
bõrakõlmõştõr. Böylece Çizelge 4.2.15�deki tahmini gerçek sonlanõm değerleri elde
edilmiştir. Şekil 4.2.32�de tahmini ve gerçek değerler %95 GA ile birlikte gösterilmiştir.
97
Chenet al16 GITSG c
Gill 2 node (5+)
Gill 2 node(1-4)
Punt 9 b
Gill 2
Mayo7 GIVIO
Chenet al16 NCCTG b
Chenet al16 GITSG b
Chenet al16 NSABP R-01
Mayo7 siena
Chenet al16 NCCTG a
Chenet al16 GITSG a
Gill 2 node (0)
Chenet al16 NSABP C-01
sakamato 3
Punt 10
Mayo clinic 7ov
Chenet al16 NSABP C-01
Mayo7 FFCD
Punt 9 a
Chenet al16 NSABP R-01
Voyer 4 nod(+)
wolmark14 rect
Andre 5
Mayo7 NCIC-CTG
Rietemüller 15
Hanna 8
Voyer 4 nod(-)
-1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0
Kõrmõzõ=WLS, Yeşil=Robust MM, Mavi= Gözlenen
Şekil 4.2.33 Makalelerden elde edilen GS(OS) ve VS(DFS) kullanõlarak elde edilen tahmini değerler ve güven aralõklarõ
98
Elde edilmiş olan R2 değerimizin gerçekte ne kadar doğru olduğunun
anlaşõlabilmesi için güven aralõğõn belirlenmesi gerekmektedir. Bu amaçla Jackknife
uygulanmõştõr. R2 için Ortalama 0.903 ve standart sapma 0.01 olarak elde edilmiştir. İlgili
sonuçlar Şekil 4.2.33'de gösterilmiştir.
Şekil 4.2.34 Literatürden alõnan VS ile GS için yapõlan Jackknife Robust regregsyon analizinde elde edilen R2.
R-square
.920.915.910.905.900.895.890.885.880
Frequency
7
6
5
4
3
2
1
0
Std. Dev = .01
Mean = .903
N = 28.00
99
4.2.4.3 Kaç Yõllõk Vekil Sonlanõm Bilgisi Yeterlidir
Elimizdeki orta ölçekli vekil sonlanõm(VS) değişkenini kullanarak, gerçek
sonlanõmõ(GS) tahmin etmeye çalõşmõştõk. Ancak bu VS değişkenini klnik deneme
başladõktan ne kadar sonra kullanabiliriz sorusuna cevap bulmak gerekmektedir. Bu
nedenle her iki sonlanõm için klinik denemenin 2, 3, 4, 5, 6 ve 7. yõlõnda sonlandõrõldõğõ
varsayõlarak analiz edilmiş ve yeni ile Standard tedavi karşõlaştõrlmõştõr. Genel olarak 3.
veya 4. yõldan itibaren tedavinin vekil sonlanõm üzerine olan etkisinin fazla değişmediği
gözlenmiştir. Ancak tedavinin etkin olmadõğõ klinik denemelerde bu süre biraz daha
uzayabilmektedir. VS değişkeni, C-01a veri setinde 6. yõldan itibaren sabitleşirken
(Şekil4.2.34), C-03 veri seti için 3-4. yõl olarak kabul edilebilir (Şekil 4.2.37). Diğer veri
setleri için benzer sonuçlar gözlenmiştir.
Şekil 4.2.35 Araştõrmanõn 3-7. yõlõnda C-01a veri seti için tedavinin etkinliği, Relatif Risk (RR) .
100
Şekil 4.2.36 Araştõrmanõn 3-7. yõlõnda C-01b veri seti için tedavinin etkinliği, RR .
Şekil 4.2.37 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-02 veri seti için tedavinin etkinliği, RR .
101
Şekil 4.2.38 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-03 veri seti için tedavinin etkinliği, RR .
Şekil 4.2.39 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-04a veri seti için tedavinin etkinliği, RR .
102
Şekil 4.2.40 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-04b veri seti için tedavinin etkinliği, RR .
103
5. TARTIŞMA
55..11 TTeekk BBiirr AArraaşşttõõrrmmaa OOllmmaassõõ DDuurruummuu
PE ve RE için yapõlan simülasyonda (Çizelge 4.1.1), 01 =X olduğunda tüm
korelasyon katsayõlarõ için hesaplanabilirlik ve alt ile üst sõnõrlarõ kapsama oranlarõ
bakõmõndan Fieller-1 yöntemi Fieller-2 yönteminden daha iyi sonuçlar vermektedir. Delta
yöntemi ise üst sõnõrõ hiçbir durumda kapsamamaktadõr. Buna karşõn alt sõnõrõ kapsama
oranlarõ Fieller-1 yönteminden daha iyi veya yakõndõr.
11 =X (Çizelge 4.1.2)�de görüldüğü gibi Fieller-1 yönteminde kapsama oranlarõ çok
düşüktür. Buna karşõn Fieller-2 yöntemi ile elde edilen sonuçlar, düşük ve orta düzeyde
korelasyonlu durumlar için kabul edilebilir düzeydedir. Delta yöntemi ise önceki duruma
benzer sonuçlar vermektedir.
21 =X (Çizelge 4.1.3)�de artõk Fieller-1 yöntemi düşük ve orta düzey korelasyonlu
durumlarda hesaplanamamaktadõr. Yüksek korelasyonlu durumlarda hesaplanabilse bile
kapsama oranlarõ çok düşüktür. Buna karşõn Fieller-2 yönteminde hesaplanabilirlik oranlarõ
hala %100 civarõndadõr. Delta yöntemi ise 22 >X ve yüksek korelasyonlu durumlarda alt
sõnõrõnõ kapsama yönünden diğer yöntemlerden daha iyidir. Alt ve üst sõnõr farklarõ
incelendiğinde Fieller-2 yönteminin diğer yöntemlerden daha iyi sonuçlar verdiği
gözlenmiştir.
Her iki değişkenin sürekli olduğu varsayõlarak yapõlan lineer regresiyon analizi
sonuçlarõ Çizelge 4.1.4�de verilmiştir. Burada alfa ve beta parametre tahmin edicilerinin C-
01 ve C-03 veri setlerinde anlamlõ bulunduğu gözlenmiştir. Bu nedenle sadece bu veri
setleri için Fieller güven aralõklarõ hesaplanabilmiştir. Çizelge 4.1.4 kullanõlarak
hesaplanan PE ve RE, Çizelge 4.1.5 ve Çizelge 4.1.6�da verilmiştir. Bu çizelgeler
incelendiğinde Fieller-2 ile Bootstrap güven aralõklarõnõn birbirine çok yakõn olduğu
gözlenmiştir. Fieller-2 yönteminin sonuç veremediği durumlarda Bootstrap yöntemi ile
sonuçlar alõnabilmektedir. Elde edilen PE değerlerinin güven aralõklarõnõn 1�den büyük ve
104
bazõ durumlarda negatif olabildiği ve Çizelge 4.1.5�de de PE>1 durumlarõ gözlenmiştir.
Freedman ve arkadaşlarõ (1992), önerdikleri PE kriteri için bu gibi sonuçlar
gözlenebileceğini belirtmişlerdir. Buyse ve ark. (1998), PE ile ilgili olarak buna benzer
sorunlarõn varlõğõnõ belirtmişlerdir. Bu nedenle Buyse ve ark. (2000)�de belirttiği gibi PE
uygun bir kriter olamamaktadõr. RE kriteri için, sadece C-01b ve C-03 veri setlerinde
pozitif güven aralõklarõ elde edilebilmiştir. Bu durum ise tek bir araştõrmadan elde edilen
sonuçlarõn yeterli olmadõğõnõ göstermektedir.
Her iki değişkenin kesikli olduğu durumda (yaşam ve nüks durumu) yapõlan lojistik
regresiyon analizi sonuçlarõ (Çizelge 4.1.7) kullanõlarak hesaplanan PE ve RE değerleri
Çizelge 4.1.8-9�da verilmiştir. Burada da sadece C-03 veri seti için Fieller GA
verilebilmiştir.
