tema 11 influenza parainfluenza vsr adenovirus y otros virus respiratorios
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Maracaibo, marzo de 2016.
Tema 11:
Influenza, Parainfluenza, Virus Sincitial
Respiratorio, Adenovirus y otros virus
respiratorios
ESPECIES IMPORTANTES
Virus de Influenza A
Virus de Influenza B
Virus de Influenza C
Familia Ortomixoviridae
Género InfluenzavirusA, B y C
(Diferencias antigénicas en M1, M2 y NP)
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 26ª edición. 2014.
Viriones: pleomorfos, esféricos o tubulares
(80 a 120 nm).
La envoltura contiene dos glucoproteínas:
• Hemaglutinina (HA)
• Neuraminidasa (NA)
ESTRUCTURA
Su cara interna se reviste de Proteínas de la Matriz (M1) y de membrana (M2).
Genoma: 8 segmentos de nucleocápside helicoidal diferentes, en cada uno
de los cuales hay un ARN de sentido negativo unido a la nucleoproteína (NP) y
la transcriptasa (componentes de la ARN polimerasa PB1, PB2 y PA), excepto el
Virus de Influenza C que sólo posee 7 segmentos genómicos.
Todas las proteínas están codificadas en segmentos distintos, con excepción
de las proteínas no estructurales (NS1 y NS2) y las proteínas M1 y M2, cada una
de las cuales se transcribe a partir de un segmento.
Ortomixovirus
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
La HA forma un trímero en forma de punta; cada unidad
es activada por una proteasa y se divide en dos subunidades que se mantienen unidas por
un puente disulfuro.
FUNCIONES
Es la proteína de unión vírica que se une al ácido siálico de los receptores de la superficie
celular epitelial
Estimula la fusión de la envoltura a la membrana
celular
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 26ª edición. 2014.
HemaglutininaFija partículas virales a las células susceptibles y
es el principal antígeno contra el cual se dirigen
los anticuerpos neutralizantes o protectores.
La variabilidad de la HA es la causa principal de
la evolución continua de nuevas cepas y
epidemias de gripe subsiguientes.
Deriva su nombre de su capacidad para aglutinar
eritrocitos en determinadas circunstancias.
Neuraminidasa
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 26ª edición. 2014.
• Facilita la liberación de las partículas virales de la superficie de células
infectadas durante la gemación.
• Ayuda a evitar la autoagregación de viriones.
• Ayuda al virus a abrirse camino a través de la capa de mucina en las vías
respiratorias para llegar a las dianas celulares epiteliales.
• Es el objetivo de dos fármacos antivíricos (Zanamivir y Oseltamivir).
• Influenza A: también experimenta cambios antigénicos (N1, N2, etc.)
• Funciona al final del ciclo de replicación
viral.
• Es una enzima sialidasa que retira ácido
siálico de los glucoconjugados.
Proteínas M1, M2 y NP:
•Sus variaciones antigénicas permiten clasificar en
Influenza A, B y C.
• M1 revisten el interior del virión y estimulan su
ensamblaje.
• M2 forma un canal de protones en las
membranas y estimula la pérdida de la envoltura y la
liberación del virus. Es un objetivo de los fármacos
antivíricos amantadina y rimantadina.
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
REPLICACIÓN DEL VIRUS DE INFLUENZA
• El virus se adhiere al ácido siálico de la superficie celular a través del receptor en la hemaglutinina.
• Las partículas virales son interiorizadas mediante endocitosis mediada por receptor.
• Fusión entre la envoltura viral y la membrana endocítica.
• Liberación de las nucleocápsides virales en el citoplasma de la célula.
Adherencia, penetración y pérdida de la envoltura viral
• La transcripción viral ocurre en el núcleo, a diferencia de otros virus deARN.
• Los ARNm son producidos a partir de las nucleocápsides virales.
• En la transcripción interviene la polimerasa codificada por el virus (P).
• Seis de los segmentos del genoma generan ARNm que son traducidosen el citoplasma en 6 proteínas virales.
Transcripción y traducción
• La replicación del genoma viral se logra por las mismas proteínasde polimerasa codificadas por el virus que intervienen en latranscripción.
• Al igual que todos los demás virus de tiras negativas, las plantillaspara la síntesis de ARN viral se mantienen recubiertas connucleoproteínas.
Replicación del ARN viral
•El virus madura por gemación desde la superficie de la célula.
•Los componentes virales individuales llegan al lugar de gemación por diferentes caminos.
•Nucleocápsides se ensamblan en el núcleo y se desplazan.
•HA y NA son sintetizadas en el retículo endoplásmico y se insertan en la membranaplasmática.
•M1 hace de puente que vincula la nucleocápside a los extremos de las glucoproteínas.
Maduración
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 26ª edición. 2014.
1. Adherencia, penetración y
pérdida de la envoltura viral
2. Transcripción y traducción
3. Replicación del ARN viral
4. Maduración
PATOGENIA E INMUNIDAD
Infección local de las vías respiratorias superiores
unión y destrucción de células secretoras de
mucosidad, células ciliadas y otras células
epiteliales, eliminando el principal sistema
defensivo.
La NA facilita el desarrollo de la infección
corta residuos de ácido siálico de la mucosidad
para poder acceder al tejido diseminación
intercelular y a otros anfitriones.
