tecnologia na fabricação de injetáveis
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Tecnologia de Fabricao de Injetveis
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Definio de termosEsterilizao: destruio ou eliminao total dos m.o. Sanitizao: procedimento que envolve diferentes processos, visando obter o grau de higiene e limpeza adequados, (m.o presentes - comptivel ao produtoDesinfeco: processo para eliminar os m.o. patognicos, sem necessariamente eliminar, todas as bactrias e esporos.
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Processos de esterilizaoProcessos fsicos.
Mtodos trmicos.Calor seco.Calor mido.
Mtodos no-trmicos.Luz ultravioleta.Radiao ionizante.Filtrao.
Processos qumicos.
Esterilizao por gases.
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Calor secoPara substncias que resistem degradao acima de 140C.Em processos de envase de vidro180C: esterilizao300C: despirogenizao
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AutoclavaoCalor mido saturado sob pressoMais eficaz que o secoTemperaturas entre 121-135CNo destri os pirogniosTempo de latncia1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a 121C6L (uma garrafa): 60minutos
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FiltraoRemoo de partculas, m.o., de solues/gases sem aplicao de calor
No pode ser considerada mtodo absoluto de esterilizao de uma soluo 2 filtros de 0,2m.1 filtro de 0,1m: velocidade de fluxo.Solues com elevado contedo de slidos (macromolculas deformveis) - passagem por pr-filtros.
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Limpeza e desinfecoLimpeza - Remover matria orgnica e arrastar m.o. das superfcies aplicadasDeve prever a remoo de at 1051o. Pr-lavagem - gua: potvel + cloroAplicao em jatos ou com escovas ou escoves2o. Aplicao do sanitizante3o. novo enxge (gua e detergente)4o. Aplicao de sanitizantes
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DesinfetantesFenlicosCresol, xilenol, fenol, clorocresol, triclosanQuaternrios de amniocido peracticocido peractico + perxido de hidrognio
lcool (60 e 90%)GlutaraldedoHipoclorito de sdioHexaclorofenoPerxido de hidrognio
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Desinfetantes
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gua para Injeo (API)Processos AceitosOsmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa com ultrafiltraoUltrafiltraoDestilao
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EspecificaesWFI (USP27)Condutividade (menor que 1,2MS)TOC (menor que 0,5 PPB)
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Produtos estreisIsentos de M.O. viveisParenterais, oftlmicos e irrigaesIsento de componentes txicosIsento de pirognioNvel excepcional de pureza
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ComponentesVeculo gua para injetveisControle em linha condutncia (ons) e TOC (no dissociadas pirognios)Despirogenizao limpeza e aquecimento adequados210oC 3 a 4 horasAutoclavagem no destroe
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ComponentesSolventes no aquosos no sejam irritantes, txico, ou sensibilizanteCo-solventesMiscveis dimetilacetamida, PEG 400 e 600, propilenoglicol, glicerina e lcool etlicoImiscveis leos fixos, oleato de etila, miristato de isopropila.
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AditivosAumentar estabilidade do ativoAtxicos na quantidade administradaNo interferir com eficcia teraputica e doseamento
SolubilizantesAntioxidantesQuelantesTampesisotonizantesAgentes antibacterianosAgentes antifngicosInibidores de hidrliseantiespumantes
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AditivosConservantes Antibacterianoslcool benzlico, cloreto de benzalcnio, metil e propilparabeno, fenol, timerosal (bacteriostticas)Solubilizante, Molhantes, ou emulgentes Co-solventes, polisorbatos, monopalmitato de sorbitano
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AditivosAntioxidantes - Proteger ativo da oxidao, princ. na esterilizaoSe oxidando (agentes redutores)c. Ascrbico, metabissulfito de sdioBloqueio da cadeia oxidativaBHT e tocoferis
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AditivosQuelantes Sais de c. Etilenodiaminotetrcetico (EDTA)Complexam com catalisadores de reao oxidativaTampesAjuste de pH, afeta reaes de degradaoc,. actico, ltico, carbonato de sdio, citrato de sdio, fosf. de potssio
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AditivosIsotonizantes
Minimiza dor de injeo em reas com terminaes nervosas
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Recipientes
+ usados - Recipientes de vidro + tampa de borrachaRecipientes de plstico polmeros termoplsticos + plastificantesplastificantes podem migrar para o produtoAutoclavao ou outro mtodo trmicoMenor quantidade de plastificanteMaior permeabilidade ao vapor e gases
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Recipientes
Recipientes de vidroTipo I Vidro borossilcico alt. ResistenteTipo II Vidro sdico-clcico tratadoTipo III - Vidro sdico-clcicoTipo IV Vidro sdico-clcico para utilizao geral
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Recipientes
Vidro Tipo I solues aquosas autoclavagem
Tipo II e III Produto com veculo no aquoso ou psSensveis luz vidro mbar (xido de Ferro) cedido ao produto
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TampasBorrachas natural (ltex) + agentes de vulcanizao + carga
Aderncia, elasticidade, porosidade
Boa vedao
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Formulaes - AjustesConvenincia, aceitabilidade, ou eficcia de um produtoP liofilizado (quando no consegue forma lquida estvelSistemas de solventes:Exemplo: gua + etanol glicosdeos cardiotnicos
