TEDAVİ ŞANSI TANIYA BAĞLI

Dr. BAHAR AKKAYA Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi

Patoloji ABD.

Olgu • 18 yaşında, erkek hasta Şikayet: Son bir yıldır karın ağrısı ve ayaklarda yanma Bulgu: İdrar analizinde proteinüri Akdeniz Üniversitesi Çocuk Nefroloji polikliniğine

başvurdu.

• Ödem ve hematüri yoktu. • Enfeksiyöz hastalık ve ilaç kullanımı öyküsü yoktu.

Öz geçmiş: • İki yıl önce öğretmeninin yaptığı uyarı üzerine duyma

testi yaptırmış. – Sağ kulakta %48, – Sol kulakta %56 duyma kaybı saptanmış.

Soy geçmiş: • Anne ve baba teyze çocukları. • 2 abla, 1 ağabeyi vardı.

– Ağabeyi 30 yaşında olup duyma kaybı vardı. – Ablasının el ve ayaklarında ağrı şikayeti olup gövdesinde

deride pullanma ve kabuklanma şikayeti var.

• Babaanne 50’li yaşlarda böbrek yetmezliğinden ölmüş.

Fizik Muayene: • Boy 165 cm, kilo 68 kg • Genel durum orta, • Cilt rengi sarı • Baş-Boyun: Skleralar ikterik , Karotis üfürüm yok, LAP yok • Solunum Sistemi: Doğal • KVS: S1/S2 ritmik S1 sert , Ekoda grade 2

mitral regurjitasyon saptandı. • GIS: Doğal

• Böbrek fonksiyon testleri – BUN 10 mg/dl, – serum kreatinin 0.52 mg/dl – serum albumin 4.35 mg/dl

• Günlük protein ekstraksiyonu 1245 mg/gün (30 mg/m2/saat),

• İdrar protein elektroforezi: %97 albumin, %3 globulin ekstraksiyonu vardı.

• Serum kompleman düzeyi ve inflamasyon markırları normal.

• Ultrasonda böbrek boyutları normal. Pelvik ektazi yok. • Göz muayenesi normaldi.

İdrar analizi: Ph :5.5, Dansitesi: 1012, Protein : +3 Hemoglobin: negatif,

Patoloji Raporu

IF inceleme: IgA, IgG, IgM, C3, C1q, kappa, lambda (-) Böbrek bx: “Fokal segmental glomeruloskleroz”

izlenen böbrek biyopsisi olarak raporlandı. • Klinisyene “Podositlerdeki köpüksü

sitoplazmik değişikliklerin varlığı ve bu nedenle elektron mikroskopi incelenmesi ile korele edilerek değerlendirileceği” bildirildi.

Toluidin blue ile podositlerde dens boyanan lipit vakuolleri

Podosit sitoplazmasında karakteristik lamine electron-dense lipid depositler

zebra çizgileri

Patoloji Raporu

IF inceleme: IgA, IgG, IgM, C3, C1q, kappa, lambda(-) Böbrek biyopsisi: “Fokal segmental glomeruloskleroz” izlenen böbrek

biyopsisi olarak raporlandı. Daha sonra elektron mikroskopi kesitleri değerlendirdi.

Elektronmikroskopik Bulgular: Podosit sitoplazmasında ve distal

tübül epitellerinde karakteristik lamine electron-dense lipid depositler görüldüğü belirtildi.

Patolojik Tanı: FABRY HASTALIĞI olarak raporlandı.

Fabry Hastalığı-Tarihçe

Dr. Johannes Fabry (solda) ve Dr. William Anderson (sağda).

1898 yılında İngiltere'de Dr. William Anderson ve Almanya'da Dr. Johannes Fabry anjiyokeratoma olarak bilinen deri lezyonlarına sahip hastaları açıkladıkları makalelerini birbirlerinden ayrı olarak yayınlamışlardır. Hastalığın, anjiyokeratoma corporis diffusum, α-galaktosidaz A eksikliği gibi bazı farklı isimleri vardır. Yıllarca Anderson-Fabry hastalığı olarak bilinmiştir. Günümüzde sadece Fabry hastalığı olarak adlandırılmaktadır.

Johannes Fabry (1860–1930) William Anderson (1842–1900)

(Anderson-Fabry Hastalığı /= Anjiyokeratoma corporis diffusum)

Fabry Hastalığı- Epidemiyoloji

Lizozomal depo hastalıklarından biridir. Bu grupta Gaucher hastalığından sonra en sık görülen ikinci hastalıktır. •Tanısını koymak zordur. •Belirti ve bulguları değişkenlik gösterdiğinden, teşhisi uzun yıllar alabilir. •Bu yüzden, birçok tanı konulmamış ya da yanlış teşhis edilmiş hasta olduğu düşünülmektedir.

