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TÉCNICAS ATUAIS DE DIAGNÓSTICO POR EXAME DE
LÍQUOR NAS DOENÇAS NEUROLÓGICAS
Dr. Carlos Senne
•Prof. Instrutor da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São
Paulo
•Médico Responsável pelo Serviço de LCR do Hospital Israelita Albert
Einstein
•Médico Responsável pelo Serviço de LCR do Instituto de Infectologia Emílio
Ribas
•Diretor Presidente do Laboratório Senne Líquor Diagnóstico
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INFECÇÕES VIRAIS SNC
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HHV5 - Citomegalovirus
Família Herpes
HHV1 - Herpes simplex 1
HHV4 – Epstein barr virus
HHV3 – Varicela zoster virus
HHV2 - Herpes simplex 2
HHV6
HHV8
HHV7
PCR PAN HERPES
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Importância do HHV6
Até 2016
• HHV6: gene ORF-1 possui atividade neoplásica ao
bloquear a ação do gene p53
Até 2016
• Geneticamente relacionado com HHV5 – CMV e HHV7
• 2 subtipos: HHV6a e HHV6b
• HHV6b - Exantema súbito: primo-infecção na infância
• HHV6a – Pouco se sabe da prevalência
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• CD46 é geralmente aceito como sendo o
receptor para o HHV-6A
• CD134 foi proposto como o receptor
para o HHV-6B
Jan 2017
Universidade de British Columbia:
• HHV-6A possível peça chave no desenvolvimento da esclerose múltipla.
• Proteína viral U24 viral que pode desregular mielinização
Jan 2017
Importância do HHV6
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Espectrometria de massa
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ESPECTROMETRIA DE MASSA
• MALDI: Matrix Assisted Laser Desorption Ionization• Ionização por dessorção a laser assistida por matriz
• TOF: Time of Flight
7
TOF – Time of Flight
Karas & Hillkamp (1998)
MALD
I
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• 2004 a 2012
• 327 amostras (Toulouse e Reims – França)
• PCR(prospectivamente) x
PCR + Espectrometria (retrospectivamente)
• Primers:
• Adenovirus
• Herpes virus humano (HHV 1 ao 8)
• Polyomavirus BK e JC
• Parvovirus B19
• Enterovirus
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190(83%)
PCR POSITIVOS (n=229)
Infecções únicas ou múltiplas detectadas retrospectivamente por MS
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10(10%)
PCR NEGATIVOS (n=98)
Infecções únicas ou múltiplas detectadas retrospectivamente por MS
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PCR + MS possui boa correlação com:
1) HHV1 (HSV)
2) VZV
3) Enterovirus (menor correlação: diminuição de casos
no PCR+)
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Epstein Barr Virus:
PCR + : diminuição dos casos (infecção real?
Falso positivo?)
PCR - : aumento de casos
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PCR + MS identificou infecções não identificadas
anteriormente:
1) HH7
2) Adenovirus
3) Parvovirus B19
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ESCLEROSE MÚLTIPLA
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NOVOS MARCADORES LIQUÓRICOS
• NfL
• Osteopontina
• CXCL-13
• CHI3L1
• NfL
• NfL
• GFAP
• CXCL13
• IL-6
• CXCL13
• Fetuína A
• NfL
ATIVIDADE DA DOENÇA
MARCADORES DE
PROGRESSÃO
REPOSTA TERAPÊUTICA
ATROFIA CEREBRAL
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NEUROFILAMENTO: PARTE DO CITOESQUELETO NEURONAL
O Citoesqueleto neuronal é
formado é formado por
microtubulos,
neurofilamentos e
microfilamentos
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Neurofilamento de cadeia leve
• NfL: 68-70 kDa
• Liberados dos neurônios para o LCR após dano neuronal
• ELISA (UmanDiagnostics NF-light assay) usadopara quantificar NfL solúvel no LCR mas nãono sangue
Acta Neurol Scand 2014;130:81-9
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NfL na EM
• Correlação da concentração de NfLcom incapacidade e taxa de surtos,
• Maiores níveis associados a maiortaxa de conversão para EMSP e maisalta na forma EMSP,
• Correlação com alterações na RM,
• Níveis são reduzidos com tratamento– correlação com eficácia.