Tek bir araştõrmanõn olmasõ durumunda elde edilen sonuçlarõn güvenilir olmadõğõ
görülmüştür. PE kriteri için GA, 7 veri setinden sadece biri için elde edilebilmiştir ve GA,
1�in üstünde değerler almõştõr. RE kriterine bakõldõğõnda da benzer sonuçlar gözlenmiştir.
Bu durumda PE ve RE kriterleri vekil sonlanõm geçerliliği belirlemede yine yetersiz
kalmaktadõr.
55..22 MMeettaa--AAnnaalliittiikk YYaakkllaaşşõõmm
Çizelge 4.2.1�de daha önce verilmiş olan rasgele etkiler modelleri (22, 23)
kullanõlarak yapõlan simülasyon da kullanõlan parametreler ve onlarõn iki aşamalõ yaklaşõm
ile elde edilen tahmin edicileri verilmiştir. Bu tahmin ediciler incelendiğinde; iki aşamalõ
yaklaşõmõn 50 merkezli ve her merkezde 20 kişinin bulunduğu durumda çok iyi sonuçlar
verdiği gözlenmiştir.
Her iki değişkenin sürekli olduğu varsayõlarak yapõlan analizlerde (yaşam süresi GS
ve nükse kadar geçen süre VS), Buyse ve ark.(2000) önerdiği iki kriter (R2trial ve R2
indiv) ile
ilgili sonuçlar Çizelge 4.2.2�de verilmiştir. İyi bir VS değişkeni için bu iki kriterin R2 =1
veya buna çok yakõn değerler almasõ beklenmektedir. Çizelge 4.2.2 incelendiğinde R2trial
105
değerlerinin 0.8 civarõnda olmasõ ve R2indiv değerlerinin 0.9�a yakõn olmasõ VS özelliğinin
orta-iyi düzeyde olduğunu düşündürse de, burada elde edilen yüksek değerlerin nedeni,
değişkenlerin sansürlü olmasõna bağlanmalõdõr. Şekil 4.2.1�den de görülebildiği gibi VS ve
GS�ye ait hata terimleri bir çok yerde eşittir. Bu durum sansürlü olmalarõndan
kaynaklanmaktadõr.
Çizelge 4.2.3 incelendiğinde �Cox Proportional Hazard� modeli ile elde edilen
parametre tahmin edicileri, C-03 veri seti için alfa ve beta, C-04 veri setinde ise sadece alfa
için p<0.05 olduğu görülmüştür. Çizelge 4.2.4�de verilmiş olan RE incelendiğinde;
modelde tedavinin yanõnda pozitif nod sayõsõnõn bulunmasõ, sonuçlarõ çok
değiştirmemektedir. C-04 veri setinde RE kriteri için güven aralõğõnõn negatif değerleri de
kapsamasõ, bize C-04�de GS değişkeni için kullanõlan yeni tedavinin standart tedaviden çok
daha iyi olmadõğõnõ göstermektedir. Bu durumda Çizelge 4.2.3�de beta parametresi için
p>0.05 bulunmasõnõ desteklemektedir. Şekil 4.2.2 ve Şekil 4.2.3 incelendiğinde Çizelge
4.2.4�de elde edilen sonuçlar daha iyi anlaşõlmaktadõr. C-03 veri seti hariç diğerlerinde en
az bir parametre tahmin edicisinin pozitif veya negatif değerler alabildiği, nokta
grafiklerinden görülmektedir. Nokta grafiklerinin yanõnda gösterilmekte olan alfa ve beta
parametre tahmin edicilerin oranõ RE incelendiğinde, C-03 veri seti hariç diğerlerinin
dağõlõmõnõn normale yakõn olduğu, ancak C-03 veri seti için RE dağõlõmõn çarpõk olduğu
dikkati çekmektedir. Bu bize delta yöntemi ile elde edilen GA�nõn gerçeği yansõtmadõğõnõ
göstermektedir.
Çizelge 4.2.5�de R2trial kriteri ve ilgili Bootstrap güven aralõklarõ iki farklõ model için
gösterilmektedir. Burada da yine en iyi sonuç (R2trial =0.761) C-03 veri setinde, modelde
sadece tedavinin bulunduğunda elde edilmiştir. GA (0.550-0.872) incelendiğinde, bu
aralõğõn geniş olduğu ancak 1�e çok yakõn olmasa da orta derecede VS özelliği taşõdõğõnõ
göstermektedir. Modele pozitif nod sayõsõ eklendiğinde R2trial =0.673 olmasõnõn olasõ sebebi
modele değişken ilave edildiğinde tahmin edicilerin hesaplanmasõ için kullanõlabilecek kişi
sayõsõnõn bazõ merkezlerde az olmasõ nedeniyle yaşanõlan yakõnsama sorunudur. Bunu Şekil
4.2.4-11�de görmek mümkündür. Bu şekiller incelendiğinde, parametre tahmin edicilerinin
106
ilave değişkeninin modelde bulunduğu durumlarda, mutlak değerce çok büyük değerler
aldõğõ görülmektedir. Bu nedenle merkezler bazõnda analiz yaparken ilave değişkenlerin
böyle bir soruna neden olup olmadõğõ incelenmelidir. Eldeki veri setlerinden hiç biri bu
duruma uygun olmadõğõndan, modele tedavinin dõşõnda değişken alõnmasõ uygun
görülmemektedir.
Her iki sonlanõmõn sansürlü zaman değişkeni olmasõ durumunda bireysel bazda
geçerliliği (R2indiv) incelerken Copula modellerinden yararlanõlmõştõr. Burada kullanõlacak
olan ampirik dağõlõmõn, gerçek dağõlõmdan farkõ, değişik modeller için Şekiller 4.2.12-
18�de gösterilmiştir. Modellerde kullanõlan değişkenler, yaşam süresini etkilediği
düşünülen veya bilinmekte olanlardõr (hepsi için C-03 veri setinde p<=0.05). Bu veri setleri
için farklõ modellerden elde edilen birikimli yaşam olasõlõklarõnõn ampirik ve orijinal
değerlerinin hangi Copula modeline daha çok uyduğu parametrik olmayan ve likelihood
yöntemiyle, Çizelge 4.2.6-9�da belirlenmeye çalõşõlmõştõr. Çizelge 4.2.6-9�dan da
görülebildiği gibi ampirik dağõlõm için elde edilen uyumun iyiliği için p değerleri her
zaman orijinal dağõlõm için elde edilenlerden daha büyüktür. Bu nedenle Clayton ile
Hougaard Copula�larõndan hangisinin eldeki veriye daha çok uyduğunu test ederken
ampirik dağõlõm kullanõlmõştõr.
Çizelge 4.2.10�da C-01 veri seti için farklõ modeller ve bu modeller için, parametrik
ve parametrik olmayan yöntemlerle Hougaard ve Clayton Copula�larõna ait Kendall τ
değerleri elde edildikten sonra uyum iyiliği testi (GOF) uygulanmõştõr. Bu test sonucunda
hangi yöntemde hangi Copula�nõn ve modelin veriye daha çok uyduğuna karar
verilmektedir. Bu kararõ verirken çizelgedeki p-gözlenen sütunu incelenmiştir. Burada en
yüksek p-değerine sahip Copula tercih edilmiştir. Çizelge 4.2.10�da en uygun Copula
olarak model-2�deki Hougaard Copulasõ görünmektedir. Model-2�de Hougaard Copula
için her iki tahmin yöntemi de benzer sonuçlar vermektedir. Likelihood yöntemiyle elde
edilen Kendall τ değeri 0.731, Genest&Rivest yönteminde Kendall τ değeri 0.699
bulunmuştur. Ancak Genest&Rivest�de uyumun daha iyi olduğu görülmektedir (Likelihood
için p=0.155, Genest&Rivest için p=0.315).