Fabry Hastalığı- Epidemiyoloji • Atipik ya da oligosemptomatik formlar nedeniyle

Fabry hastalığının gerçek insidansı ve prevalansı bilinmemektedir.

• Tahmini prevalansı 1/117.000 canlı doğum. • genel toplumda insidansı 1:40,000’dir. • Tüm etnik grupları etkileyebilir. • Bulgu ve belirtileri bu hastalığı olan erkeklerde

daima görülecektir. • Genetik özellikler nedeniyle bütün kadınlar belirti

ve bulguları göstermezler. • Kadınlarda belirti ve bulgular, bu erkeklerden

daha ileri yaşlarda gerçekleşir.

Fabry hastalığı- Etyoloji • X ’e bağlı resesif geçiş gösterir. • X kromozomunun uzun kolunun 22. pozisyonundaki (Xq22.1) alfa

galaktozidaz A geninin(GLA) mutasyonu nedeniyle ortaya çıkar.

• X kromozomu üzerindeki alfa-galaktozidaz(GLA) geninin mutasyonu

α-galaktosidaz A enzim eksikliğine

globotriaosilseramidin (Gb3) patolojik şekilde birikimi ile oluşan glikosfingolipit depo

hastalığıdır.

Fabry hastalığı- Etyopatogenez Globotriaosilseramid (GL3) birikimi

• kapiller endotel hücreler, • Düz kas hücreleri • Renal (podosit, tübüler ve duktus hücresi, glomerular endotel ) • Kardiyak (kardiyomiyosit, fibroblast) , • Sinir hücrelerinde birikir.----- dorsal root ganglia, perineurium • Kornea stromasında • Makrofajlarda • Diğer hücrelerde birikir.

Lizozamal birikim- hücre içi olay kaskadını başlatır. • Küçük damar hasarı • K-Ca kanal disfonksiyonu • Otofagozom işlev bozukluğu • Doku iskemisi…

KALICI KARDİYAK, RENAL ve diğer DOKULARIN FİBROZİSİ

α-galaktozidaz A eksikliği

Glikosfingolipid birikimi

Inflamasyon, fibrozis, hipoperfüzyon

Organ disfonksiyonu

Morbidite and mortalite

ÖZETLE;

Fabry hastalığı- Klinik Ortaya Çıkış • Çok çeşitli belirti ve bulgu • Hastada bunların tamamının görülmeyişi • Belirtilerin şiddetinin değişken olması

• Fabry hastalığının klinik olarak belirlenmesi ve teşhisi zor !!

Fabry hastalığı- Klinik Ortaya Çıkış

• Ayrıntılı aile geçmişi tanı konulmasına yardımcı

• Klinik tablo ( belirti ve bulgular), – Mutasyona ve bunun sonucunda gelişen alfa

galaktozidaz A (=aGal) enziminin eksikliğinin derecesine

– Tutulan hücre, doku, organa – Cinsiyete bağlıdır

Fabry hastalığı- Klinik Ortaya Çıkış

• Tip 1: Erkek // Çocukluk veya adolesen dönemde ortaya çıkan tablo – Akroparestezi, hipohidrozis, anjiyokeratomalar, korneal distrofi – Daha sonrasında progresif renal, kardiyak ve serebrovasküler

hastalık gelişmesi – -aGal aktivitesi yok yada çok az

• Tip 2: Erkek // 4. dekad sonrasında, renal ve kardiyak hastalıkla ortaya çıkan tablo. – Rezidüel –aGal aktivitesi var

• Heterozigot kadın hastada değişken ortaya çıkış

– Asemptomatik Renal Yetmezlik

Fabry hastalığı- Klinik Erken semptom ve bulgular

Akroparestezi El ve ayaklarda yanma, karıncalanma An/hipohidrozis

Terleme azlığı veya terleyememe

Anjiokeratom Gövde veya kasıklarda tipik deri lezyonları Kornea vertisillata

Biyomikroskopik muayenede korneal opasite

İşitme kaybı

Yüksek frekanslı işitme kaybı, tinnutus

GİS semptomları

Karın ağrısı, ishal

Böbrek hastalığı

Mikroalbuminüri, Proteinüri

Fabry hastalığı-Klinik (Sistemlerin tutulumu)

GI dismotilite abdominal kramp diyare abdominal şişkinlik bulantı

Kardiyak komplikasyonlar aritmiler ileti bozuklukları valvular disfonksiyon sol ventrikül hipertrofisi (LVH) myokard enfarktüsü kalp yetmeziği ani ölüm