Mult Scler 2015;21:1239-40
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Correlação entre NfL no LCR e EDSS
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NfL, parâmetros de RM
Eur J Neurol, 2014
Os níveis de NfL se correlacionam com o número de lesões na ressonância
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Níveis de NfL pré e pósNatalizumabe
Níveis de NfL caem após
tratamento com
Natalizumabe
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Redução de NfL – tratamentocom fingolimode
Níveis de NfL caem após
tratamento com
Fingolimode
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NfL: preditor de conversão CIS-MS
CIS:
níveis mais altos de
NfL predizem
conversão
para EM
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Teste ELISA – NF Março/2017
Senne Liquor/UNICAMP
p=0,0002 ***
p=0,9539 NS
p=0,0028 **
- NTZ:
Natalizumab;
- EMPP:
Primaria
Progressiva;
- EMRR: Surto-
Remissão;
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Bandas Oligoclonais IgM
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Bandas de IgM e LEMP
Com LEMP=24
Sem LEMP=343
Ausência de bandas
de IgM associadas a
risco de LEMP
(OR=45,9; P<0,001)
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ENCEFALITES AUTOIMUNES E PARANEOPLÁSICAS
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Lee et al, 2016; JER
Descoberta dos anticorpos
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Tipos de anticorpos
• Anticorpos onconeurais• paraneoplásicos
• Anticorpos associados ou não a neoplasias:
• Anti-NMDA• Anti-CASPR-2• Anti-GABAb• Anti-GliR• Anti-AMPA• Antu-GluR1
• Anticorpos raramenteassociados a neoplasias
• Anti-LGI1• Anti-DPPK• Anti-IgLON5• Anti-GABAa
Ac Síndrome Tumor
Anti-Hu
(ANNA-1)
Encefalite,
cerebelite
SCLC,
outros
Anti-Yo
(PCA-1)
Cerebelite Ginecoló
gico,
mama
Anti-Ri
(ANNA-2)
Cerebelite,
Tronco,
Opsuclonus-
mioclonus
SCLC,
ginecológ
ico,
mama,
linfoma
Anti-
CV2/CRM
P5
Encefalite,
cerebelite, coreia
Testículo
,
pulmãp,
outros
Anti-Ma
1 e 2
Encefalite,
hipotálamo,
tronco
Mama,
testículo,
outros
Anti-
PCA-1
Encefalite,
cerebelite
SCLC
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ENCEFALITE
LÍMBICA/CÓRTEX
• Anti-NMDA (soro; LCR)
• Anti-LGI1 (soro; LCR)
• ANNA-1 (soro; LCR)
• Anti-PCA-2 (soro; LCR)
• Anti-anfifisina (soro; LCR)
• Anti-AMPA (soro; LCR)
• Anti-GABAA (soro; LCR)
• Anti-GABAB (soro; LCR)
• Anti-Caspr2 (soro; LCR)
• Anti-DPPX (soro; LCR)
• Anti-GAD (soro; LCR)
• Anti-Ma2 (soro; LCR)
ATAXIA
• Anticorpos anti células de Purkinge: PCA-1, PCA-2
(soro; LCR), PCA-Tr
• Anti-GAD-65 (soro; LCR)
ENCEFALITE DE TRONCO
• Anti-Ma1 (soro; LCR)
• Anti-Ma2 (anti-Ta) (soro; LCR)
• Anti-ANNA-2 (soro; LCR)
• Anti-GQ1b (soro)
DIENCÉFALO/GÂNGLIOS DA BASE
• IgG CV2/CRMP5-IgG (soro)
• Anti-NMDA (soro; LCR)
• Anti-Ma1 (soro; LCR)
• Anti-Ma2 (anti-Ta) (soro; LCR)
• Anti-ANNA-2 (soro; LCR)
Paineis - clínica
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Abordagem
Newmann et al, 2016
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DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
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DEMÊNCIA/CCL
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DOENÇA DE ALZHEIMER
• Diagnóstico difícil na fase prodrômica
• Em estudos clínicos 10-35% dos casosdiagnosticados clinicamente tem PET amiloidenegativo
• Necessidades: • Diagnóstico mais precoce
• Distinção de outras patologias que cursam com sintomatologa semelhante
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MARCADORES LIQUÓRICOS
• “Alzheimer’s signature”: Aβ42 T-Tau, P-Tau
• Alteram no estágio pré clínico/inicial
• Estudos de DA familiar – chegam a anteceder 10-15 anos
• Predizem conversão CCL DA (S=95%, E=87%)
• Problemas• Reprodutibilidade
• Sensibilidade 85-90%, especificidade 75%.