Extensión del virus hasta las vías respiratorias
inferiores descamación grave del epitelio
bronquial o alveolar
Ortomixovirus
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
PATOGENIA E INMUNIDAD
• Altera las defensas naturales de las víasrespiratorias
• Facilita la adhesión bacteriana a las CE. Laneumonía puede ser el resultado de la patogeniavírica o de una infección bacteriana secundaria.
• Puede provocar una viremia transitoria o muyleve, pero rara vez afecta a otros tejidos distintosdel pulmón.
Provoca una respuesta inflamatoria en las
células de las membranas mucosas (monocitos,
linfocitos y un reducido número de neutrófilos).
Hay edema submucoso.
El tejido pulmonar puede presentar una
afección de las membranas hialinas, enfisema
alveolar y necrosis de los tabiques alveolares.
Ortomixovirus
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
PATOGENIA E INMUNIDADLa infección por el virus de Influenzareduce la función de los macrófagos y loslinfocitos T obstaculizando la resolucióninmunitaria del cuadro.
La protección frente a las reinfecciones
depende principalmente de la
elaboración de anticuerpos frente a HA.
Los síntomas y la evolución cronológica del
cuadro están determinados por el interferón y la
respuesta de los linfocitos T, así como por la
magnitud de la pérdida de tejido epitelial.
Ortomixovirus
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
PATOGÉNESIS
DEL VIRUS
INFLUENZA A
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
EVOLUCIÓN
CRONOLÓGICA
DE LA
INFECCIÓN
POR EL VIRUS
INFLUENZA A
EPIDEMIOLOGÍA
Las cepas del virus de Influenza B se designan en función de: 1)
tipo; 2) origen geográfico, y 3) fecha de aislamiento (p. ej.,
B/Caracas/3/99). Este virus no experimenta cambios antigénicos.
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
GENOMA SEGMENTADO
Mutación y reorganización de los segmentos genéticos entre cepas del virus humanas y animales
INESTABILIDAD GENÉTICA
Epidemias anuales (mutación:
variación, drift)
Pandemias periódicas
(reorganización: cambio, shift)
Virus Influenza A
Variaciones antigénicas menores resultantes de la
mutación de los genes HA y NA.
Este proceso sucede cada 2 a 3 años y provoca brotes
locales de infecciones por los virus de Influenza A y B.
Variación antigénica
Cambios antigénicos Se deben a la reorganización de los genomas de
distintas cepas, incluyendo cepas animales.
Este proceso solamente sucede con el virus de
Influenza A.
A menudo, estos cambios aparecen relacionados con
la aparición de pandemias.
EPIDEMIOLOGÍA Ortomixovirus
Las cepas de virus de Influenza A se clasifican enfunción de las siguientes cuatro características:
1) Tipo (A, B y C)2) Lugar del primer aislamiento3) Fecha del primer aislamiento4) Antígeno (HA y NA)
Por ejemplo, una cepa actual de virus de la
gripe se puede denominar
A/Maracaibo/1/2016 (H3N2)
Virus de Influenza A que se aisló por
primera vez en Maracaibo, en enero de 2016
y contiene antígenos HA (H3) y NA (N2).
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
El cerdo hace las veces de un hospedador intermedio para lageneración de los virus de la influenza humanos-aviaresreensamblados con potencial pandémico.
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 26ª edición. 2014.
Los viriones sufrieronreordenamientos genéticosa partir de un cerdocoinfectado por el virus delpato H5N1 y el virushumano H3N2, siendo elvirus resultante capaz deinfectar al ser humano.
Esta reorganización
constituye el origen de las
cepas patógenas para el ser
humano.
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
El 15 de abril de 2009, una mujer de 33 años y 35 semanas de embarazo acudió a su
gineco-obstetra por presentar mialgias, tos seca y fiebre de bajo grado de un día de
evolución, sin antecedente de viaje a México.
El 19 de abril acudió a la emergencia local debido a disnea, fiebre y tos productiva,
requiriendo ventilación mecánica y cesárea de emergencia.
El 21 de abril, la paciente desarrolló síndrome de dificultad respiratoria aguda,
iniciando terapia con oseltamivir y antibióticos de amplio espectro el 28 de abril.
Falleció el 4 de mayo.
H1N1
La pandemia de gripe A (H1N1), que se inició en 2009, entró en América el 17 de
marzo del mismo año cuando México fue el primer país afectado. De los 35
países afectados por la pandemia, 26 registraron muertes.
El 10 de agosto de 2010 la OMS anunció el fin de la pandemia, 14 meses
después y luego de haberle dado la vuelta al mundo.
La pandemia tuvo una mortalidad baja, en contraste con su amplia distribución,
dejando tras de sí unas 19.000 víctimas.
MAPA DE LOS PAÍSES AFECTADOS POR LA PANDEMIA DE INFLUENZA H1N1 DE 2009.
muertes confirmadasinfecciones confirmadasinfecciones no confirmadas
La pandemia de gripe A (H1N1), que se inició en2009, entró en Venezuela el 28 de mayo del mismoaño. Éste fue el 20º país en reportar casos de gripeA en el continente americano.
El primer infectado fue un joven de 22 años de lalocalidad de Los Teques, Estado Miranda queestaba participando en un encuentro en Panamá yretornó a Venezuela con el virus.
El 15 de diciembre se confirmaron 2.663 casospositivos, de los cuales 2.215 casos fuerondados de alta, mientras que 116 fallecieron.
Hasta el 14 de abril de 2010 se confirmaron2.857 casos, registrando sólo 135 muertes. Hastaeste día el Ministerio de Salud dejo de emitirboletines sobre los casos y muertes confirmadas.