107
C-02 veri seti için elde edilen sonuçlar C-01 veri setine benzemektedir. En yüksek
p-değeri Hougaard copulasõ için model-2�de Genest&Rivest yöntemiyle elde edilen
Kendall τ değeridir τ =0.681 (Çizelge 4.2.11). C-01 ve C-02 veri setleri için uygun
bulunan Copula�nõn yoğunluk grafikleri Şekil 4.2.20 ve Şekil 4.2.21�de verilmiştir. Bu
şekiller incelendiğinde, her ikisinde de orta kõsõmda bozulma olduğu görülmektedir.
Ancak bu bozulmalar genel Copula görünümünü bozmamaktadõr.
Çizelge 4.2.12 incelendiğinde birden fazla model ve Copula için elde edilen GOF
test sonuçlarõnõn 0.05�den büyük olduğu görülmektedir. Bunlar arasõnda en uygun olan bir
kaçõnõ yakõndan inceleyecek olursak; model-2�de Clayton Copulasõ için τ=0.783, p=0.792,
Hougaard Copulasõ için τ =0.783, p=0.395. Model-3�de sadece Clayton Copulasõ, τ =0.776,
p=0.413 ve τ =0.847, p=0.072. Model-4�de özel bir durum söz konusudur. Burada her iki
Copula için hesaplanan Kendall τ değerleri birbirine yakõn ve GOF sonuçlarõ p>0.05 dõr.
Bu durumda bunlar arasõnda bir tercih yapõlmasõ gerektiğinde p-değeri en yüksek olan
Clayton Copula ve parametrik olmayan yöntem ile elde edilen τ =0.779 ve p=0.760 tercih
edilmelidir. Ancak model-5�de de model-4�deki durum söz konusudur. Model-5�de p-
değerleri model-4�dekilerden daha yüksek olduğundan model-5 ve bu model içerisinde de
yine Clayton Copula (τ =0.743 ve p=0.928) tercih edilmelidir. Sonuç olarak C-03 veri seti
için en uygun model seçilen model-5 dir. Clayton ve Hougaard Copulasõ ile ilgili yoğunluk
grafiği Şekil 4.2.22�de gösterilmiştir.
C-04 veri seti için sonuçlarõ gösteren Çizelge 4.2.13 incelendiğinde Kendall τ
değerlerinin genelde 0.800 civarõnda olduğu görülmektedir. Bu çizelgedeki GOF
sonuçlarõna bakõldõğõnda hiçbir modeldeki Copula�ya uymadõğõ görülmektedir. Buradaki en
yüksek p-değeri (p=0.029) Model-4�deki Clayton Copula için elde edilmiştir. Bu model
için Şekil 4.2.23�de yoğunluk grafiği verilmiştir..
R2indiv�e karşõlõk gelen Copula�daki Kendall τ değeri eldeki 4 veri seti için
değerlendirildiğinde; C-01 için τ =0.699, C-02 için τ =0.681, C-03 için τ =0.743 ve C-04
için τ =0.782 değerleri elde edilmiştir. Bu sonuçlara bakõldõğõnda nüksüz sağ kalõmõn yaşam
108
süresi için bireysel bazda, çok iyi olmasada, orta ölçekli bir VS değişkeni olduğunu
göstermektedir.
55..33 VVSS DDeeğğiişşkkeenniinniinn TTaahhmmiinn İİççiinn KKuullllaannõõmmõõ
Her iki geçerlilik kriteri (R2indiv ve R2
trial) bir arada incelendiğinde nüksüz sağ
kalõmõn, genel yaşam durumu için orta-iyi ölçekli bir vekil sonlanõm olabileceği
gösterilmiştir. Bu özelliği değerlendirmek için eldeki veri setlerinde yeni tedavinin standart
tedaviden anlamlõ derecede farklõ olan C-03 veri setinin kullanõlmasõ uygun görülmüştür.
C-03 veri seti ile tahminde kullanõlacak olan regresyon modeli oluşturulmuştur.
Şekil 4.2.24�de toplam 36 merkez için elde edilmiş olan Beta ve Alfa değerleri
gösterilmektedir. Bu merkezler için elde edilen değerlerin parametre tahmin edicisi olmasõ
nedeniyle de güven aralõklarõ da önemlidir. Şekil 4.2.25�de her merkez için beta ve alfa
değerleri ile %95 GA verilmiştir. Beta ve alfa için güven aralõklarõna bakõldõğõnda
aralõklarõnõn genelde benzer olduğu görülmüştür. Bu değerler kullanõlarak yapõlan
regresyon analizinde R2=0.8, tahminin standart hatasõ=0.22 ve parametre tahmin edicisi
alfa�nõn kat sayõsõ 0.83 olarak elde edilmiştir.
Eldeki 4 klinik deneme ve literatür taramasõnda kolon kanserinde nüksüz sağ
kalõm ile ilgili bulunan 4 araştõrmanõn sonuçlarõ, daha önce C-03 veri seti kullanõlarak
oluşturulan regresyon modeli ile hesaplanan tahmini değerler ve ilgili güven aralõklarõ
Çizelge 4.2.14�de gösterilmiştir. C-01 ve C-02 veri setlerinde, beta ve tahmini beta
değerleri arasõnda farklõlõklar olsa da, vekil sonlanõm kullanõlarak elde edilen güven
aralõklarõ yeni tedavinin standart tedaviden farklõ olmadõğõnõ göstermektedir. Bu sonuç GS
için elde edilen sonuçlara uymaktadõr. C-03 veri setindeki merkezler kullanõlarak model
oluşturulduğundan bu veri seti için yorumlar yapmak doğru olmayacaktõr.
Sargent ve Laffer için verilmiş olan sonuçlara bakõldõğõnda; VS kullanõlarak GS için
yapõlan tahminin, GS için elde edilen sonuçlarla uyumlu olduğu görülmüştür. Sargent�de
yeni tedavi standart tedaviden daha etkin bulunmuştur. VS kullanarak da aynõ sonuca
varõlmaktadõr. Geriye kalan araştõrmalarda da yeni tedavi standart tedaviden farklõ
bulunmamõştõr. VS kullanõlarak yapõlan tahmin ve ilgili güven aralõğõ incelendiğinde de
109
aynõ sonuca varõlmõştõr. C-03�deki merkezler kullanõlarak elde edilen regresyon modelinde
VS ile tahmin edilen GS ve GS için güven aralõklarõ Şekil 4.2.26�da gösterilmektedir.
Nüksüz sağ kalõm dõşõnda VS olarak değerlendirilebilecek olan hastalõksõz sağ kalõm
da incelenmelidir. Elimizdeki veri setlerinde (C-01, C-02, C-03, C-04) hastalõksõz sağ kalõm
ile ilgili bilgiler bulunmadõğõndan kolon kanseri ile ilgili yapõlmõş klinik deneme, rapor ve
literatür taramasõ sonucu elde edilen değerler kullanõlarak Çizelge 4.2.15 oluşturulmuştur.
Bu çizelgede verilen hastalõksõz sağ kalõm (DFS) ve sağ kalõm (OS) için güven aralõklarõ
Şekil 4.2.27�de gösterilmiştir. Her iki sonlanõm için elde edilen sonuçlarõn birbirine çok
yakõn olduğu gözlenmiştir.
Şekil 4.2.28�de DFS ve OS için �Cox Proportional Hazard� regresyon analizinden
elde edilen parametre tahmin edicilerinin nokta grafiği gösterilmiştir. Bu değerler
kullanõlarak elde edilen regresyon analizi için R2=0.906, tahminin standart hatasõ=0.046 ve
Alfa�nõn katsayõsõ da 0.82 olarak bulunmuştur. Şekil 4.2.29�da OS ve DFS kullanõlarak OS
için elde edilen tahmini değerler ile güven aralõklarõ gösterilmiştir. Burada tahmin edilecek
merkez-araştõrma, regresyon analizi dõşõnda bõrakõlmõştõr. Şekil 4.2.29�da görüldüğü gibi
tahmini değerler ile gerçek değerler birbirine çok yakõn ve GA�lõklarõ da neredeyse aynõdõr.