• Necessidade de validação em diferentes populações
• Padronização processamento do LCR
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Critérios diagnósticos(EUA) NIH (2011)
Biomarcadores de depósito amiloide (Aβ )
e de neurodegeneração (T-tau e P-tau)
incluídos nos critérios diagnósticos servindo
para demonstrar a fisiopatologia do processo
de perda cognitiva
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Critérios europeus: IWG (2014)
Biomarcadores considerados relevantes:
LCR e PET amiloide, por serem capazes de
demonstrar a fisiopatologia do processo
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BIOMARCADORES FUTUROSem investigação
• Oligômeros Aβ
• Biomarcadores de sinapse
• Neurogranina
• Quinases pró-apoptóticas
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DOENÇA DE PARKINSON
• Diagnóstico clínico
• RM, PET e SPECT – anormalidades inespecíficas
• Diagnóstico diferencial inclui outras doençasdegenerativas:
• Atrofia de múltiplos sistemas
• Paralisia supranuclear progressiva
• Demência com corpos de Lewy
• Degeneração corticobasal
• NECESSIDADE DE NOVOS BIOMARCADORES
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DP: biomarcadores liquóricos
• α-sinucleína
• Reduzida no LCR na DP
• Acurácia insatisfatóriapara diagnóstico, mas parece predizeranormalidadescognitivas
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DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB
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DCJ: exames mais úteis no LCR
• Proteína 14-3-3• Sensibilidade=92%; Especifidade=80%
• Podem haver falsos positivos, p.ex. EncefaliteHerpética
• Aumento de T-tau • Mais acurácia que proteína 14-3-3
• P-Tau normal com aumento significativo de T-tau: padrão típico na DCJ
• Testes menos usados: S100, enolase neurônioespecífica
• Novidade: RT-QuIC
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RT-Q
uIC
: prin
cíp
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RT-QuIC
• Pode ser realizada em LCR ou epitélio olfatório
• Sensibilidade: 77-97%
• Especificidade: 99-100%
• National Prion Disease Pathology Surveillance Center: Proteína 14-3-3 + T-Tau + RT-QuIC
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NEUROONCOLOGIA
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CARCINOMATOSE MENÍNGEA
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Imunofenotipagem Painel Proliferativo em Líquido CefalorraquidianoPaciente HHI, 59 anos, sexo masculino, Leucócitos: 40/mm3 e Hemácias: 5/mm3, 25/07/2017
*CONCLUSÃO: Na região de células CD19 positivas (66,9% do total de células) há expressão antigênica positiva e significativa de
CD10 (forte expressão), CD20 (moderada expressão), CD22 (moderada expressão), CD38 (fraca expressão), CD79b (moderada
expressão), FMC-7 (fraca expressão) e Kappa (moderada expressão), sendo compatível com infiltração liquórica por células
linfoides B maduras com fenótipo anômalo e monoclonalidade de cadeia leve Kappa (LNH-B).
OBS: Estas células são negativas para CD5, CD11c, CD23, CD25, CD43, CD103, CD123 e CD200.
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Biópsia Líquida: conceito
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Duas estratégias
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Biópsia líquda LCR
• Biópisa liquida em LCR – potencial paraidentificação e monitoramento de tumores do SNC
• Mais estudos necessários até implementação clínica
• Potencial de reduzir o uso de técnicas invasivas naavaliação de pacientes com tumor do SNC
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Obrigado