Periferik nöropati kronik yanma şeklinde ağrı ciddi epizodik ağrı krizleri akroparestezi duyusal anomaliler

Renal komplikasyonlar GFR’de düşüş (aşikar) proteinüri son evre böbrek hastalığı

Hipohidroz kuru cilt sıcak, soğuk ve egzersiz intoleransı

Anjiyokeratom

Psikolojik bozukluklar (Örn. depresyon)

Erken inme, TİA

Duyma kaybı, tinnitus

Kornea verticillata Yorgunluk (Fatigue)

Bazal epitel ve Bowman tabakalarında sfingolipid birikimi sonucu oluşan kornea verticillata (vorteks keratopati) Fabry hastalığı için tipiktir

Karakteristik deri lezyonu angiokeratomdur. Dermiste damar dilatasyonları ile birlikte vaskuler endotelyal hücrelerin kümülatif hasarına bağlı olarak gelişen yüzeyel anjiyomalar • Tek başına ya da grup şeklinde olabilir

Fabry Hastalığında Nefropati

• Fabry hastalığı olan kişilerin %55’inde renal tutulum olur.

• Tipik olarak 30’lu yaşların ortalarında aşikâr hale gelirse de çocukluk çağında da görülebilir.

• Renal fonksiyon genellikle zaman içinde progresif olarak azalır ve erkek hastaların hemen hepsinde ve bazı kadın hastalarda SDBY ile sonuçlanabilir.

• SDBY, kronik hemodiyaliz ya da böbrek transplantasyonu yapılmadığı zaman tedavi edilmemiş erkek hastalarda ölüm nedenidir.

Mikrovasküler hasar Podosit hasarı Tubulointerstisyel hasar

(Aşikar) Proteinüri GFR’de progressif azalma Son evre böbrek hastalığı

(Aşikar) Proteinüri GFR’de progressif azalma Son evre böbrek hastalığı

Fabry Hastalığında Nefropati

Fabry Hastalığında Nefropati Erken Böbrek Değişiklikleri

Tübülointersitisyel zedelenme

FSGS

Glomerüler hyalinozis

Ayaksı çıkıntıların segmental etkilenmesi

Glomerüler hücreler, distal tübüller ve vasküler hücrelerde glikolipid birikimi

Mikroalbuminüri,proteinüri,hiperfiltrasyon (2. dekat)

İsostenüri, tübüler disfonksiyon

Fibrozis, sklerozis, tübüler atrofi (3.-5. dekat)

Son dönem böbrek hastalığı (4.-5. dekat)

Böbrek Hastalığının Progresyonu

Fabry Hastalığında Renal Tutulum‘Klasik’ ve ‘Varyant’ Olarak Sınıflandırılır • ‘Klasik’ renal tutulumun

önde gelen bulguları: – Glomerüler hasar ve

glomerüloskleroz – Proteinüri, mikroalbüminüri

ve hematüri – Böbrek kistleri – GFR’de progresif azalma ***Erkeklerde yaşamın ikinci

ya da üçüncü dekadlarında diyaliz veya böbrek transplantasyonu

‘Varyant’ tutulum olan hastalarda ‘klasik’ bulguların çoğu görülmez

– Tipik olarak 50 yaşından sonra geç başlangıçlı proteinüri ve SDBY

– Hemodiyalize giren erkeklerin %0.24–1.00’inde saptanır

– α-Gal A gen mutasyonları E66Q, A97V, M296I ve G373D ‘varyant’ hasta

fenotipi ile ilişkili bulunmuştur

Okur et al: Prevalence of Fabry disease among hemodialysis patients in Turkey: ERA-EDTA 2013 Annual Congress: Hemodiyaliz hastalarında Fabry hastalığı prevalansı: %0.07

Fabry Nefropati – Böbrek Biyopsi - Işık mikroskopisi 1) Sitoplazmik vakuolizasyon • globotriosilseramid (Gb-3) birikimi nedeniyle

– Podositlerde vakuolizasyon – Glomerüler kapiller endotel hücrelerinde – Tubül epitel hücrelerinde vakuolizasyon – Küçük arter, arteriol endotel hücresinde – Düz kas hücresinde – İnterstisyel hücrelerinde

2) Mezengial alanda genişleme 3)Renal mikrovaskülatürde iskemik değişiklik

– Segmental glomerüloskleroz – Global glomerüloskleroz – Arterioler skleroz

4) İnterstisyel fibrozis 5) Tübüler atrofi

İntersitisyel fibrozis, glomerulosklerozis

Fabry Nefropati – Böbrek Biyopsi İmmünfloresan İnceleme

• Immunofluoresan inceleme tipik olarak

negatiftir

Fabry Nefropati – Böbrek Biyopsi Elektron mikroskopisi

Zebra paterni oluşturan lipit inklüzyonları

Fabry Hastalığı - Prognoz

Erkeklerin hemen hemen tamamı, kadınların %15-20 sinde 3-5. dekatta SDBY gelişmekte

• Takipte mikroalbuminüri, BUN, kreatinin, GFR kontrol edilmelidir.