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Formulaes - AjustesMetabissulfito de sdio 0,1% + sulfato de atropina reduz hidrlise (3,5- 4pH)Pentobarbital sdico hidrlise em gua, pH baixoVeculo: + 60% de PEG400, 10% etanol em pH 8Veculos oleosos /+ viscosos, + dor
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Formulaes - AjustesQuelantes na forma no ionizvel, quantidade trao de metais pesadosSal dissdico ou clcio-dissdico EDTA a 0,05%Ex. Estabilizar timerosal (bacteriosttico) em Vac. de poliomielite reage com ons de cobreMetais pesados - borrachas
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Formulaes - AjustesCloridrato de procana + benzilpenicilina procana efeito on comumEstabiliza tamanho de cristais de benzilpenicilinaNaHCO3 CO2 + H20 estabiliza com CO2Isotonia fundamental Via intratecal (circulao lenta)
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Formulaes - AjustesFormulao depot controlada pela dissoluoTamanho de partculaMaior viscosidade absoro + lentaVacinas + gel de hidrxido de alumnio liberao controlada (c gordos, fosfolipdeos, gelatinaDifuso da matriz
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Lei de StockesV= 2r2 (d1 -d2) g ------------------- 9Maior viscosidade(varia linearmente com a fase externa)Tamanho da gotcula/ partculaDensidade das fases
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Suspenses0,5 a 5% at 30% (antibiticos)Teor de slidos e veculo (viscosidade)Tamanho de partcula (pequena e uniforme)caking sedimentos irredispersveisTensoativos floculado (redispersvel)Reduz tenso interfacialTensoativo + hidrocolide (CMC sdica)Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga de superfcie das partculas, repelncia da gua e, tendncia a aglomerar
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SuspensesColide metilcelulose, PVP, gelatina
Adio de ons selecionados que aumentam a carga de superfcie das partculas slidas agregados pouco compactos (monocitrato de sdio)
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Exemplo de formulaoAcetato de cortisona(micronizada) 25mgPolissorbato 80 (ag. Tensoativo) 4mgCMC sdica (colide protetor) 5mgCloreto de sdio (isotonizante) 9mglcool benzlico (antibacteriano) 9mggua para injetveis, para perfazer 1ml
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EMULSESsistemas termodinmicamente instveis - dois lquidos imiscveiselevada tenso interfacialSua obteno se d por agitao e ao de tensoativosTamanho uniforme de gotculas de leo e dimenses (1 a 5 microns
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EMULSESEx. Vitamina K1 + lecitina
Alimentao endovenosaFase dispersa menor que 1micraResistente a autoclavagemTemperatura elevada tendem a provocar coalescncia da fase dispersa
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Preparaes oftlmicas+/- da mesma maneira que as parenteraisOlhos sensveis irritaoGeralmente veiculadas na forma de solues
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Salas limpas
CLASSE
DA SALA
Em repouso
Em operao
Nmero mximo permitido de partculas de tamanho maior ou igual ao indicado, por m de ar
0,5(
5(
0,5(
5(
A
3.500
0
3.500
0
B
3.500
0
350.000
2.000
C
350.000
2.000
3.500.000
20.000
D
3.500.000
20.000
No definido
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Produto envasado no recipiente primrio com esterilizao finalPreparao Ambiente C (ou D reator fechado)
Envase parenterais Ambiente A (sala C)Outros Ambiente C
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Produtos com filtrao esterilizante e envase com recipiente esterilizado
Preparao Ambiente C (ou D reator fechado)
Envase parenterais Ambiente A (sala B)Outros Ambiente B (sala C)
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Produto de matrias-primas estreis e envasado em condies asspticas em recipientes previamente esterilizados Todas
parenterais Ambiente A (sala B)Outros Ambiente B (sala C)
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Linha de enchimento
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Ampolas e Frascos ou Vials
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Lavagem e soproUtilizar WFI (gua para injetveis)Ideal Lavagem Externa e InternaUsar Banho de ultra-somSopro ar (filtros absolutos 0,22micra)
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Esterilizao e despirogenaoRealizada em estufa ou TnelTemperatura maior que 220oC
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EnchimentoSob Fluxo laminarMaior parte da peas inox (mais fcil limpeza)Sistema de nitrogenao
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Sistema dosadorMais preciso evita gerao de partculas
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Ampolas e Frascos Fechamento
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Codificao Envase e rotulagem (evitar misturas)
AlternativasAmpolas Cdigos de anisFrascos Tampas Flip-off
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CodificaoCdigos de anis e Tampas Flip-off
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Inspeo visualAutomtica (cmeras) ou manualDetectar partculas provenientes de solda ou vidroNvel alto ou baixo
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Automtica X manual
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Manual X AutomticaBaixo custo de implementaoAlto custo de produo (mo-de-obra)Baixa preciso
InversoRecomendvel para grandes volumes de produo
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Testes de VazamentoLeak-TestSoluo de azul de metileno para verificar infiltraoDemoradoRisco de contaminaoBaixo custo
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Testes de VazamentoPinhole Inspeo eletrnicaDetectar fissuras nas paredes de vidrosAlta produtividadeAlto custo
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Rotulagem