Şekil 4.2.30�a bakõlacak olursa rapor ve yayõnlardan elde edilen beta ve alfa tahmin
edicilerin standart hatalarõnõn(SE) her iki sonlanõm için yüksek korelasyon (r=0.961,
p<0.001) gösterdiği görülmektedir. Şekil 4.2.31�de ise 1/SEβ2 ile örneklem büyüklüğü
gösterilmiştir. Burada, gözlem sayõsõnõn 3300 olmasõna rağmen 1/SEβ2 büyük kalmõştõr.
Çizelge 4.2.16�da verilerin; LS, WLS, Robust MM, LTS analizleri kullanõlarak elde
edilen R2 değerleri gözlenmiştir. Burada analiz yöntemlerinin birbirine yakõn sonuçlar
verdiği görülmüştür. Analiz sonuçlarõ her yöntem için n=28 ve n=26 olmak üzere iki kez
verilmiştir. Genel olarak verilerin, analizden çõkartõlmasõ çok uygun bir yaklaşõm olmasada
bazõ programlar(S-plus) uç gözlemleri analiz dõşõ bõrakabilmektedir.
Ancak tüm verilerin kullanõldõğõ, fakat uç gözlemlerden daha az etkilenen yöntemler
ile (Robust MM) elde edilen sonuçlarõn kullanõlmasõ daha doğru olacaktõr. WLS ve Robust-
MM kullanõlarak elde edilen modeller ile OS için yapõlan tahminler Şekil 4.2.32�de
verilmiştir. Her iki yaklaşõmõn benzer sonuçlar verdiği görülmüştür. Yapõlan tahminlerin
gerçek değerlere çok yakõn olduğu dikkati çekmektedir. Şekil 4.2.33�de R2trial değerinin
110
dağõlõmõna baktõğõmõzda değerin 0.9 olduğu görülmektedir. Bu değer yeterince büyük
olduğundan, hastalõksõz sağ kalõm(DFS) değişkeninin genel sağ kalõm(OS) değişkeni için
deneme bazõnda cok iyi bir VS değişkeni olduğu söylenebilir.
Bu bilgiler õşõğõnda VS ile GS ne kadar erken tahmin edebiliriz sorusuna cevap
aramak gerekmektedir. Bu amaçla eldeki veri setleri 2-7. yõllarõnda sonlandõrõlmõş gibi
analiz edip, beta ve alfa için tahmini değerlerin incelenmesi gerekir. Şekil 4.2.34-39�da 2.
veya 3. yõllarõnda VS değişkeni ile elde edilen sonuçlar GS ile 5. veya daha sonraki yõllarda
elde edilen değerlere çok yakõn olduğu görülmüştür. Sargent70 (2005)�de hastalõksõz sağ
kalõm için buna benzer sonuçlar elde etmiştir. Bu nedenle kolon kanseri araştõrmalarõnda
orta veya iyi ölçekli VS(DFS,RFS) değişkenlerinin kullanõlmasõ araştõrma süresini 3-4 yõla
indirgeyebildiği gözlenmiştir.
111
6. SONUÇ VE ÖNERİLER
VS değişkenlerinin geçerliliğinin belirlenmesinde klinik denemenin kaç merkezli
olduğu kadar, merkezlerde yer alan birey sayõsõ da çok önemlidir. Tek merkezli
denemelerde VS değişkeninin geçerliliğini test etmek, daha önceleri PE ve RE kriterleri
için belirtilen sorunlar nedeniyle kolay olmamaktadõr. Sonuçlar elde edilse bile bir tek
araştõrmadan elde edilen değerlere ne kadar güvenilebileceği belli değildir. Eğer çok
merkezli bir çalõşma ise meta-analitik yaklaşõmlarla VS değişkeninin geçerliliği test
edilebilmektedir. Ancak burada da merkezdeki birey sayõsõ önemli rol oynamaktadõr.
Sansürlü zaman değişkenlerinin kullanõldõğõ �Cox Proportional Hazard� modelinde
tedaviler arasõndaki farklõlõk incelenirken her merkezdeki her tedavi grubunda en az 3 birey
ve en az bir olay gerçekleşmiş olmalõ ki yakõnsama sorunu yaşanmasõn. Eğer modele
değişken eklenmek istenirse, bu merkezlerdeki birey sayõsõ ile birlikte olay(event) sayõsõnõn
da daha fazla olmasõ gerekmektedir.
Bir VS değişkenin geçerliliğinin belirlenmesinde rol oynayan diğer bir faktör
de tedavinin etkinliğidir. Tedavinin etkin olmadõğõ bir denemede, vekil sonlanõm
değişkeninin geçerliliğinin test edilmesi çok anlamlõ olmayacaktõr. Bu nedenle eğer olasõ
bir VS değişkeninin geçerliliği sorgulanacak ise bunun tedaviler arasõnda anlamlõ
farklõlõklar bulunmuş klinik denemeler kullanõlarak yapõlmasõ daha uygun olacaktõr.
Bir VS değişkenin geçerliliğini test ederken, birden fazla ülkede aynõ tedavi
protokolünü kullanan klinik denemeleri bir araya toplayõp, bu klinik denemeleri birer
merkez olarak değerlendirerek yakõnsama sorununa engel olunabilecek ve modelde ilave
değişkenlerin de bulunmasõna imkan sağlanabilecektir.
Sonuç olarak elimizdeki veri setleri ve diğer klinik denemeleri değerlendirdiğimizde
Nüksüz sağ kalõmõn kolon kanserinde yaşam süresi için çok iyi bir vekil sonlanõm değişkeni
olmadõğõnõ, ancak bu bilgi kullanõlarak tedavinin etkinliği hakkõnda fikir sahibi
olunabileceği kabul edilebilir. Hastalõksõz sağ kalõmõn ise daha iyi bir vekil sonlanõm
değişkeni olabileceği (en azõndan deneme bazõnda) gösterilmiştir.
Kriterlere bakõldõğõnda PE, RE, R2trial ve R2
indiv kriterleri benzer yapõdaki klinik
denemeler için farklõ sonuç verebilmektedir. Sadece bir klinik denemeye dayanarak yapõlan
112
analizler yanõltõcõ olabilmektedir. Bu nedenle en uygun yaklaşõm olan meta-analitik
yaklaşõmda, hastalõkla ilgili olarak yürütülen farklõ klinik denemelerin kullanõlmasõ
güvenilirliği artõracaktõr.
Ayrõca önemli konulardan biride geçerliliği gösterilmiş VS değişkenlerinin zaman
içinde yeniden test edilmesi gerekmektedir. Nüksüz sağkalõm bilgisi bu nükslerin daha
erken teşhis edilmesi veya daha iyi tedavi edilebildiğinde vekil sonlanõm özelliğide
değişecektir.
Bu tezde açõk kalan ve incelenmesi gerektiği düşünülen konular vardõr.
Bunlar;
• Hangi klinik denemeleri kullanarak geçerlilik testleri yapõlmalõdõr.
• Eğer ilgilenilen hastalõkla ilgili sadece birkaç klinik deneme yapõlmõşsa
bunlardan hangileri kullanõlmalõdõr, yada nasõl bir ağõrlõklandõrma
kullanõlmalõdõr.
• Birden fazla VS değişkeninin aynõ anda kullanõlmasõ.
• Birden fazla VS değişkeni kullanõldõğõnda, bu değişkenlerin kesikli veya
sürekli olmasõnõn veya tekrarlõ ölçümlerden oluşmasõnda ne gibi
yaklaşõmlarõn kullanõlabileceği incelenmelidir.