H5N1
• En 1997 se aisló una cepa de un virus de gripe aviar (H5N1) en18 personas, provocando la muerte a 6 de ellas.
• En el año 2003 se registró un brote semejante al anterior.
• Aunque el número de personas infectadas fue relativamentebajo, el virus H5N1 era peculiar debido a que no procedía de unareorganización genómica, se caracterizaba por una notablevirulencia, y se transmitía de manera directa de las aves al serhumano.
• La gripe aviar se transmite a través de las heces de aves y no de unapersona a otra, por lo que los brotes de gripe aviar exigen la destrucciónde todos los animales posiblemente infectados con el fin de eliminar elposible origen del virus.
• La posible combinación de un virus aviar híbrido con un virus de la gripehumano que pudiera dar lugar a una pandemia constituye un motivo depreocupación.
La gripe se extienderápidamente a través de laspequeñas gotitas respiratoriasexpulsadas al hablar, respirar ytoser.
El virus también puedesobrevivir en las superficiesinertes incluso durante un día.
Tomado de: Murray et al. Medical Microbiology. 7th edition. Elsevier Saunders. 2013.
Detección Directa
Aislamiento
Identificación y sistemas de tipificación
Ensayos serológicos
El diagnóstico de la gripe
suele basarse en los síntomas
característicos, la estación y
la presencia del virus en la
comunidad.
1. DETECCIÓN DIRECTA: Microscopia electrónica, detección de antígenos,
análisis de ácidos nucleicos.
2. AISLAMIENTO: cultivo celular, huevos embrionados de pollo.
3. IDENTIFICACIÓN Y SISTEMAS DE TIPIFICACIÓN: ELISA, inhibición de
hemaglutinación, inmunofluorescencia, métodos moleculares (PCR-RT,
tamaño del amplicon, hibridización, análisis de restricción, secuanciación,
análisis microarray)
4. ENSAYOS SEROLÓGICOS: fijación de complemento,
inmunohemaglutinación, neutralización y ELISA.
• Fármacos antivíricos.
• La inmunización natural es el resultado de una exposición
previa y confiere una protección de duración prolongada.
• La administración de una vacuna de virus muertos que
contenga las «cepas del año» y la profilaxis con fármacos
antivíricos también pueden impedir la infección.
• Cada año se prepara una vacuna basada en virus muertos
(inactivados con formol).
La OMS recomienda la vacunación anual (por orden de prioridad)
en:
Quienes viven en residencias asistidas (ancianos o discapacitados).
Ancianos.
Personas con enfermedades crónicas.
Otros grupos: embarazadas, profesionales sanitarios, trabajadores
con funciones sociales esenciales y niños de 6 meses a 2 años.
La vacunación antigripal es más eficaz cuando hay una buena
concordancia entre los virus vacunales y los virus circulantes.
La OMS recomienda cada año una vacuna cuya composición va
dirigida hacia las tres cepas más representativas que estén
circulando entonces.
CONTIENE: Hemaglutinina A/California/07/2009 NYMC X-179
A (H1N1) 15 µg, Hemaglutinina A/Victoria/361/2011 IVR-165
(H3N2) 15 µg y Hemaglutinina B/Texas/6/2011 (a
B/Wisconsin/1/2010-like virus) 15 µg.
DOSIFICACIÓN: de 6 a 35 meses 0,25 mL por dosis; 36 meses
o mayores 0,5 mL por dosis.
ESPECIES IMPORTANTES
Virus del Sarampión
Virus paragripales
Virus de la parotiditis
Virus respiratorio sincitial (VRS)
Familia Paramixoviridae
GÉNEROS:
Morbillivirus
Paramyxovirus
Pneumovirus
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 26ª edición. 2014.
Una molécula monocatenaria de sentido negativo de ácidoribonucleico (ARN) (5 a 8 x 106 Da) contenida en una nucleocápsidehelicoidal rodeada de una envoltura pleomórfica deaproximadamente 156 a 300 nm.
ESTRUCTURA Y REPLICACIÓN
ESTRUCTURA Y REPLICACIÓN
En muchos aspectos son similares a losortomixovirus, aunque su tamaño es mayory carecen del genoma segmentado.
La nucleocápside está formada por ARN monocatenario desentido negativo asociado a la núcleoproteína (NP),fosfoproteína polimerasa (P) y una proteína de gran tamaño (L).
La proteína L polimerasa de ARN
Proteína P facilita la síntesis del ARN
Proteína NP colabora en el mantenimiento de la estructuradel genoma.
La nucleocápside se une a la proteína de la matriz (M) quetapiza el interior de la envoltura del virión.
La envoltura contiene dos glucoproteínas, una proteína de fusión (F)que facilita la fusión de las membranas vírica y de la célula anfitriona, yuna proteína de unión vírica (hemaglutinina-neuranimidasa [HN],hemaglutinina [H], o proteína G).
ESTRUCTURA Y REPLICACIÓN
La replicación de los
paramixovirus se inicia
con la unión de la proteína
HN, H o G de la envoltura
del virión al ácido siálico
de los glucolípidos de lasuperficie celular.
Tomado de: Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg, 26ª edición. 2014.