• Morbidite ve mortalite progresif renal yetmezlik, hipertrofik kardiyomyopati, ve serebrovasküler komplikasyonlar nedeniyledir.

Tanı Multidisipliner Yaklaşım Gerektirir •Tanı konulması enzim replasman tedavisi açısından çok önemli!!! •Ancak varyantların olması, erken dönemde non-spesifik bulgular olması ortalama tanıyı 15 sene geciktirmektedir. •Belirtilerin başlangıcı ile tanı arasında geçen ortalama süre 12-16 yıl olmakla birlikte >20 yıllık gecikmeler sıktır. •%25’inden fazlasına yanlış tanı konur.

Tanı Multidisipliner Yaklaşım Gerektirir

• Tanı konulana dek Fabry hastaları pek çok farklı uzman tarafından görülebilir.

• Tanıya katkısı olanlar; • Nefrologlar %14 • Genetik Uzmanı %10 • Pediyatristler %8 • Dermatologlar %7 • Aile Hekimleri %5 • Kardiyologlar %5 • Diğerleri %51

Fabry Hastalığı : Tarama 1) Genel popülasyonda tarama önerilmiyor. 2) Tanı konulan hastalarda aile ağacının çıkarılması ve ailenin

taranması önemlidir 3) Bir hastaya tanı konması, ailede başka hastaların da

bulunmasını sağlar 4) Bir yeni endeks hastanın belirlenmesi bu ailede ortalama 5 yeni

hastanın tanısını sağlar. Bu nedenle endeks hastanın tanısı sonrası aile taraması ve genetik danışmanlık mutlaka yapılmalıdır.

5) Çoğu ailede sadece bu ailede bulunan bu aileye «özel»

mutasyonlar bulunur

KİMLER TARANMALI? • Nedeni anlaşılamamış kronik böbrek hastalığı olan 50

yaşın altındaki tüm erkekler • Nedeni anlaşılamamış kronik böbrek hastalığı olan ve

Fabry hastalığı ile ilişkili olabilecek nedeni açıklanamayan semptomları olan tüm kadın hastalar

• Erkeklerde öncelikle a-Gal A enzimi aktivitesinin düşük bulunması durumunda mutasyon analizi yapılması

• Kadınlarda öncelikli tarama metodu olarak mutasyon analizi yapılmasını tavsiye ediliyor.

Fabry- Genetik Danışmanlık

Bizim Olgumuz • Anne ile baba arasında birinci derece kuzen evliliği mevcuttu. • Ailenin en küçük çocuğu olan olgumuzun 1 erkek, 2 kız kardeşi

var. • 23 yaşındaki kız kardeşi (2G2Ç) bebeklik döneminden itibaren

devam eden gövde ve ekstremitelerde pullanma ve dökülme yakınması ile beraber aralıklı olarak eller ve ayaklarda ağrı tarifliyordu.

• Olgunun babaannesinin de ablada görülen döküntüye benzer döküntüsü ve böbrek yetmezliği varmış ve 50’li yaşlarda kaybedilmiş.

• Babaanne ile anneanne kardeş olup bu ailenin üçüncü çocuğu olan erkek birey 30’lu yaşlarda tetraplejik hale gelmiş ve ağır işitme kaybı mevcutmuş.

Şekil: Hasta ve ailesine ait soyağacı

Fabry Hastalığı - Tedavi

Semptomatik Tedavi Ağrı yönetimi, ACE-İ/ARB, diyaliz, böbrek transplantasyonu, kardiyak pacing, anti-depresanlar

Hastalığa Spesifik Tedavi Uygulaması 2001 de başlayan Enzim replasman tedavisi (ERT)

Kadınlar da erkekler kadar ciddi etkilenebilir

FH tanısı sonrası aile taraması genellikle etkilenmiş diğer aile bireylerine erken tanı konmasını sağlar

Temel tetkik erkeklerde enzim aktivite değerlendirmesi ve (buna ilave olarak) kadınlarda mutasyon analizi

Erken tanı ve tedavi ile organ hasarları engellenirken hastaların yaşam kalitesini artırmak mümkündür

Teşekkür ederim…