113
KAYNAKLAR 1. Elenberg, Susan. S. and Hamilton J. Michael �SURROGATE ENDPOİNTS İN
CLİNİCAL TRIALS:CANCER� Statistics In Medicine, 1989, Vol.8, 405-413. 2. Wittes, J. and Lakatos E., Probstfield, J.�SURROGATE ENDPOINTS IN
CLINICAL TRIALS: CARDIOVASCULAR DISEASES� Statistics In Medicine, 1989, Vol. 8, 415-425 .
3. Herson, J. �THE USE OF SURROGATE ENDPOINTS IN CLINICAL TRIALS (AN INTRODUCTION TO A SERIES OF FOUR PAPERS)� Statistics In Medicine, 1989, Vol. 8, 403-404 .
4. Buyse M., Molenberghs G., Burzykowski T., Renard D. And Geys H. �Statistical Validation Of Surrogate Endpoints: Problems And Proposals�, Drug Information Journal, 2000, Vol. 34, pp. 447-457.
5. Golomb, H.M, Ratain, M.J. and Vardiman, J.W �Sequential treatment of hairy-cell leukemia: a new role for interferon �, inDeVita V.T., Hellman, S. And Rosenberg, S.A (eds), important Advances in Oncology. 1986, J. B. Lippincott Co., New York, 1986, pp. 311-321
6. Piantadosi, S. �Some Statistical Issues in the Design of Cancer Clinical Trials with Surrogate End Points. Abstracts From the Program of the Second Annual Meeting of the American Society for Experimental Neurotherapeutics, Washington, DC, March 23-25 2000.
7. Thomas R. Fleming, PhD and David L. DeMets, PhD Surrogate End Points in Clinical Trials:Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine 1996, Volume 125 Issue 7 | Pages 605-613
8. Friedman, M., Furberg, C.D. and DeMets, D.L. Fundamentals of Clinical Trials, 2nd edn.,PSG Publishing Co., Litettleton, Massachusetts, (1984).
9. Roig, E., Castaner, A., Simmons, B., Patel, R., Ford, E. And Cooper, R.�In�hospital mortality rates from acute myocardial infraction by race in U.S. hospitals: Findings from the National Hospital Discharge Survey�, Circulation, 1987, 76, 280-287.
10. Yusuf, S., Collins, R., Peto, R., Furberg, C., Stampfer, M. J., Goldhaver, S. Z. and Hennekens, C. H. � Intravenous and intracoronary fibrinolytic therapy in acute myocardial infraction: Overview of results of mortality, reinfraction and side effects from 33 randomized controlled trials�, European Heart Journal, 1985, 6, 556-585 .
11. Gruppo Italiano Per Lo Studio Della Streprochiasi Nell Infarto Miacardico (GISSI).�Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infraction �, Lancet, 1986, 1, 397-401.
12. The Muticenter Postinfraction Research Group. �Risk stratification and survival after myocardial infraction �, New England Journal of Medicine, 1985, 30, 331-335 .
13. Hills A. Siegel D. �Surrogate endpoints in clinical trials ophthamologic disorders. Statistics In Medicine, 1989, Vol. 8, 427-430.
14. Prentice, R. L. �Surrogate markers in clinical trials: definition and operational criteria�, Statistics In Medicine, 1989, Vol. 8, 431-440.
15. Freedman LS, Graubard MI, Schatzkin A. Statistical validation of intermediate endpoints for chronic diseases. Statistics In Medicine, 1992, Vol. 11, 167-178.
114
16. Buyse, M. and Molenberghs, G. �Criteria for the validation of surrogate endpoints in randomized experiments�, Biometrics, 1998, 54, 1014-1029.
17. Choi S., Lagagos S., Schooley RT., Volberding PA.� CD4+ lymphocytes are an incomplete surrogate marker for clinical progression in persons with asymptomatic HIV infection taking zidovudine � Ann Int. Med. 1993, Vol. 118, 674-680 .
18. Flandre P and Saidi Y. Estimating the proportion of treatment effect explained by a surrogate marker. Stat Med, 1999, 18, 107�109
19. Molenberghs, G., Geyes, H., Buyse, M.� Evaluation of Surrogates in Randomized Experiments with Mixed Discrete and Continuous Outcomes�. Stat Med. 2001 Oct 30;20(20):3023-38.
20. Boissel JP, Collet JP, Moleur P, Haugh M. �Surrogate endpoints: a basis for a rational approach� Eur. J Clin. Pharmacol. 1992, Vol. 43, 235-244.
21. Graham Jon, Applied Sampling Course hand outs. University of Montana, 2003. 22. Lin D.Y., Flemming T.R., Gruttola V, �Estimating the proportion of treatment effect
explained by a surrogate marker�. Statistics In Medicine, 1997, Vol. 16, 1515-1527. 23. Fieller, E. Some problems in interval estimation. J. Roy. Statist. Soc. 1954, Ser. B.,
16:175�185. 24. Gardiner, J.C., Huebener, M., Jetton, J., Bradley, C.J.� On Parametric Confidence
Intervals for the Cost-Effectiveness Ratio�, Biometrical Journal, 2001, 43, 3,283-296,. 25. Freedman LS. Confidence intervals and statistical power of the validation ratio for
surrogate or intermediate endpoints. Journal of Statistical Planning and Inference, 2001, 96:143-153.
26. Efron, B., Bootstrap methods: Another look at the jackknife. Annals of Statistics 1979, 7, pp.1-26.
27. Hansen, B., �Approximate Standard Errors And the use of Bootstrapping� report 2001.02 Research Centre Foulum Tjele.
28. Efron and Tibshirani, An introduction to the bootstrap, Chapman and Hall, 1993 29. Buyse M., Molenberghs G., Burzykowski T., Geys H. And Renard D. �The
Validation Of Surrogate Endpoints in meta-analyses of randomised experiments�, Biostatistics,2000, 1:1-19.
30. A�Hern, R. P., Ebbs, S.R. and Baum, M. B. �Does chemotgerapy improve survival in advanced breast canser? A statistical overview�, British Journal of Cancer, 1988, 57, 615-618.
31. Fleming, T. R. �Surrogate markers in AIDS and cancer trials�, Statistics In Medicine, 1994, Vol. 13, 1423-1435.
32. Daniels M. J. And Hughes, M. D. �Meta-analysis for the evaluation of potential surrogate markers� Statistics In Medicine, 1997, Vol. 16, 1965-1982.
33. DuMouchel, W. �Hierarchical Bayes linear models for meta-analysis� National Institute of Statistical Sciences Technical Report, 1994, 27.
34. Burzykowski T., Molenberghs G., Buyse M., Geys H., Renard D..- Validation of surrogate endpoints in multiple randomized clinical trials with failure-time endpoints.- In: Applied statistics, 2001, 50, p. 405-422.
35. Renard D., Geys H., Molenberghs G., Burzykowski T., Buyse M. Validation of Surrogate Endpoints in Multiple Randomized Clinical Trials with Discrete Outcomes. Biometrical Journal Volume 2002, 44, Issue 8 , Pages 921 - 935.
115
36. Genest, C. and R.J. MacKay Copules archimediennes et familles de lois bidimensionnelles dont les marges sont donnees, Rev. Canad. Statist. 1986 ,14, 145-159.
37. Shih JH, Louis TA. Inferences on the association parameter in copula models for bivariate survival data. Biometrics 1995;51:1384-1399.
38. Nelsen, W. �An Introduction to Copulas,� Lecture Notes in Statistics, 139, New York: Springer-Verlag 1999.
39. Hougaard, P.. Frailty Models for Survival Data. Lifetime Data Analysis, 1995, 1:255-273.
40. Andersen, J.E. Multivariate survival analysis using random effect models. In Recent Advances in Life-Testing and Reliability (ed. N. Balakrishnan), 1995, pp. 603-622.
41. Xue, X, Brookmeyer, R. Bivariate Frailty Model for the Analysis of Multivariate Survival Time. Lifetime Data Analysis. 1995;2:277-90.