La partícula viral infectante se fusiona con la membranaplasmática y libera la nucleocápside viral hacia el citoplasma.Las líneas sólidas indican transcripción y replicación delgenoma. Las líneas discontínuas representan el transporte deproteínas virales recién sintetizadas a la membranaplasmática. Los viriones de la progenie son liberados de lacélula por gemación. Todo el ciclo ocurre en el citoplasma.
• Existen 4 serotipos (1-4).• Son importantes debido a las graves enfermedades
que pueden causar en lactantes y niños pequeños(serotipos 1 y 3).
• Son responsables de 15 a 20% de todas lasenfermedades respiratorias no bacterianas querequieren hospitalización en la lactancia e infanciatemprana.
• Inmunidad a la reinfección transitoria
Inicio de la enfermedad abrupto
Generalmente comienza como una leve infección de vías respiratorias
superiores con progreso variable (1-3 días), con compromiso de las
vías respiratorias medias o inferiores.
Enfermedad aguda 4 a 21 días, pero en general dura 7 a 10 días
Parainfluenza 1
Crup agudo (laringotraqueitis)
IRS leves (faringitis,
traqueobronquitis) en individuos de todas las edades
Parainfluenza 2
Crup en niños
IRS leve
Enfermedad respiratoria
inferior aguda
Parainfluenza 3
Enf resp graves de vías inferiores en lactantes y niños
pequeños (bronquitis,
neumonía y crup)
En niños mayores y adultosIRS o
traqueobronquitis
Parainfluenza 4
Enfermedad respiratoria
superior leve
Examen Directo: microscopía electrónica y detección de antígenos (IFA, DFA) y técnicas
de detección de ácidos nucleícos.
Aislamiento e identificación: cultivos celulares
Ensayos serológicos: ELISA
No existe método de control o tratamiento específico para estas infecciones.
• Su nombre deriva de su capacidad para producir fusión celular en cultivos de tejido (sincitio)
Est
ruct
ura • No posee
Hemaglutinina ni Neuraminidasa
• Virión: similar al Virus Parainfluenza, excepto que las glucoproteínas de la envoltura se encuentran en una proteína de unión (G) y una proteína de fusión (F).
Gen
om
a • ARN lineal no segmentado, sentido negativo y de cadena única
• Diferencias en la Glucop G (A y B) dimorfismo.
• Subgrupo A inf más graves.
Es el agente etiológico más importante en las enfermedades
respiratorias en la lactancia.
Es la principal causa de bronquiolitis y neumonía en niños menores de
un año.
Es raro que ocurra viremia
Las citocinas estimuladas por TH2 causan lesión
La necrosis y la inflamación taponan los pulmones y
alvéolos
Se contagia por las
vías resp superiores
Está confina-
do al epitelio
respiratorio
Tiene una elevada tasa de ataque
Lo contagian
los hermanos mayores
La enfermedad más intensa en
los lactantes puede tener un
origen inmunológico
La infección intrahospitalaria se
reduce con el lavado de las manos
La inmunidad a la reinfección es breve
Hiperexpansiónpulmonar
Hipoxemia
Hipercapnia (retención de CO2)
La mortalidad aumenta cuando existe enfermedad
subyacente
Enfermedad leve en lactantes mayores, niños y
adultos
En lactantes: bronquiolitis, neumonitis,
tos, sibilancias y
dif resp.
DATOS CLÍNICOS
Período de incubación 2 a 4 días
Inicio de rinitis
Infiltrados intersticiales
Fiebre variable
Duración de la enf aguda:
10-14 d
La gravedad de la enfermedad progresa
hasta 1 a 3 días
DIA
GN
ÓS
TIC
O
• Detección directa: microscopía electrónica, antígenos ácidos nucleicos
• Aislamiento
• Identificación: efecto citopático
• Sistemas de tipificación
• Ensayos serológicos
TR
ATA
MIE
NT
O • A la fisiopatología subyacente (oxigenación adecuada, apoyo respiratorio y observación estrecha de complicaciones (sobreinfección bacteriana e insuficiencia cardíaca derecha)
• Ribavirina en aerosol
PR
EV
EN
CIÓ
N • No existe ninguna vacuna disponible
• Profilaxis con anticuerpo monoclonal e inmunoglobulina
Se aislaron por primera vez en 1953 en un cultivo de células
adenoides humanas (también llamadas amígdalas faríngeas
[tejido linfoide]). Desde entonces se han identificado
aproximadamente 100 serotipos, de los cuales por lo menos
47 son capaces de infectar al ser humano.
• Atadenovirus
• Aviadenovirus
• Ichtadenovirus
•Mastadenovirus
• Siadenovirus
Familia Adenoviridae
• Mastadenovirus
Los Adenovirus humanos se dividen en 6 grupos (A-F) en
base a sus propiedades físicas, químicas y biológicas.
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 26ª edición, 2014.
La cápside consta de capsómeros formados, a su vez,
por hexones y pentones. Los doce pentones localizados
en cada uno de los vértices tienen una base pentona y
una fibra.
La fibra contiene las proteínas de
adherencia vírica y puede actuar como
hemaglutinina. La base pentona y las fibras
son tóxicas para las células y transportan
antígenos específicos de tipo.
• El complejo central del
interior de la cápside
contiene el ADN vírico y
dos proteínas
principales. En el virión
existen 11 polipéptidos,
de los cuales 9 tienen
una función estructural.
Durante el ciclo de replicación, los genes se transcriben desde ambas
cadenas de ADN en ambas direcciones en distintos momentos.
Las proteínas precoces favorecen el crecimiento celular y entre ellas se
encuentra una polimerasa de ADN.