42. Prentice, R.L. and Hsu, L. Regression on hazard ratios and cross ratios in multivariate failure time analysis. Biometrika,1997, 84, 349-363
43. Cox, D. Regression Models and Life Tables (with discussion). J R Stat Soc B, 1972, 34, 187-220.
44. Clayton, D .G. A model for association in bivariate life tables and its application in epidemiological studies of familial tendency in chronic disease incidence. Biometrika, 1978, 64(1):141-151.
45. Hougaard, P. Modeling multivariate survival.. Scandinavian Journal of Statistics, 1987, 14:291-304.
46. Sklar, A. Fonctions de répartition à n dimensions et leurs marges. Publ. Inst. Statist. Univ. Paris 1959, 8, pages 229-231.
47. Sklar, A. Random Variables, Distribution Functions, and Copulas - a Personal Look Backward and Forward published in Distributions with Fixed Marginals and Related Topics, 1996, edited by L. Rüschendorf, B. Schweizer, and M.D.
48. Embrechts, P., McNeil, A., Straumann, D. Correlation and Dependence in Risk Management: Properties and Pitfalls., Preprint ETH Zürich, 1999.
49. Kaplan, E.L. & Meier, P. Non-parametric estimation from incomplete observations.Journal American Statistical Association , 1958, 53, 457-481.
50. Genest, C. and Rivest, L. Statistical inference procedures for bivariate Archimedean copulas. Journal of the American Statistical Association, 1993, 88, 1034-1043.
51. Freez, E.W., and Valdez, E.A. �Understanding relationships using copulas� North American Acturial Journal, 1998, 2(1):1-25.
52. Wolmark N, Fisher B, Rockette H, Redmond C, Wickerham DL, Fisher ER, Jones J, Glass A, Lerner H, Lawrence W, Prager D, Wexler M, Evans J, Cruz A, Dimitrov N, and Jochimsen P �Postoperative Adjuvant Chemotherapy or BCG for Colon Cancer: Results From NSABP Protocol C-01� Journal of the National Cancer Institute, 1988, 80:30-36.
53. Wolmark N, Rockette H, Wickerham DL, Fisher B, Redmond C, Fisher ER, Potvin M, Davies RJ, Jones J, Robidoux A, Wexler M, Gordon P, Cruz AB, Horsley S, Nims TA, Thirlwell M, Phillips WA, Prager D, Stern HS, Lerner HJ, and Frazier TG �Adjuvant Therapy of Dukes' A, B, and C Adenocarcinoma of the Colon with Portal-Vein Fluorouracil Hepatic Infusion: Preliminary Results of National
116
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-02� Journal of Clinical Oncology, 1990, 8:1466-1475.
54. Wolmark N, Rockette HE, Fisher B, Wickerham DL, Redmond CK, Fisher ER, Jones J, Eleftherios PM, Ore L et al. �The benefit of leucovorin-modulated 5-FU as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: Results from NSAPB protocol C-03� Journal of Clinical Oncology, 1993, 11(10):1879-1887.
55. Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, Jones J, Wieand S, Wickerham L, Bera HD, Atkins JN, Dimitrov NV, Glass AG, Fisher ER, Fisher B. "A clinical trial to assess the relative efficacy of 5-FU + leucovorin, 5-FU + Levamisole, and 5-FU + Leucovorin + Levamisole in patientes with dukes B and C carcinoma of the colon: Results from NSABP C-04." J Clin Oncolo, 1999, 17(11):3553-3559.
56. Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, Macdonald JS, Labianca R, Haller DG, Shepherd LE, Seitz JF, Francini G. A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med. 2001, Oct 11;345(15):1091-7.
57. Costanzo F. Di, Sobrero A., Gasperoni S., Dogliotti L., Frassineti L., Falcone A., Lionetto R., Bruzzi P., Luppi G., Gallo L., Conte P., Comandone A., Turci D., Marzola M., Folco U., Pfanner E., Mestriner M., Boni C., Galli C., Tonato M. and Rosso R. Adjuvant chemotherapy in the treatment of colon cancer: randomized multicenter trial of the Italian National Inter group of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer (INTACC) Annals of Oncology, 2003, 14:1365-1372.
58. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAAK): Long-term results of a single-course adjuvant intraportal chemotherapy for colorectal cancer. Lancet, 1995, 345:349�353.
59. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, Colangelo L, Dimitrov NV, Romond EH, Wexler M, Prager D, Cruz AB Jr, Gordon PH, Petrelli NJ, Deutsch M, Mamounas E, Wickerham DL, Fisher ER, Rockette H, Fisher B. Randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol R-02. J Natl Cancer Inst. 2000 Mar 1; 92(5):388-96.
60. Sharlene Gill, Charles L. Loprinzi, Daniel J. Sargent, Stephan D. Thomé, Steven R. Alberts, Daniel G. Haller, Jacqueline Benedetti, Guido Francini, Lois E. Shepherd, Jean Francois Seitz, Roberto Labianca, Wei Chen, Stephen S. Cha, Michael P. Heldebrant, Richard M. Goldberg Pooled Analysis of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer: Who Benefits and by How Much? Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 10 (May 15), 2004: pp. 1797-1806
61. Sakamoto, 2003; (Meta-Analysis Group of the Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum and the Meta-Analysis Group in Cancer) Efficacy of Oral Adjuvant Therapy After Resection of Colorectal Cancer: 5-Year Results From Three Randomized Trials Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 3 (February 1), 2004: pp. 484-492
62. Le Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL, Mayer RJ, Macdonald JS, Catalano PJ, Haller DG. Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analyzed: a secondary survey of intergroup trial INT-0089.J Clin Oncol., 2003 Aug 1; 21(15): 2912-9.
117
63. André T., Colin p., Louvet C., Gamelin E., Bouche O., Achille E., Colbert N., Boaziz C., Piedbois, Tubiana-Mathieu P.N., Boutan-Laroze A., Flesch M., Buyse M., Aimery de Gramont. Semimonthly Versus Monthly Regimen of Fluorouracil and Leucovorin Administered for 24 or 36 Weeks as Adjuvant Therapy in Stage II and III Colon Cancer: Results of a Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology, (August), 2003, Vol 21, Issue 15: 2896-2903.
64. Mayo Clinic, Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. J Clin Oncol. ,1999 May; 17(5):1356-63.
65. Hanna MG, Jr., Hoover HC, Jr., Vermorken JB, et al. Adjuvant active specific immunotherapy of stage II and stage III colon cancer with an autologous tumor cell vaccine: first randomized phase III trials show promise. Vaccine. 2001 Mar 21;19(17-19):2576-82.
66. Punt CJ, Nagy A, Douillard JY, Figer A, Skovsgaard T, Monson J, Barone C, Fountzilas G, Riess H, Moylan E, Jones D, Dethling J, Colman J, Coward L, MacGregor S. Edrecolomab alone or in combination with fluorouracil and folinic acid in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: a randomised study. Lancet. 2002 Aug 31;360(9334):671-7.
67. Punt J. A., Keizer H. J., Douma J., Skovsgaard T., Schüller J., Muller E. W., Napel C. H. H. Ten, Croles J. J., Lochs H., Zhang J.and Hammershaimb L. Trimetrexate as biochemical modulator of 5-fluorouracil/leucovorin in advanced colorectal cancer: final results of a randomised European study Annals of Oncology , 2002, 13:81-86,
68. Riethmuller G, Schneider-Gadicke E, Schlimok G, Schmiegel W, Raab R, Hoffken K, Gruber R, Pichlmaier H, Hirche H, Pichlmayr R, et al. Randomised trial of monoclonal antibody for adjuvant therapy of resected Dukes' C colorectal carcinoma. German Cancer Aid 17-1A Study Group. 1994 May 4; 343(8907):1177-83.
69. Chen TT, Simon R, Korn EL, Anderson S, Lindblad AS, Wieand HS, Douglas HO, Fisher B, Hamilton J, Friedman M. Investigation of disease-free survival as a surrogate for survival in cancer clinical trials. Comm Stat A , 1998, 27:1363-1378.