Los Adenovirus también codifican proteínas que inhiben las respuestas
inmunitaria e inflamatoria del organismo anfitrión.
• Un ciclo vírico dura aproximadamente de 32
a 36 horas, y produce 10.000 viriones.
Los adenovirus se unen a la superficie celular a través de
dos pasos
Unión al receptor
Interacción con una integrina
• Las proteínas de la fibra vírica
interaccionan con una glucoproteína
perteneciente a la superfamilia proteica de
las inmunoglobulinas (100.000 receptores
por célula):
RECEPTOR DE ADENOVIRUS COXSACKIE
MOLÉCULA TIPO 1 DEL COMPLEJO
PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
• La base pentona interacciona con una α
integrina para estimular la internalización
por endocitosis mediada por receptores en
una vesícula recubierta de clatrina
(proteína). El virus lisa la vesícula
endosómica y la cápside transmite el
genoma de ADN al núcleo.
• La pentona y las proteínas de la fibra
de la cápside son tóxicas para la
célula y pueden inhibir la síntesis
macromolecular en la misma.
Los fenómenos iniciales de transcripciónllevan a la formación de productosgenéticos que pueden estimular elcrecimiento celular y la replicación del ADNvírico.
La transcripción del gen inicial E1, elprocesamiento de la molécula transcritaprimaria y la traducción de la proteína deltransactivador E1A precoz son necesarios para latranscripción de otras proteínas precoces.
PROTEÍNAS PRECOCES: proteínas de uniónal ADN, polimerasa de ADN y proteínas deevasión de la respuesta inmunitaria.
La replicación del ADN vírico tiene lugar enel núcleo y está mediada por unapolimerasa de ADN de origen vírico.
La transcripción génica tardía se pone en marchacuando ha finalizado el proceso de replicacióndel ADN.
Las proteínas de la cápside se elaboran en elcitoplasma y luego se transportan hacia elnúcleo para ensamblar el virus. Primero seensamblan las procápsides vacías y luego seintroduce en la cápside a través de un orificio enuno de los vértices el ADN vírico y las proteínasnucleares.
Los procesos de replicación y ensamblaje son ineficaces y
tienden a tener errores (se elabora una unidad por cada 11 a 2300
partículas). El ADN, proteínas y numerosas partículas
defectuosas se acumulan en cuerpos de inclusión nuclear. El
virus es liberado cuando la célula degenera y se lisa.
CURSO EN EL TIEMPO DEL CICLO DE
REPLICACIÓN DE ADENOVIRUS
El tiempo entre la infeccióny la primera aparición de laprogenie viral es elPERÍODO DE ECLIPSE.
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología
Médica 26ª edición, 2014.
Infecciones líticas
Infecciones latentes
Infecciones transformadoras
Estos virus infectan las células epiteliales
que tapizan la orofaringe, así como los
órganos respiratorios y entéricos.
Ejm: Células mucoepiteliales
Ejm: Células linfoides y adenoides
Sólo en hamster
Las proteínas de la fibra vírica determinan la especificidad de la
célula diana.
La actividad tóxica de la pentona puede dar lugar a una inhibición
del transporte celular del ARNm y de la síntesis proteica,
redondeamiento de la célula y lesiones tisulares.
• La característica histológica de la
infección por adenovirus es la presencia
de una inclusión intranuclear central
densa (ADN y proteínas víricas) en el
interior de una célula epitelial infectada (≠
CMV no provoca citomegalia).
• En el punto de infección se observan
infiltrados celulares mononucleares y
necrosis de CEP.
Citopatología de Adenovirus en tejido
humano. Células epiteliales tubulares con
cuerpos de inclusión basofílicos de un
paciente con nefritis tubulointersticial
necrotizante.
MECANISMOS PATÓGENOS DE LOS ADENOVIRUS
El virus se transmite por gotas respiratorias, contacto
directo o vía fecal-oral, dando lugar a una infección faríngea.
Los dedos transmiten los virus a los ojos.
El virus infecta las células mucoepiteliales de las vías
respiratorias, tubo digestivo y conjuntiva o cornea,
provocando directamente lesiones celulares.
• La enfermedad está determinada por el
tropismo tisular del grupo específico o serotipo
de la cepa vírica.
• El virus permanece en el tejido linfoide (ej.
Amígdalas, adenoides).
• Los anticuerpos son importantes tanto para
profilaxis como para la resolución de la
enfermedad.
Los viriones resisten la desecación, los
detergentes, las secreciones del tubo digestivo
(ácidos, proteasas y bilis) e incluso un
tratamiento leve con cloro. Por eso pueden
difundirse por vía fecal-oral, dedos, fomites
(toallas e instrumental quirúrgico) y piscinas
sometidas a una cloración inadecuada.
Se pueden difundir de forma
intermitente y durante períodos
prolongados desde la faringe y a
través de las heces.
La mayoría de infecciones son
asintomáticas difusión en la
comunidad.
Persona a persona (vía respiratoria o fecal-oral)
TRANSMISIÓN
Infectan principalmente a los niños y con menor
frecuencia a los adultos. En niños y adultos
inmunodeprimidos se producen cuadros clínicos a
partir de virus reactivados.
Faringitis febril aguda y fiebre
faringoconjuntival
Enfermedad Respiratoria
aguda
Conjuntivitis y queratoconjuntivitis epidémica
Gastroenteritis y diarrea
Tosferina, cistitis
Infección sistémica
1. Recolección, transporte
y almanecamiento de
muestras
2. Detección directaDETECCIÓN DIRECTA DEL VIRUS: 1) microscopía electrónica, 2) detección de antígenos (IF, ELISA, Inmunocromatografía flujo lateral)
3) Detección de ácido nucleíco PCR
3. Aislamiento (“gold standard”): cultivo viral
4. Identificación (IF, LA, IC, PCR)
5. Sistemas de tipificación (HA, EIA, endonucleasas
de restricción, secuenciación)
6. Ensayos serológicos (EIA, HAI)
Muestras de acuerdo a los síntomas de la enfermedad
LAVADO DE MANOS CUIDADOSO.
CLORACIÓN DE LAS PISCINAS.
NO SE HA APROBADO NINGÚN TRATAMIENTO FRENTE A UNA
INFECCIÓN POR ADENOVIRUS.
VACUNAS ORALES ATENUADAS Prevención de las infecciones
pertenecientes a los tipos 4 y 7 en el personal militar.
Aplicaciones de transferencia de genes
para el tratamiento de diversas
enfermedades humanas, como las
inmunodeficiencias (ej. deficiencia de
adenosindesaminasa), fibrosis quística,
enfermedades por depósito en
lisosomas e incluso el cáncer.
Los Adenovirus están siendo utilizados como vectores,
que pueden ser genéticamente alterados para dejar de ser
patógenos y portar genes de otros organismos.
• Enterovirus• Rinovirus• Hepatovirus (VHA)• Parechovirus• Aphthovirus• Cardiovirus
Familia Picornaviridae
• Poliovirus (1-3)
• Coxsackievirus(grupos A y B)
• Echovirus (1-33)
• Enterovirus (68-78)
Enterovirus
• > 100 tipos antigénicos
Rinovirus
Constituye una de las familias más extensas de virusque contiene algunos de los virus humanos y animalesmás importantes.
Como su nombre lo indica, se trata de virus depequeño tamaño (pico) con ARN y una estructura decápside desnuda.
Propiedades importantes de los picornavirus
Virión: icosaédrico, 28 a 30 nm de diámetro, contiene 60 subunidades.
Composición: ARN (30%), proteína (70%)
Genoma: ARN monocatenario, lineal, de polaridad positiva, 7,2 a 8,4 kb de tamaño,
peso molecular de 2,5 millones, infeccioso, contiene proteína ligada al genoma
(VPg).
Proteínas: cuatro polipéptidos principales desdoblados a partir de una poliproteína
precursora de gran tamaño. Las proteínas de la cápside de la superficie VP1 y VP3
son zonas de unión importantes a anticuerpos. VP4 es una proteína interna.
Envoltura: ninguna
Replicación: citoplasma
Característica sobresaliente: la familia está constituida por muchos tipos de
enterovirus y rinovirus que infectan al ser humano y a los animales inferiores,
causando diversas enfermedades que van desde la poliomielitis hasta la meningitis
aséptica y el resfriado común.Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 26ª edición, 2014.
La cadena positiva de ARN de los picornavirus está rodeada de una
cápside icosaédrica de aproximadamente 30 nm de diámetro.
La cápside icosaédrica posee 12 vértices pentaméricos, cada uno de los
cuales se compone de cinco unidades protoméricas de naturaleza proteica.
ESTRUCTURA
Los protómeros constan de 4
polipéptidos de virión (VP1 a VP4). VP2
y VP4 proceden de la escisión de un
precursor, el VPO. El VP4 confiere
solidez a la estructura del virión, pero
no se genera hasta que el genoma se
ha incorporado a la cápside. Esta
proteína se desprende como
consecuencia de la unión del virus al
receptor celular.
Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 26ª edición, 2014.
Las cápsides son estables en presencia de calor y detergentes, y salvo en el
caso de los rinovirus, también son estables en medio ácido.
La estructura de la cápside es tan regular que con frecuencia se forman
paracristales de viriones en las células infectadas.
El genoma de los picornavirus se parece al ARN mensajero (ARNm). El genoma
desnudo basta para infectar la célula. Se compone de una molécula monocatenaria de
ARN positivo (7200 a 8450 bases), que presenta una secuencia poli-A en el extremo 3'
y una pequeña proteína, VPg (de 22 a 24 aminoácidos), unida al extremo 5'.
Desempeña una función clave en el
empaquetamiento del genoma en la cápside y elinicio de la síntesis del ARN vírico.
Potencia la
infectividad del ARN
REPLICACIÓN DE LOS PICORNAVIRUS :
1. El virión se adhiere a un receptor específico en la membrana plasmática (Receptor de Poliovirus
y Rinovirus: miembro de la superfamilia del gen de la inmunoglobulina; Virus ECHO reconocen
un miembro de la superfamilia de adhesión de la integrina).
2. La unión al receptor desencadena un cambio en la conformación del virión que da por resultado
la liberación del ARN viral hacia el citoplasma de la célula. VPg es retirado del ARN viral y se
asocia con los ribosomas.
3. La traducción ocurre a través de un mecanismo independiente de la cápside. Hay inactivación de
la síntesis de proteínas del hospedador y la traducción preferente de ARN virales.
4. El ARN viral infectante se traduce en una poliproteína que contiene proteínas de la envoltura y
proteínas de replicación esenciales. Esta poliproteína es desdoblada en fragmentos por las
proteinasas codificadas en la poliproteína.