70. Sargent DJ, Wieand HS, Haller DG, Gray R, Benedetti JK, Buyse M, Labianca R, Seitz JF, O'Callaghan CJ, Francini G, Grothey A, O'Connell M, Catalano PJ, Blanke CD, Kerr D, Green E, Wolmark N, Andre T, Goldberg RM, De Gramont A.�Disease-free survival versus overall survival as a primary end point for adjuvant colon cancer studies: individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials.� J Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8564-5.
118
Ekler PE İÇİN DELTA VE FİELER %95 GÜVEN ARALIKLARI GAdeltaPE_function(a,SEa,b,SEb ,corerrorPE){# is for PE=(a/b) varPE2<-(((a^2)/(b^4 ))*SEb^2)+ ((1/(b^2))*SEa^2) varPE<-(((a^2)/(b^4 ))*SEb^2)+ ((1/(b^2))*SEa^2)-2*(a/(b*b*b)) *SEa*SEb*corerrorPE sePE<-sqrt(varPE) PE<-(1-(a/b)) GAdeltaoran<-c(PE,PE-(1.96*sePE),PE+(1.96*sePE)) return (GAdeltaoran) } GAfiellerPE3_function(a, SEa, b, SEb, corerrorPE,z){#freedman # is for PE=(1-(a/b)) Pe <- 1 - (a/b) pe1 <- (1 - (((z^2) * corerrorPE * SEa * SEb)/(a * b))) pe2a <- ((SEa^2)/(a^2)) + ((SEb^2)/(b^2)) pe2b <- ((2 * corerrorPE * SEa* SEb)/(a * b)) pe2c <- ((1 - corerrorPE^2) * ((z^2) * (SEa^2) * (SEb^2) ))/(a * b) pe3 <- 1 - (( (z^2) * (SEb^2) )/(b^2)) pe2 <- z * sqrt(pe2a - pe2b - pe2c) PEu <- 1 -( ((a/b)*(pe1- pe2)) /pe3 ) PEl <- 1 -( ((a/b)*(pe1+ pe2)) /pe3 ) if(Pe<1) return(c(Pe, PEl, PEu)) else return(c(Pe, PEu,PEl)) } GAfieller5_function(a, SEa, b, SEb, corerrorPE,z){#gardinier a2<-a^2-(z^2*SEa^2) a1<-2*a*b-(2*z^2*SEa*SEb*corerrorPE) a0<-b^2-(z^2*SEb^2) pe<-a/b pel<- (a1-sqrt(a1^2-(4*a0*a2)))/(2*a0) peu<- (a1+sqrt(a1^2-(4*a0*a2)))/(2*a0) return( c(1-pe,1-peu,1-pel) ) }
119
COPULA YAKLAŞIMINDA KULLANILAN FONKSİYONLAR Kümulatif yaşam süresi True endpoint! x Kümulatif yaşam süresi Surrogate endpoint! y Status ! ölüm göstergesi 1=ölü 0=sağ Recur ! nüks göstergesi 1= nüks var 0=nüks yok
1. Önce x,y değerleri elde edilir. 2. x ve y nin ampirik dağõlõmlarõ elde edilir Empiric.df 3. Kendal Tau değeri bulunu ve ilgili copulalar için non-parametrik alfa değerleri elde
edilir. cor.test 4. likestyeni kullanõlarak parametrik alfa değerleri elde edilir. likestyeni 5. elde edilmiş olan parametrik ve non-parametrik alfa değerleri ilgili copulalara GOF
uygulanõr. GOFcopula Bu fonksiyon değişkenin ampirik dağõlõmõnõ vermektedir Emp.x<- Empiric.df_function(1-x,1-x) Emp.y<- Empiric.df_function(1-y,1-y) (x,y) kümülatif yaşam olasõlõklarõdõr Empiric.df_function(data, x){ data <- sort(data) if(min(data) > 0) a <- 0 else a <- floor(min(data)/100) * 100 if(max(data) < 0) b <- 0 else b <- ceiling(max(data)/100) * 100 for(j in 1:length(x)) { if(x[j] < a) x[j] <- a if(x[j] > b) x[j] <- b } data <- c(a, data, b) n <- length(data) p <- c(rep(NA, (n - 1))) q <- c(rep(NA, (n - 1))) for(i in 2:(n - 2)) { p[i] <- (data[i] + data[i + 1])/2 q[i] <- (i - 1)/(n - 2) } p[1] <- a p[n - 1] <- b q[1] <- 0 q[n - 1] <- 1 approx(p, q, xout = c(x))$y }
120
Hougaard copulasõ için likelihod da kullanõlacak fonksiyon duv.22_function(u, v, a, status, recur){ s <- 1 - status r <- 1 - recur u1 <- ( - log(u))^a v1 <- ( - log(v))^a S <- (u1 + v1) # u is surv for true endpoint # v is surv for surrogate endpoint P1 <- ((( - log(u))^(a - 1)) * (( - log(v))^(a - 1)))/(u * v) *
exp( - S^(1/a)) * (S^((-2 * (a - 1))/a) + ((a - 1) * (S^( - (2 * a - 1)/a)))) P2 <- (( - log(u))^(-1 + a) * (-1 + a + (( - log(u))^a + ( - log(v))^a)^a^(-1)) *
(( - log(u))^a + ( - log(v))^a)^(-2 + a^(-1)) * ( - log(v))^(-1 + a))/ (exp((( - log(u))^a + ( - log(v))^a)^a^(-1)) * u * v)
D1 <- (exp( - (S^(1/a))) * S^(((a - 1)/a)) * ( - log(u))^(a - 1))/v e1 <- (exp( - (S^(1/a))) * S^(((a - 1)/a)) * ( - log(v))^(a - 1))/u c1 <- (P1)^(s * r) c2 <- (D1)^(s * (1 - r)) c3 <- (e1)^(r * (1 - s)) c4 <- (exp( - (S^(1/a))))^((1 - s) * (1 - r)) return(c(c1 * c2 * c3 * c4)) Clayton copulasõ için likelihod da kullanõlacak fonksiyon duv.28_function(u, v, a, status, recur){ # u is surv for true endpoint # v is surv for surrogate endpoint status<-1-status recur<-1-recur (((-1 + u^( - a^(-1)))^a * (-1 + v^( - a^(-1)))^a * ((-1 + u^( - a^(-1)))^a + (-1 + v^( - a^(-1)))^a)^(-2 + a^(-1)) * (1 + ((-1 + u^( - a^(-1)))^a + (-1 + v^( - a^(-1)))^a)^a^(-1))^(-2 - a) * (-1 + a + 2 * a * ((-1 + u^( - a^(-1)))^a + (-1 + v^( - a^(-1)))^ a)^a^(-1)))/ (a * u * (-1 + u^a^(-1)) * v * (-1 + v^a^(-1))))^(status * recur) * (((-1 + u^( - a^(-1)))^(-1 + a) * ((-1 + u^( - a^(-1)))^a + (-1 + v^( - a^(-1)))^a)^(-1 + a^(-1)) * (1 + ((-1 + u^( - a^(-1)))^a + (-1 + v^( - a^(-1)))^a)^a^(-1))^( -1 - a))/u^((1 + a)/a))^(status * (1 - recur)) * (((-1 + v^( - a^(-1)))^(-1 + a) * ((-1 + v^( - a^(-1)))^a + (-1 + u^( - a^ (-1)))^a)^(-1 + a^(-1)) * (1 + ((-1 + v^( - a^(-1)))^a + (-1 + u^( - a^(-1)))^a)^a^(-1))^(-1 - a))/v^((1 + a)/a))^(recur *(1 - status)) * ((1 + ((u^(-1/a) - 1)^(a) + (v^(-1/a) - 1)^(a))^(1/a))^( - a))^((1 - recur) * (1 - status)) }
121
x ve y için kendall tau değerinin elde edilmesi ktau<-cor.test(1-x,1-y,method="kendall")