5. Cuando se producen las proteínas de replicación (ARN polimerasa dependiente de ARN), la tira
de ARN viral infectante se copia y esa tira complementaria sirve de plantilla para la síntesis de
nuevas tiras de polaridad positiva.
6. La maduración implica varios pasos de desdoblamiento. La proteína P1 precursora de la
envoltura es desdoblada para formar agregados de VP0, VP3 y VP1. Cuando se alcanza una
concentración adecuada, estos “protómeros” se ensamblan en pentámeros que empacan VPg-
ARN de polaridad positiva para formar “proviriones”. Los proviriones no son infecciosos hasta
que un desdoblamiento final modifica VP0 a VP4 y VP2.
7. Las partículas de virus maduras son liberadas cuando la célula hospedadora se desintegra. El
ciclo de multiplicación en la mayoría de los picornavirus tarda 5 a 10 h.
Los rinovirus son la causa más importante del resfriado
común y las infecciones de las vías respiratorias
superiores.
Sin embargo, estas infecciones remiten de manera
espontánea y no provocan ningún cuadro grave.
Se han identificado más de 100 serotipos de rinovirus.
Al menos un 80% de las cepas de rinovirus comparte un
receptor que también utilizan algunos virus Coxsackie. Este
receptor se ha identificado como ICAM-1, un miembro de la
superfamilia de las inmunoglobulinas que se expresa en las
células epiteliales, fibroblastos y células linfoblastoides B.
PATOGENIA E INMUNIDADRinovirus
PATOGENIA E INMUNIDADRinovirus
A diferencia de los enterovirus, los rinovirus son incapaces de
multiplicarse en el tubo digestivo.
Los rinovirus son sensibles al pH ácido.
Asimismo su temperatura de crecimiento idónea es 33°C, una
característica que puede explicar en parte su predilección por los
entornos más frescos de la mucosa nasal.
La infección puede ser iniciada por una única partícula vírica
infectante.
Durante la fase crítica de la enfermedad, las secreciones nasales
pueden contener unas concentraciones de 500 a 1000 viriones
infecciosos por mL.
El virus se introduce en el organismo a través de la nariz, la boca o los ojos.
Inicia una infección de las vías respiratorias superiores, incluida la faringe.
La mayor parte de la replicación vírica tiene lugar en la nariz, y el inicio y la gravedad de los síntomas guardan relación con el momento de la diseminación del virus y la cantidad de virus
(título) diseminado.
Las células infectadas segregan bradiquinina e histamina, que provocan un «catarro nasal».
PATOGENIA E INMUNIDADRinovirus
PATOGENIA E INMUNIDADRinovirus
El interferón, que se sintetiza como respuesta a lainfección, puede limitar la progresión de esta ycontribuir a los síntomas.
La secreción de citocinas durante la inflamaciónpuede facilitar la diseminación del virus al estimular laexpresión de los receptores víricos ICAM-1.
La inmunidad contra los rinovirus es transitoria y espoco probable que permita prevenir una infecciónulterior debido al gran número de serotipos distintosde estos virus.
EPIDEMIOLOGÍARinovirusLos rinovirus están implicados en,
al menos, la mitad de las infeccionesde las vías respiratorias superiores.
Las manos parecen ser el vectorprincipal, y la forma predominantede diseminación es el contactodirecto de una persona con otra.
Estos virus sin envoltura sonextraordinariamente estables ypueden sobrevivir sobre los objetosdurante muchas horas.
Con las gotas aerosolizadas
A través de los fomites (manos o u objetos) contaminados inanimados
Se pueden transmitir
mediante dos mecanismos:
Los rinovirus producen un cuadro clínico solamente en la
mitad de los individuos infectados.
Los individuos asintomáticos también son capaces de
diseminar el virus, aunque lo produzcan en una menor
cantidad.
Los «resfriados» por rinovirus afectan más a menudo a
personas que viven en climas templados con mayor
frecuencia al principio del otoño y final de la primavera.
EPIDEMIOLOGÍARinovirus
Estos períodos de incidencia máxima pueden ser el reflejo de
ciertos patrones sociales (p. ej., vuelta al colegio y a la guardería)
en mayor medida que a modificaciones sufridas por las cepas
víricas.
Las tasas de infección alcanzan su valor máximo en lactantes y
niños. Los niños menores de dos años «comparten» sus resfriados
con la familia.
Aproximadamente en el 50% de los miembros de la familia se
producen infecciones secundarias, especialmente en los demás
niños.
EPIDEMIOLOGÍARinovirus
Rinovirus
Los síntomas son indistinguibles de los provocados por otros
virus patógenos respiratorios (Enterovirus,
paramixovirus, coronavirus)
La infección de las vías respiratorias superiores
suele debutar con estornudos seguidos de
rinorrea (catarro nasal), la cual aumenta y se
acompaña de síntomas de obstrucción nasal.
Dolor de faringe, cefalea, malestar,
fiebre y rigidez. Punto crítico: 3-4 días,
pudiendo persistir 7, 10 días o más.
Enfermedades clínicas
Detección directa del ácido
nucleíco
Aislamiento (cultivo celular,
cultivo de órganos)
Identificación (estabilidad pH ácido,
sensibilidad a temperatura, PCR)
Tipificación (serotipos, genotipos)
Serología
El síndrome clínico del
resfriado común no requiere
generalmente de un
diagnóstico de laboratorio.
Tratamiento sintomático.
El rinovirus no es un buen candidato para un
programa de vacunación.
La mejor forma de prevenir el contagio de los virus
es lavarse las manos y desinfectar los objetos
contaminados.
Se ha intentado impregnar pañuelos faciales con
productos antivíricos.
Familia Coronaviridae
Alphacoronavirus
Betacoronavirus
Gammacoronavirus
Son la segunda causa más
frecuente del resfriado común
(después de rinovirus).
Reciben su nombre del aspecto que presentan sus
viriones, semejante a una corona solar
(proyecciones de superficie) cuando se observa al
microscopio electrónico.
Síndrome respiratorio agudo grave
(SARS)
Inició en 2002 en el sur de China, se
extendió a Hong Kong y al resto del
mundo CoV-SARS
El gran genoma de ARN de cadena positiva se asocia a la proteína N
para formar una nucleocápside helicoidal.
La síntesis proteica se produce en dos fases semejantes a los
togavirus. El genoma se traduce para producir una poliproteína que se
hidroliza y origina una polimerasa de ARN dependiente de ARN.
La polimerasa genera un molde de ARN de cadena negativa.
La proteína L utiliza este molde para replicar nuevos genomas y
producir entre 5 y 7 moléculas individuales de ARNm que codifican
cada una de las proteínas virales.
A diferencia de la mayoría de los virus con
cubierta, la “corona” formada por las
glicoproteínas le permite soportar las condiciones
del tubo digestivo y diseminarse por vía fecal-oral.
La fabricación de estas moléculas
individuales también favorece sucesos de
recombinación entre los genomas virales y, en
consecuencia, la diversidad genética.
Los viriones contienen las
glucoproteína E1 y E2, así como una
nucleoproteína vírica y algunas cepas
contienen una hemaglutinina-
neuraminidasa (E3). La glucoproteína E2 es clave para la
adhesión vírica y la fusión de
membrana y constituye el objetivo
de los anticuerpos neutralizantes.
La glucoproteína E1 es una proteína
transmembrana.
Los Coronavirus muestran una gran
frecuencia de mutación durante cada ronda de
replicación, lo que comprende la generación de
una alta frecuencia de mutaciones por
deleción.
Los Coronavirus experimentan una recombinación muy
frecuente durante la replicación; esto es infrecuente
para un virus de ARN con un genoma no segmentado y
puede contribuir a la evolución de nuevas cepas de virus.
La infección permanece localizada en las vías
respiratorias superiores debido a que la
temperatura óptima para la proliferación vírica
es de 33°C a 35°C.
Transmisión: a través de gotas aerosolizadas
y en gotas de mayor tamaño (estornudo).
La mayoría de los coronavirus humanos
provocan una infección de las vías respiratorias
superiores semejante a los resfriados
producidos por los rinovirus, con un período de
incubación más prolongado (media 3 días).
La infección puede reagudizar un trastorno
pulmonar crónico preexistente (asma,
bronquitis) y en raras ocasiones puede originar
una neumonía.
Los coronavirus provocan entre un 10 y 15%
de las infecciones de las vías respiratorias
superiores y las neumonías en el ser humano.
Las infecciones afectan principalmente a
lactantes y niños.
La enfermedad aparece esporádicamente o en
brotes durante invierno y primavera.
Se suelen producir reinfecciones a pesar de la
presencia en suero de anticuerpos frente a
coronavirus.
DIARREA
GASTROENTERITIS
ENTEROCOLITIS NECROSANTE
Forma de neumonía atípica caracterizada porfiebre elevada (> 38°C), escalofríos, rigidez,cefaleas, mareos, malestar general, mialgias,tos o dificultades respiratorias y antecedentesde exposición a una persona o lugar asociado aeste síndrome a lo largo de los 10 díasanteriores.
SARS
Diarrea 20% de los pacientes.
Mortalidad 10%
Transmisión gotas respiratorias. Sin embargo el virus
también se encuentra en el sudor, la orina y las heces.
El brote de SARS se inició en la provincia de Guangdong del sudeste de
China en noviembre de 2002, se extendió a Hong Kong a través de un
médico que había colaborado en la epidemia inicial Vietnam, Toronto
(Canadá).
Aparentemente el virus pasó al ser humano desde
un animal (paguma, perro mapache y tejón chino)
criado como alimento.8000 sujetos infectados
784 muertes
Pérdidas de cientos de millones de dólares por
restricciones de viajes y otros negocios.
Habitualmente no se efectúan pruebas de
laboratorio para diagnosticar las infecciones por
coronavirus, con excepción del CoV-SARS.
•Microscopía electrónica
•Detección de antígenos
•Detección de ácido nucleíco
DETECCIÓN DIRECTA
• Crecimiento fastidioso in vitro
• Los métodos basados en cultivos no se utilizan de rutina para el diagnóstico
• Nivel 3 de seguridad biológica
AISLAMIENTO
•No permite hacer el diagnóstico primario de infección
•Sólo para estudios epidemiológicos, Dx retrospectivo y confirmación de casos
SEROLOGÍA
El control de la transmisión respiratoria del
resfriado común causado por los Coronavirus sería
muy difícil.
RESTRINGIR LA DISEMINACIÓN
DEL VIRUS
Cuarentena de los sujetos
infectados por el CoV-SARS
Cribado de fiebre en los viajeros
procedentes de una región
afectada por un brote
NO SE DISPONE DE NINGUNA VACUNA NI TRATAMIENTO