cor.test_function(x, y, alternative = "two.sided", method = "pearson") { vark <- function(x, y) { # variance of K for Kendall's tau ties.x <- rle(sort(x))$lengths ties.y <- rle(sort(y))$lengths n <- length(x) t1 <- n * (n - 1) * (2 * n + 5) t2 <- sum(ties.x * (ties.x - 1) * (2 * ties.x + 5)) t3 <- sum(ties.y * (ties.y - 1) * (2 * ties.y + 5)) v1 <- (t1 - t2 - t3)/18 t1 <- sum(ties.x * (ties.x - 1) * (ties.x - 2)) t2 <- sum(ties.y * (ties.y - 1) * (ties.y - 2)) v2 <- (t1 * t2)/(9 * n * (n - 1) * (n - 2)) t1 <- sum(ties.x * (ties.x - 1)) * sum(ties.y * (ties.y - 1)) v3 <- t1/(2 * n * (n - 1)) v1 + v2 + v3 } if(is.matrix(x) && ncol(x) >= 2) { y <- x[, 2] x <- x[, 1] } if(length(x) != length(y)) stop("x and y should be the same length ") x <- as.numeric(x) y <- as.numeric(y) if(any(!is.finite(c(x, y)))) { is.not.finite.warning(c(x, y)) warning("These were removed from x and y before testing") ok <- (is.finite(x) & is.finite(y)) x <- x[ok] y <- y[ok] } n <- length(x) if(n <= 2) stop("x and y should effectively be longer than 2") # alternative <- char.expand(input = alternative, target = c("two.sided", "greater", "less"), nomatch = stop( "alternative should be \"two.sided\", \"greater\", or \"less\"")) #
122
# what method? imeth <- charmatch(method, c("pearson", "kendall", "spearman"), nomatch = NA) if(is.na(imeth)) stop("method should be \"pearson\", \"kendall\", or \"spearma\nn\"") method <- c("Pearson's product-moment correlation ", "Kendall's rank correlation tau ", "Spearman's rank correlation")[imeth] if(imeth == 1) { # Pearson's product moment correlation: coef <- cor(x, y) if(is.na(coef)) stop("too small variance") if(abs(coef) > 0.999999) stop(paste("correlation is", coef)) attr(coef, "names") <- "cor" stat <- coef * sqrt((n - 2)/(1 - coef^2)) # t-statistic attr(stat, "names") <- "t" } else { if(imeth == 2) { # a fast, efficient way to compute concordant pairs: concordant.sum <- sum(unlist(lapply(seq(along = x), function(i, x, y) sum(sign((x[i] - x[1:i]) * (y[i] - y[1:i]))), x, y))) # Kendall's tau: coef <- (2 * concordant.sum)/(n * (n - 1)) attr(coef, "names") <- "tau" #stddv <- sqrt((n * (n - 1) * (2 * n + 5))/18) stat <- concordant.sum/sqrt(vark(x, y)) # z statistic attr(stat, "names") <- "normal-z" } else { if(imeth == 3) { if(n < 5) warning(paste("x and y should be longer than 5: their effective length is", n)) # Spearman's rank correlation: coef <- cor(rank(x), rank(y)) attr(coef, "names") <- "rho" stat <- coef * sqrt(n - 1) - (6 * sqrt(n - 1))/(n^3 - n) attr(stat, "names") <- "normal-z" } } } p.value <- if(names(stat) == "t") {
123
switch(alternative, greater = 1 - pt(stat, n - 2), less = pt(stat, n - 2), two.sided = 2 * pt( - abs(stat), n - 2), ) } else { switch(alternative, greater = 1 - pnorm(stat), less = pnorm(stat), two.sided = 2 * pnorm( - abs(stat)), ) } attr(p.value, "Names") <- NULL #a kludge for nicer output if(names(stat) == "t") { pars <- n - 2 attr(pars, "names") <- "df" } else pars <- NULL null.value <- 0 attr(null.value, "names") <- c("coef", "tau", "rho")[imeth] z <- list(statistic = stat, parameters = pars, p.value = p.value, estimate = coef, null.value = null.value, alternative = alternative, method = method) z$data.name <- paste(deparse(substitute(x)), "and", deparse(substitute(y))) oldClass(z) <- "htest" return(z) }
124
Likelihod ile alpha değerinin elde edilmesi Burada u ve v kumulatif yaşam olasõlõklarõdõr. likestyeni(Emp.x,Emp.y,28,1,status,recur) likestyeni(Emp.x,Emp.y,22,1,status,recur) likestyeni_function(u, v, nr, start, status, recur) { diffmethod <- paste("duv.", nr, sep = "") assign("udata", u, frame = 1) assign("vdata", v, frame = 1) assign("dstatus", status, frame = 1) assign("drecur", recur, frame = 1) assign("dfunc", diffmethod, frame = 1) negloglik <- function(alpha) { f <- - sum(log(eval(call(dfunc, udata, vdata, alpha, dstatus, drecur)))) f } result <- nlminb(objective = negloglik, start = start, eval.max = 2000, iter.max = 500) loglik.value <- - negloglik(result$parameters) validtest = "alpha is not valid" else if(nr == 22) { if(result$parameters >= 1) validtest = "alpha is valid" } else if(nr == 28) { if(result$parameters >= 1) validtest = "alpha is valid" } else validtest = "validity test not successfull!" list(result$parameters, loglik.value, result$message, validtest) }
125
Clayton copulasõ için alfa değerinin elde edilmesinde kullanõlan likelihod komutu likestyeni(Emp.x,Emp.y,28,1.0,status,recur) Hougaard copulasõ için alfa değerinin elde edilmesinde kullanõlan likelihod komutu likestyeni(Emp.x,Emp.y,22,1.0,status,recur) Clayton copulasõ ortak dağõlõm fonksiyonu üreticisi Kfi.1_function(t, a){ fi.1 <- 1/a * (t^( - a) - 1) dfi.1 <- - t^(-1 - a) Kfi.1 <- t - fi.1/dfi.1 Kfi.1} Hougaard copulasõ ortak dağõlõm fonksiyonu üreticisi Kfi.4_function(t, a){ fi.4 <- ( - log(t))^a dfi.4 <- (a * ( - log(t))^a)/(t * log(t)) Kfi.4 <- t - fi.4/dfi.4 Kfi.4} Verinin copulaya uyum testi nr=1 için clayton copulasõna, nr=4 için Hougaard copulasõna uyum test edilir. Alpha ise ilgili copulanõn tahmini alfa değeridir ve data1 =x ile data2=y dir. GOFcopula_function(data1, data2, alpha, nr) { ks <- numeric(length(nr)) chisq <- numeric(length(nr)) for(i in 1:length(nr)) { distmethod <- paste("Kfi.", nr[i], sep = "") copulamethod <- paste("copula.", nr[i], sep = "") data3 <- eval(call(copulamethod, data1, data2, alpha[i])) distdata <- sort(eval(call(distmethod, data3, alpha[i]))) ks[i] <- ks.gof(distdata, distribution = "uniform", min = 0, max = 1)$p chisq[i] <- chisq.gof(distdata, distribution = "uniform", min = 0, max = 1)$p.value } GOF <- cbind(nr, ks, chisq) ordered.ks <- cbind(as.integer(nr), ks) ordered.ks <- cbind(ordered.ks[, 1][order( - ordered.ks[, 2])], - sort( - ordered.ks[, 2])) ordered.chisq <- cbind(as.integer(nr), chisq) ordered.chisq <- cbind(ordered.chisq[, 1][order( - ordered.chisq[, 2])], - sort( - ordered.chisq[, 2])) return(GOF, ordered.ks, ordered.chisq) }
126
Clayton copulasõna uyum testi GOFcopula (Emp.x,Emp.y,alfaclay,1) Hougaard copulasõna uyum testi GOFcopula (Emp.x,Emp.y,alfahoug,4)